Case report
Oral ulceration in patient with active Crohn’s disease

W 1969 r. Dudeney i Todd po raz pierwszy opisali zmiany patologiczne w obrębie jamy ustnej u chorych na chorobę Leśniowskiego-Crohna (ChLC) [1, 2]. Wbrew wcześniejszym opiniom, uważa się, że zmiany te występują dość często w przebiegu ChLC [3]. Początkowo sądzono, że owrzodzenia lub zapalenia aftowe jamy ustnej występują rzadko, u 4–9% chorych z ChLC zlokalizowaną w jelicie cienkim lub grubym [2]. Późniejsze badania wykazały, że zmiany te rozpoznaje się u 42–80% dzieci i u ok. 0,5–20% dorosłych, nieco częściej u chorych z powikłaniami okołoodbytniczymi [3–5]. Mimo iż są one łatwo dostępne podczas badania, wielu autorów uważa, że w praktyce są często pomijane podczas badania przedmiotowego chorego [4]. Zmiany zapalne w jamie ustnej mogą wyprzedzać pojawienie się objawów ChLC w jej typowym umiejscowieniu jelitowym, mogą być obecne od początku tej choroby lub wystąpić po wielu latach jej trwania, zwykle podczas zaostrzenia ChLC [2, 5, 6]. Choroba Leśniowskiego-Crohna jest przewlekłym procesem zapalnym przewodu pokarmowego ze zmianami patologicznymi, które mogą się umiejscowić w każdym jego odcinku, od jamy ustnej aż po odbyt. Proces zapalny obejmuje ścianę przewodu pokarmowego i prowadzi do jej uszkodzenia z takimi następstwami, jak głębokie owrzodzenia, zwężenia, przetoki i ropnie [7]. W ostatnich latach obserwuje się zwiększenie zapadalności na ChLC. Etiopatogeneza tej choroby nie została wyjaśniona. Proces zapalny rozpoczyna się od zwiększonej przepuszczalności uszkodzonej błony śluzowej, reakcji komórek nabłonka na antygeny obecne w świetle jelita i zaburzonej odpowiedzi układu immunologicznego. Uwzględnia się 3 współdziałające czynniki patogenetyczne – genetyczny, środowiskowy i immunologiczny [7]. Poznano kilka genów zwiększających podatność na zachorowanie, przede wszystkim gen NOD2/CARD15. Za środowiskowym czynnikiem etiopatogenetycznym przemawiają zróżnicowana zachorowalność w różnych regionach świata, palenie tytoniu, stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych lub doustnych środków antykoncepcyjnych i obecność bakterii chorobotwórczych w świetle jelita. Reakcja zapalna w ChLC jest bardzo złożona, polega na wzmożonej aktywacji limfocytów Th1 i produkcji wielu cytokin prozapalnych oraz wydzielaniu zależnych od limfocytów Th2 cytokin przeciwzapalnych [7]. Charakterystyczne dla zaostrzenia przebiegu ChLC są takie objawy kliniczne, jak bóle brzucha, gorączka, osłabienie, zmniejszenie masy ciała, biegunka. Zmiany zapalne umiejscawiają się najczęściej w końcowym odcinku jelita krętego (40–50%), jelita cienkiego i grubego (30–40%) lub tylko jelita grubego (20% przypadków) [7]. Natomiast rzadko (ok. 2–3% przypadków) zmiany są obecne w przełyku, żołądku lub dwunastnicy. Charakterystyczne dla ChLC i częste (50–80% przypadków) są trudno gojące się zmiany w okolicy odbytu w postaci owrzodzeń, szczelin, ropni lub przetok okołoodbytniczych [7]. W pracy przedstawiono chorego z aktywną ChLC, któremu w czasie zaostrzenia objawów jelitowych towarzyszyło owrzodzenie jamy ustnej.
