Case report
Pathergy phenomenon in a patient with pyoderma gangrenosum – case report

Wstęp
Piodermia zgorzelinowa (PZ, pyoderma gangrenosum) jest chorobą skóry o przewlekłym i nawrotowym charakterze, cechującą się obecnością pełzakowato szerzących się zmian wrzodziejących z tendencją do szybkiego powiększania się. W większości przypadków (50–70%) [1, 2] stwierdza się współistnienie innych chorób układowych (tab. 1.). Zmiany umiejscawiają się głównie w obrębie skóry, jednak w niewielu przypadkach może im towarzyszyć zajęcie narządów wewnętrznych (płuca, wątroba, śledziona, kości) w postaci pojedynczych, rzadziej mnogich guzów [3–5]. U 1/3 chorych na PZ opisywano zjawisko patergii charakteryzujące się zmienioną odczynowością skóry, prowadzące do powstawania nowych zmian skórnych w miejscu nawet niewielkich urazów. Dokładna etiopatogeneza zmian typu PZ, a także zjawiska patergii obserwowanego u chorych nie jest znana. Uważa się, że w obu przypadkach zaburzenia immunologiczne i naczyniowe odgrywają istotną rolę.

Opis przypadku
Do Kliniki Dermatologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w czerwcu 2006 r. przyjęto 48-letniego pacjenta z powodu rozległego owrzodzenia z bujającą, łatwo krwawiącą ziarniną, zlokalizowanego na przedniej powierzchni podudzia prawego. Pierwsze zmiany skórne pojawiły się 14 mies. wcześniej. Pacjent był wówczas leczony w rejonie dużymi dawkami kortykosteroidów (prednizon 80 mg/dobę), z okresowym ustąpieniem zmian. Po 2-miesięcznej remisji, mimo zastosowanej steroidoterapii, nastąpił nawrót zmian skórnych oraz stopniowe pogarszanie się stanu miejscowego.
W chwili przyjęcia do Kliniki stwierdzono rozległe owrzodzenie z bujającą ziarniną i charakterystycznym uniesionym brzegiem, obejmującym dolną 1/3 przednią powierzchnię podudzia prawego (ryc. 1.). W biopsji z brzegu zmiany odnotowano rozległe ognisko martwicy z obfitym naciekiem leukocytarno-limfocytarnym na obwodzie (ryc. 2.). W wykonanych badaniach rentgenograficznym klatki piersiowej, ultrasonograficznym jamy brzusznej, laboratoryjnych i biochemicznych (morfologia z rozmazem, elektroforeza białek, poziom immunoglobulin, badania enzymatyczne wątroby, czynnościowe nerek) poza nieco podwyższonym odczynem Biernackiego (20/40) nie odnotowano żadnych nieprawidłowości. W badaniu fizykalnym zwracała uwagę tachykardia (125/min) oraz splenomegalia (śledziona wystająca ok. 5 cm spoza pierwszego łuku żebrowego), rozpoznawana przez hematologów jako proces wtórny do przebytego w 2004 r. zapalenia wsierdzia. W leczeniu zastosowano prednizon w dawce 70 mg/dobę. Ze względu na rozlane dolegliwości bólowe w obrębie przewodu pokarmowego, włączono sulfasalazynę
a` 500 mg 2 × 2 tabletki, a także z uwagi na ból podudzia prawego podawano chlorowodorek tramadolu 2 × 200 mg i doksepinę 50 mg. Miejscowo stosowano okłady z wody borowej, maść borową, Argosulfon i Clobederm maść. Dolegliwości bólowe w obrębie jamy brzusznej znacznie się nasiliły, wystąpiły dreszcze i skoki temperatury do 39°C. Po analizie obrazu badania metodą tomografii komputerowej (TK) jamy brzusznej wykonanego podczas hospitalizacji w szpitalu rejonowym i dostarczonego na płycie CD przez rodzinę chorego (badanie oceniono w rejonie jako bez odchyleń od normy), rozpoznano ropień przestrzeni zaotrzewnowej. Chorego w trybie pilnym przeniesiono do Kliniki Chirurgii