Case report
Long-term observation of patient with nephrotic syndrome complicated by antiphospholipid syndrome

Wstęp
Zespół antyfosfolipidowy (ZAF) jest chorobą o nieznanej etiologii, skojarzoną z obecnością heterogennej grupy autoprzeciwciał skierowanych przeciwko białkom osocza, tworzących kompleksy z fosfolipidami znajdującymi się w błonie komórkowej [1, 2]. Stwierdzane w ZAF zmiany zakrzepowe mogą obejmować łożysko naczyniowe każdego narządu [3]. Zespół występujący samoistnie, bez innej towarzyszącej choroby autoimmunologicznej, jest określany jako pierwotny [4], natomiast stwierdzany w przebiegu innych schorzeń jest definiowany jako wtórny ZAF [5].
Zajęcie nerek w przebiegu ZAF przejawia się głównie powikłaniami zakrzepowymi w naczyniach krwionośnych, o czym sygnalizował już w pierwszym opisie ZAF Huges, podkreślając związek zmian zakrzepowych z objawami klinicznymi [6]. W aktualizowanych ostatnio kryteriach kwalifikacyjnych ZAF nie uwzględniono jednak objawów klinicznych, będących następstwem zmian zakrzepowych w nerkach [7]. Jednoznaczne powiązanie zmian histopatologicznych stwierdzanych w miąższu nerkowym i objawów klinicznych wynikających z zajęcia nerek w przebiegu ZAF jest trudne, ze względu na ograniczenia diagnostyczne. Biopsja nerki pozwalająca na rozpoznanie ZAF z zajęciem nerek jest badaniem wykonywanym sporadycznie – zarówno z uwagi na występujące skąpe i często niespecyficzne objawy kliniczne, jak i ryzyko związane z zabiegiem, szczególnie u osób z zaburzeniami krzepnięcia oraz towarzyszącą trombocytopenią. W przebiegu pierwotnego ZAF opisywano współwystępowanie ze zmianami zakrzepowymi różnych postaci kłębuszkowej choroby nerek – mezangialno-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek, ogniskowo-segmentalnego stwardnienia kłębuszków nerkowych, submikroskopowego oraz najczęściej opisywanego – błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek [8, 9]. Objawy kliniczne pozostające w związku z glomerulopatią, które występują w ZAF, to:
• umiarkowane lub ciężkie nadciśnienie tętnicze,
• białkomocz,
• krwinkomocz,
• zespół nerczycowy,
• przewlekła choroba nerek w różnych stadiach jej rozwoju.

W artykule przedstawiono opis wieloletniej obserwacji oraz towarzyszących problemów diagnostyczno- -terapeutycznych dotyczących chorego z ZAF, obecnie przewlekle hemodializowanego z powodu schyłkowej choroby nerek w przebiegu mezangialno-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia.

Opis przypadku
Chory, lat 51, pierwszy raz był hospitalizowany w 1998 r. z powodu zespołu nerczycowego oraz procesu zakrzepowego w naczyniach żylnych kończyn dolnych. Zanotowano wzrost masy ciała o 18 kg na skutek obrzęków. W wywiadzie ustalono, że przez 2 tyg. poprzedzające hospitalizację chory był leczony chirurgicznie, w związku z koniecznością usunięcia zropiałego kaszaka. W badaniach dodatkowych wykazano obecność zmian w moczu w postaci masywnego białkomoczu (z dobową utratą białka do 20 g) oraz erytrocyturią mikroskopową. We krwi stwierdzono obniżenie stężenia białka całkowitego – 44 g/l, albuminy – 19 g/l, Hb – 9,2 mmol/l (14,8 g/dl), liczby płytek krwi – 217 tys./mm3, cholesterolu całkowitego – 14 mmol/l (541 mg/dl), kreatyniny – 150,3 µmol/l (1,7 mg/dl) oraz prawidłowe stężenie frakcji C 3 dopełniacza – 90 mg/dl (norma 56–108); nie stwierdzono zaburzeń w układzie krzepnięcia. Ze względu na obecność zespołu nerczycowego wykonano biopsję nerki, stwierdzając w materiale biopsyjnym 15 kłębuszków z cechami wyraźnego rozplemu komórek mezangium. W badaniu z użyciem fioletu metylu, czerwieni Kongo oraz z tioflawiną S nie wykazano obecności amyloidu. Ponadto, oceniając preparat metodą immunofluorescencyjną, stwierdzono ujemny odczyn z przeciwciałami przeciwko IgG, IgA, IgM, a także przeciwko frakcji C1q i C3 dopełniacza. Ocena preparatu w mikroskopie elektronowym nie była możliwa ze względu na brak utkania nerki.
W terapii chorego zastosowano glikokortykosteroidy (3 γ metylprednizolonu w dawkach pulsacyjnych po 1 γ co 2. dzień), a następnie prednizon doustnie w dawce 0,5 g/kg m.c. Do leczenia dołączony został również cyklofosfamid, podawany w pulsach po 1 γ w odstępach miesięcznych. Uzyskano częściową remisję zespołu nerczycowego – utrata białka z moczem obniżyła się do 3 g/dobę, ustąpienie obrzęków (redukcja masy ciała o 14 kg) oraz normalizację stężenia kreatyniny. Kontynuowano leczenie w warunkach ambulatoryjnych.
Chory był ponownie hospitalizowany w 2000 r. z powodu wystąpienia rozległych wylewów krwawych podskórnych i śluzówkowych oraz uogólnionych obrzęków. W wywiadzie ustalono, że 2 tyg. wcześniej chory był leczony ambulatoryjnie z powodu infekcji układu oddechowego. W badaniach biochemicznych wykazano stężenie:
• kreatyniny – 247 µmmol/l (2,8 mg/dl),
• cholesterolu – 16 mmol/l (618 mg/dl),
• białka całkowitego – 44 g/l,
• albuminy – 28 g/l,
• liczbę trombocytów – 1000 tys./mm3.