Opis przypadku
Chory 30-letni zgłosił się w maju 2007 r. do Poradni Gastroenterologicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, z powodu zaostrzenia objawów ChLC (rozlane bóle brzucha i biegunka z oddawaniem 3–4 stolców na dobę z domieszką krwi) oraz niegojącego się owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej. Z powodu zapalenia zatok czołowych nosa 2 mies. wcześniej leczony był antybiotykami (klarytromycyną przez 2 dni i klindamycyną przez 10 dni). Następnie wystąpiła grzybica jamy ustnej wywołana przez Candida albicans i w tym czasie pojawiło się niezbyt bolesne owrzodzenie w przedsionku jamy ustnej. Dotychczasowy przebieg ChLC był średnio ciężki, z kilkoma zaostrzeniami w 2006 i na początku 2007 r. Zmiany zapalne typowe dla ChLC były rozległe i obejmowały dystalny odcinek jelita cienkiego z przetoką między pętlami jelita cienkiego oraz esicę i prostnicę. Obecność tych zmian potwierdzono po raz pierwszy za pomocą badania kolonoskopowego (w 2005 r.) i histologicznego wycinków błony śluzowej oraz badaniem radiologicznym jelita cienkiego (w 2006 r.). Chory, poza przewlekłym uczuleniem na pyłki traw, nie miał innych przewlekłych schorzeń, nie palił papierosów, nie nadużywał alkoholu, w rodzinie nikt nie chorował na ChLC. W chwili rozpoznania owrzodzenia w jamie ustnej choroba ta była w okresie zaostrzenia i wskaźnik jej aktywności (ang. Crohn’s disease activity index – CDAI) wynosił 250 pkt. Chory od 2005 r. był leczony przewlekle mesalazyną w dawce 3 g/dobę i azatiopryną w dawce 100 mg/dobę, a w okresach zaostrzeń okresowo antybiotykami (ciprofloksacyną lub metronidazolem). W chwili zgłoszenia się do poradni z aktywną ChLC i owrzodzeniem jamy ustnej (maj 2007 r.) stwierdzono rozlaną bolesność powłok jamy brzusznej, a wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił 19,2 kg/m². Badania morfologiczne i biochemiczne krwi wykazały – leukocytoza 3800/ml, erytrocyty 4,19×1012/ml, Hb 12,9 g%, INR 1,1, białko C-reaktywne (CRP) 27,30 mg/l, glukoza 5,2 mmol/l, mocznik 4,5 mmol/l, żelazo 8,70 µmol/l, albumina 42 g/l, ALT 16 U/l, AST 17 U/l. Badanie ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej nie wykazało zmian patologicznych, za wyjątkiem naczyniaka o średnicy 9 mm w prawym płacie wątroby. Badania kału – bakteriologiczne, parazytologiczne i toksyn A i B bakterii Clostridium difficile (metoda ELISA) – wypadły ujemnie; w stolcu obecny był obfity wzrost grzybów Candida albicans. Z powodu owrzodzenia w jamie ustnej chorego badano stomatologicznie w Uniwersyteckiej Klinice Stomatologicznej w Krakowie. Stwierdzono rozległe, głębokie owrzodzenie błony śluzowej wyrostka zębodołowego żuchwy po prawej stronie rozciągające się między zębami 45.–47. zarówno od strony policzkowej, jak i językowej (ryc. 1a. i 1b.). Pozostała błona śluzowa jamy ustnej była gładka, nieznacznie blada na podniebieniu. Wykonano badanie radiologiczne (zdjęcie pantomograficzne), które ujawniło obecność potencjalnych ognisk zakażenia (zęby nieprawidłowo leczone endodontycznie, pozostawione korzenie i liczne zęby objęte chorobą próchnicową). Owrzodzenie jamy ustnej utrzymywało się od ok. tygodnia, początkowo leczono je miejscowymi glikokortykosteroidami (deksapolkortem). Ponieważ w wymazie stwierdzono grzyby Candida albicans, leczono chorego także zgodnie z antymikogramem flukonazolem doustnie, z płukaniem jamy ustnej wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Po tygodniu w znieczuleniu miejscowym pobrano wycinek z owrzodzenia do badania histopatologicznego (Katedra Patomorfologii CMUJ w Krakowie). Obraz histopatologiczny wycinka wykazał proces zapalny złożony z nacieków limfocytarnych. Dalsze leczenie miejscowe polegało na pędzlowaniu błony śluzowej mieszaniną hydrokortyzonu z nystatyną i kwasem borowym. Po 2 tyg. uzyskano wyraźną poprawę, polegającą na gojeniu owrzodzenia z wytworzeniem ziarniny, a następnie prawidłowej błony śluzowej. Przez cały czas diagnozowania i leczenia stomatologicznego kontynuowano leczenie ChLC mesalazyną i azatiopryną.