Gastroenterologii UJCM, gdzie usunięto wyrostek robaczkowy i ropień przestrzeni zaotrzewnowej. W posiewie bakteriologicznym z jamy ropnia wykazano obecność Pseudomonas aeruginosa. W 6. dobie pooperacyjnej rozpoznano pęknięcie śledziony i wykonano splenektomię. W badaniu histopatologicznym śledziony opisano wiele ognisk martwicy otoczonych naciekami neutrofilowymi z rozsianymi ogniskami ziarniny olbrzymiokomórkowej. W tkance tłuszczowej wnęki śledziony stwierdzono dwa małe węzły chłonne z ogniskami ziarniny nabłonkowatokomórkowej i obecność komórek wielojądrowych – histopatolog sugerował rozpoznanie PZ lub ropnia śledziony. Na skórze brzucha w miejscu cięcia operacyjnego powstało niegojące się owrzodzenie, które stopniowo ulegało postępującej martwicy, powodując ewentrację. Ostatecznie pozostawiono otwartą ranę do gojenia przez ziarninowanie (ryc. 3.). Stan pacjenta, mimo intensywnej terapii wyrównującej bilans elektrolitów, antybiotykoterapii, żywienia pozajelitowego, pogarszał się, postępowała także niewydolność wielonarządowa. Pacjent zmarł, mimo zastosowanego leczenia.

Omówienie
Piodermia zgorzelinowa może występować w kilku postaciach klinicznych: wrzodziejącej, krostkowej, pęcherzowej, powierzchownej ziarniniakowej i złośliwej. Najczęściej obserwuje się jednak postać klasyczną wrzodziejącą. Zmiany o charakterze owrzodzenia o ostrych i uniesionych brzegach, zazwyczaj pojedyncze, umiejscawiają się najczęściej, podobnie jak u przedstawionego chorego, na kończynach dolnych lub rzadziej na tułowiu [6]. Zmianom skórnym często towarzyszą silne dolegliwości bólowe, a także ogólne złe samopoczucie, gorączka, bóle stawowe i mięśniowe [7]. Uważa się, że krostkowa PZ w postaci pojedynczych lub mnogich krost najczęściej towarzyszy chorobom zapalnym przewodu pokarmowego [choroba Leśniowskiego-Crohna (ChLC) i wrzodziejące zapalenie jelit (WZJ)] [8, 9]. W pęcherzowej postaci PZ zmiany skórne zwykle dotyczą kończyn górnych i twarzy. Ten typ częściej współistnieje z chorobami limfoproliferacyjnymi [8, 10]. Postać powierzchowna ziarniniakowa charakteryzuje się obecnością powierzchownych owrzodzeń z bujającą ziarniną, najczęściej jest ograniczona wyłącznie do skóry i nie wiąże się z chorobami systemowymi. Do rzadziej spotykanych postaci należą: postać złośliwa umiejscowiona na skórze głowy i szyi, PZ narządów płciowych oraz pyostomatitis vegetans [6].
Rozpoznanie PZ ustala się przede wszystkim na podstawie charakterystycznego obrazu klinicznego zmian skórnych. Obraz histopatologiczny jest mało charakterystyczny, a badanie służy głównie wykluczeniu innych chorób skóry o podobnym obrazie klinicznym, tj. zapalenia naczyń i zmian nowotworowych infekcji skórnych [11]. Stwierdzane w biopsji zmiany w dużej mierze zależą od czasu trwania choroby, a także od miejsca, z którego pobrano wycinek [12, 13]. W przypadku biopsji pobranych we wczesnym stadium choroby stwierdza się mieszkowe i okołomieszkowe nacieki zapalne z obecnością śródskórnych ropni. W późniejszych zmianach obserwuje się częściej martwicę zlokalizowaną w naskórku i powierzchownych warstwach skóry właściwej oraz tworzenie się owrzodzeń, w dnie których stwierdza się mieszany naciek zapalny. W niektórych przypadkach w obrębie zmiany obserwuje się komórki olbrzymie, szczególnie u pacjentów z ChLC. Proces może także rozprzestrzeniać się w obrębie tkanki podskórnej.