Ponadto w surowicy nie stwierdzono obecności przeciwciał przeciwpłytkowych, przeciwjądrowych oraz c-ANCA i p-ANCA, stężenie frakcji C3 dopełniacza było prawidłowe. Początkowo małopłytkowość wiązano z objawami niepożądanymi terapii hipercholesterolemii. Polekowe uszkodzenie szpiku zostało wykluczone na podstawie prawidłowego wyniku trepanobiopsji. Badanie w kierunku wtórnych trombofilii – negatywne. Biorąc pod uwagę obecność wylewów podskórnych i podśluzówkowych z trombocytopenią, oznaczono miano przeciwciał antyfosfolipidowych (AF), stwierdzając w klasie IgM wzrost – 39,32 MPL (dodatnie >15), bez zmian w klasie IgG – 4,19 MLP (dodatnie >15). Ponadto u chorego stwierdzono obecność antykoagulantu toczniowego. Chory nie wyraził zgody na powtórną biopsję nerki.
W leczeniu zastosowano dożylne pulsy z metylprednizolonu w dawce 1000 mg przez 3 kolejne dni, ponadto 4 jednostki masy płytkowej, leki przeciwpłytkowe. W wyniku terapii uzyskano ustąpienie objawów skazy z normalizacją liczby płytek, bez istotnej poprawy w stężeniu kreatyniny – 197 µmol/l (2,2 mg/dl).
Glikokortykoterapię oraz podawanie leków antyagregacyjnych kontynuowano w warunkach ambulatoryjnych. Miano przeciwciał af w klasie IgM utrzymywało się niezmiennie w podwyższonych wartościach: 19–27 MPL. W sierpniu 2003 r., ze względu na wystąpienie u chorego objawów schyłkowej niewydolności nerek, rozpoczęto leczenie przewlekłymi hemodializami (HD). Stabilny, przez 16 mies. niepowikłany przebieg leczenia pozwolił pod koniec 2004 r. na wpisanie chorego na ”Centralną listę biorców przeszczepu”.
Ponowne pojawienie się wylewów śluzówkowych w jamie ustnej oraz wylewów podskórnych na całym ciele, z towarzyszącym krwiakiem w okolicy zespolenia tętniczego stwierdzono u chorego w połowie 2005 r. Powyższym zmianom towarzyszyła małopłytkowość – 22 tys./mm3, obecność antykoagulantu toczniowego, wzrost miana przeciwciał AF w klasie IgM – 43,3 MPL (miano przeciwciał w klasie IgG w normie). W leczeniu ambulatoryjnym leki przeciwkrzepliwe zostały zastąpione heparyną małocząsteczkową, podawaną również w trakcie hemodializ. Ze względu na jednoczesne pojawienie się u chorego wysokiego miana przeciwciał limfocytotoksycznych (96%) konieczne było czasowe odstąpienie od zabiegu przeszczepienia nerki. Intensyfikacja glikokortykoterapii oraz zastosowanie immunoglobulin spowodowało ustąpienie skazy krwotocznej oraz normalizację liczby płytek z nieznacznym zmniejszeniem zarówno miana przeciwciał AF w klasie IgM (24 MGL), jak i miana przeciwciał limfocytotoksycznych do 46%.
Kolejne objawy skazy krwotocznej z małopłytkowością – 39 tys./mm3, poprzedzone tym razem infekcją układu moczowego, wystąpiły w 2006 r. Normalizację stanu zdrowia uzyskano po podaniu pulsacyjnie metylprednizolonu. Obecnie chory otrzymuje 10 mg prednizolonu doustnie, miano przeciwciał af w klasie IgM utrzymuje się na stabilnym poziomie – 20–22 MPL. Kontynuowane jest leczenie heparyną małocząsteczkową w dawce 60 mg podawaną zarówno w trakcie hemodializy, jak i między zabiegami, bez objawów klinicznych skazy.