Dyskusja
Zmiany zapalne w zakresie jamy ustnej w przebiegu ChLC opisano zarówno u dzieci, jak i u dorosłych. Wielu autorów uważa, że rzadkie ich rozpoznawanie u dorosłych (0,5–20% przypadków) jest spowodowane pomijaniem jamy ustnej podczas badania przedmiotowego [3]. Zmiany w obrębie jamy ustnej u chorych na ChLC są podobne makroskopowo do zmian stwierdzanych w jelitach podczas badania endoskopowego i mogą obejmować przewlekłe owrzodzenia, brukowaną błonę śluzową lub jej obrzęk oraz pseudopolipy [2–5]. Zmiany te pod względem klinicznym i histopatologicznym są podobne do ziarniniakowatości jamy ustnej (ang. orofacial granulomatosis – OFG), niekiedy obserwowanej u chorych bez objawów ze strony przewodu pokarmowego [8, 9]. Rozpoznanie przez stomatologa OFG z takimi objawami, jak przewlekły obrzęk tkanek jamy ustnej, obrzęk warg, dziąseł lub błony śluzowej policzków, spowodowanych zapaleniem ziarniniakowatym potwierdzonym badaniem histopatologicznym, zwłaszcza u chorych w młodym wieku, wymaga pogłębienia diagnostyki przewodu pokarmowego w poszukiwaniu zmian zapalnych typowych dla ChLC. Sanderson i wsp. stwierdzili u 64% chorych z OFG równocześnie zapalenie ziarniniakowe w zakresie jelit [9]. Zmiany patologiczne w jamie ustnej z obecnymi nieserowaciejącymi ziarniniakami w badaniu histopatologicznym dawniej nazywano zespołem Melkerssona-Rosenthala lub cheilitis granulomatosa (Miescher cheilitis – zapalenie czerwieni wargowej) [8]. Różnicowanie zmian w jamie ustnej w różnych jednostkach chorobowych było na tyle trudne, że wprowadzono wspomniane pojęcie OFG dla wyodrębnienia zmian podobnych pod względem klinicznym i histopatologicznym do tych, jakie występują w ChLC u chorych bez innych objawów ze strony przewodu pokarmowego [9]. Obecnie uważa się, że rozpoznanie OFG wymaga przeprowadzenia dalszej szczegółowej diagnostyki przewodu pokarmowego w poszukiwaniu patologii typowych dla ChLC [8, 9]. Basu i wsp. opisali u chorych na ChLC przerostowe zapalenie dziąseł, obraz brukowanej błony śluzowej policzków z pęknięciami, pseudopolipy, zapalenie kątów warg, zapalenie ziarniniakowe czerwieni wargowej [4, 10–12]. Pierwszą próbę klasyfikacji typowych dla ChLC zmian w jamie ustnej wprowadzili Malins i wsp. w 1991 r. [13]. Lista tych zmian obejmuje: 1) głębokie, przewlekłe owrzodzenia w jamie ustnej, czasem przewlekłe afty otoczone hiperplastycznym brzegiem; 2) rozlany obrzęk warg, policzków lub dziąseł; 3) stwardniałe, polipowate zmiany przerostowe błony śluzowej w obrębie przedsionka jamy ustnej i trójkąta zatrzonowcowego; 4) ogniska hiperplastycznie zmienionej błony śluzowej jamy ustnej, ze szczelinami tworzącymi obraz brukowanej błony śluzowej; 5) ziarniniakowe zapalenie czerwieni wargowej; 6) pęknięcia warg w linii środkowej; 7) zapalenie kątów warg; 8) zapalenie języka, dziąseł, ropne, przerostowe/bujające zapalenie jamy ustnej; 9) przewlekła limfadenopatia; 10) rumień wokół ust [13]. Niektórzy autorzy uważają, że w klasyfikacji Malinsa ostatnich 5 zmian (pozycje 6–10) nie jest swoistych dla ChLC, a raczej są wywołane niedoborami