Dyskusja
Rozpoznanie ZAF na podstawie ustalonych kryteriów laboratoryjnych, klinicznych oraz badań pomocniczych postawiono u chorego w 2 lata od pierwszych objawów kłębuszkowego zapalenia nerek. Skąpe immunologiczne zmiany histopatologiczne stwierdzane w biopunktacie nerki, bez zmian zakrzepowych w naczyniach kłębuszków, nie dawały w początkowym etapie choroby podstaw rozpoznania zarówno pierwotnego, jak i wtórnego ZAF. Oceniając wieloletni przebieg kliniczny choroby, można było podejrzewać, że procesy infekcyjne dotyczące początkowo skóry (zropiały kaszak), układu oddechowego oraz układu moczowego miały związek z okresowym podwyższonym mianem przeciwciał af. W opinii Vaarala i wsp. [10] nie wszystkie indukowane infekcjami przeciwciała af odgrywają rolę w patogenezie zmian zakrzepowych. Ponadto, przy szacowaniu ryzyka zakrzepicy należy uwzględnić klasy przeciwciał [11, 12]. Uważa się bowiem, że przeciwciała klasy IgM mają wyraźnie mniejsze znaczenie kliniczne. Należy podejrzewać, że w prezentowanym przypadku obserwowano tylko jeden epizod zakrzepowy w naczyniach kończyny dolnej oraz brak zmian zakrzepowych w naczyniach kłębuszków, które mogły mieć związek z obecnością przeciwciał af w klasie IgM. Ponadto zastosowana w 9-letniej obserwacji kompleksowa terapia ZAF z wykorzystaniem immunosupresji, leczenia antyagregacyjnego, antykoagulacyjnego oraz immunomodulacyjnego mogła zapobiec zmianom zakrzepowym w naczyniach, szczególnie w okresie hemodializoterapii. Należy również brać pod uwagę fakt, że zarówno mocznica, jak i prowadzona u chorego terapia nerkozastępcza – mając działanie immunosupresyjne – mogły mieć wpływ na nietypowy przebieg ZAF.
Prowadząc wieloletnią obserwację przebiegu klinicznego schorzenia, nie można w sposób jednoznaczny stwierdzić, czy o wystąpieniu ZAF u chorego zadecydował charakter nefropatii, czy też był to pierwotny ZAF przebiegający z zajęciem nerek i prowadzący do szybkiej utraty ich funkcji w przebiegu zakrzepicy małych naczyń nerkowych. Mikroangiopatia zakrzepowa, będąca następstwem zakrzepicy rozwijającej się w drobnych naczyniach krwionośnych nerek, jest najczęstszą i najbardziej charakterystyczną zmianą towarzyszącą nefropatii w przebiegu ZAF. W sferze rozważań teoretycznych pozostaje pytanie, czy leczenie przeciwkrzepliwe zastosowane od początku choroby zapobiegłoby postępowi choroby w kierunku schyłkowej choroby nerek?

Piśmiennictwo

1. Harris EN. Syndrom of the black swan. Br J Rheumatol 1987; 26: 324-326.
2. Cervera R, Asherson RA. Clinical and epidemiological aspects in the antiphospholipid syndrome. Immunobiol 2003; 207: 5-11.
3. Samaritano LR. Antiphospholipid syndrome: Review. South Med J 2005; 98: 617-625.
4. Asherson RA. The primary antiphospholipid syndrome: major clinical and serological features. Medicine Baltimore 1998; 68: 366-374.
5. Hughes GRV. Thrombosis, abortion, cerebral disease and lupus anticoagulant. Br Med J 1983; 287: 1088-1089.
6. Hughes GRV. Hughes’ syndrome: the antiphospholipid syndrome. A historical view. Lupus 1998; 7: (suppl. 2): S1-4.
7. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphosholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
8. Uthman I, Khamashta M. Antiphospholipid syndrome and the kidneys. Semin Arthritis Rheum 2006; 35: 360-367.
9. Fakhouri F, Noël LH, Zuber J, et al. The expanding spectrum of renal diseases associated with antiphospholipid syndrome. Am J Kidney Dis 2003; 41: 1205-1211.
10. Vaarala O, Palosuo T, Kleemola M. Anticardiolipin response in acute infection. Clin Immunol Immunopathol 1996; 41: 8-15.
11. Swadźba J, Iwaniec T, Wilińska J, Musiał J. Zespół antyfosfolipidowy w przebiegu chorób autoimmunologicznych. Pol Arch Med Wew 2006; 5: 432-437.
12. Musiaj J, Swadzba J, Motyl A, Iwaniec T. Clinical significance of antiphospholipid protein antibodies. Receiver operating characteristic plot analysis. J Rheumatol 2003; 30: 723-730.