pokarmowymi, w tym szczególnie żelaza [2, 12]. Ponadto stwierdzono, że bardzo charakterystyczny i najczęściej spotykany w aktywnej ChLC jest obrzęk błony śluzowej warg i wewnętrznej powierzchni policzków [2, 4]. U chorych na ChLC owrzodzenia w jamie ustnej są przewlekłe i trudno poddają się leczeniu miejscowemu. Podstawowe znaczenie w tych przypadkach ma leczenie ChLC, polegające na stosowaniu leków przeciwzapalnych (mesalazyny), glikokortykosteroidów, leków immunomodulujących za pomocą azatiopryny. W ostatnich latach, wraz z udowodnieniem skuteczności terapii biologicznej w ChLC, u chorych z owrzodzeniem jamy ustnej opornym na leczenie próbowano podawać przeciwciała przeciw TNF-α (infliksymab) Ocena skuteczności tego leczenia wymaga dalszych badań [14]. W podsumowaniu autorzy zwracają uwagę na przydatność badania stomatologicznego u chorego z aktywną ChLC. Badanie to umożliwia rozpoznanie zmian zapalnych, w tym owrzodzenia błony śluzowej i weryfikację diagnozy zapalenia nieswoistego za pomocą oceny histopatologicznej. Leczenie zaostrzenia ChLC powoduje wygojenie tego typu zmian.
Piśmiennictwo
1. Dudeney TP, Todd IP. Crohn’s disease of the mouth. Proc R Soc Med 1969; 62: 1237-8. 2. Halme L, Meurman JH, Laine P i wsp. Oral findings in patients with active or inactive Crohn’s disease. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1993; 76: 175-81. 3. Harty S, Fleming P, Rowland M i wsp. A prospective study of the oral manifestations of Crohn’s disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 886-91. 4. Pittock S, Drumm B, Fleming P i wsp. The oral cavity in Crohn’s disease. J Pediatr 2001; 138: 767-71. 5. Stricker T, Braegger CP. Images in clinical medicine. Oral manifestations of Crohn’s disease. N Engl J Med 2000; 342: 1644-7. 6. Scully C, Cochran KM, Russell R i wsp. Crohn’s disease of the mouth: an indicator of intestinal involvement. Gut 1982; 23: 198-201. 7. Bartnik W. Choroby jelita grubego. W: Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. Konturek SJ (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2006: 387-99. 8. Bogenrieder T, Rogier G, Vogt T i wsp. Orofacial granulomatosis as the initial presentation of Crohn’s disease in an adolescent. Dermatology 2003; 206: 273-8. 9. Sanderson J, Nunes C, Escudier M i wsp. Oro-facial granulomatosis: Crohn’s disease or a new inflammatory bowel disease? Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 840-6. 10. Basu MK, Asquith P, Thompson RA, Cooke WT. Oral manifestations of Crohn’s disease. Gut 1975; 16: 1249-54. 11. Tyldesley WR. Oral Crohn” s disease and related conditions. Br J Oral Surg 1979; 17: 1-9. 12. Dupuy A, Cosnes J, Revuz J i wsp. Oral Crohn disease: clinical characteristics and long-term follow-up of 9 cases. Arch Dermatol 1999; 135: 439-42. 13. Malins TJ, Wilson A, Ward-Booth RP. Recurrent buccal space abscesses: a complication of Crohn’s disease. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1991; 72: 19-21. 14. Mohadevan U, Sandborn WJ. Infliximab for the treatment of orofacial Crohn’s disease. Inflamm Bowel Dis 2001; 7: 38-42.