Najbardziej kontrowersyjnym aspektem zmian histologicznych jest obecność tych o typie vasculitis. Chociaż zapalenie naczyń o typie leukoklastycznym czy limfocytarnym stwierdzano aż w 73% biopsji pobranych z uniesionego brzegu zmiany, to jednak wielu autorów uważa, że zmiany naczyniowe w PZ mają charakter wtórny [13].
U 20–30% pacjentów z PZ obserwuje się zjawisko patergii polegające na powstawaniu nowych zmian skórnych w miejscu urazu [14], podobnie jak u opisywanego pacjenta. U chorych na to schorzenie stwierdzono zaburzenia odczynowości komórkowej z brakiem reakcji skórnej w stosunku do typowych alergenów bakteryjnych i grzybiczych, zaburzenia fagocytozy, zmniejszenie produkcji niektórych limfokin (MIF), nadekspresję IL-8 w zmianach skórnych [15, 16], zaburzenia odporności humoralnej i wspomniane już współistnienie wielu schorzeń o prawdopodobnym tle autoimmunologicznym. Część autorów sugeruje, że w etiopatogenezie PZ i zjawisku patergii duże znaczenie mogą mieć zaburzenia naczyniowe. W obrazie histologicznym stwierdza się nierzadko cechy zapalenia naczyń z zakrzepami w świetle, a w badaniu immunofluorescencji bezpośredniej złogi IgM i komplementu w ścianach naczyń [17, 18]. Uważa się, że u osób w aktywnym stadium choroby lub u tych z dodatnim wywiadem należy unikać nieuzasadnionych interwencji chirurgicznych. Ze względów życiowych u przedstawionego chorego odstąpienie od zabiegu chirurgicznego było niemożliwe.
Z powodu często towarzyszących PZ schorzeń jelit (WZJ, ChLC) chorzy wymagają niekiedy ostrej interwencji chirurgicznej. Powstawanie ognisk typu PZ w okolicy skóry, gdzie wykonano zespolenie z jelitem (ileostomia, kolonostomia), wykazano aż u 13% chorych operowanych z powodu WZJ i ChLC [19]. Opisywano także ognisko PZ skóry w przypadkach wykonywania zespoleń z powodu raka żołądka i pęcherza moczowego [20, 21]. W piśmiennictwie istnieją również opisy zmian o typie PZ, które wystąpiły u dotychczas zdrowych pacjentów w miejscu założenia cewnika dializacyjnego [22], wszczepienia rozrusznika serca [23], zabiegu cesarskiego cięcia [24], splenektomii [25] czy redukcji piersi [26, 27]. Pojawienie się zmian skórnych niejednokrotnie stanowiło duży problem diagnostyczny i było mylnie rozpoznawane jako nadkażenie bakteryjne czy martwica, opóźniając wdrożenie prawidłowego leczenia i prowadząc do powstania rozległych zmian skórnych [26]. Z tego też powodu podejrzenie tego schorzenia powinno być brane pod uwagę u każdego pacjenta, u którego po urazie tkankowym lub zabiegu operacyjnym wystąpiły zmiany o charakterze bolesnych, aseptycznych, niepoddających się leczeniu antybiotykami owrzodzeń.
W piśmiennictwie spotyka się niewiele opisów przypadków chorych na PZ o lokalizacji pozaskórnej. Najczęściej zmiany dotyczyły płuc i przyjmowały postać ropni, zmian naciekowych, wysięku opłucnej lub zmian imitujących proces nowotworowy [3, 4, 28, 29]. Opisano także kilka przypadków zajęcia śledziony w postaci aseptycznych ropni [5, 30], ale nigdy nie obserwowano pęknięcia śledziony. Zajęcie narządów wewnętrznych w przebiegu PZ należy do rzadkości. W celu wykluczenia tej postaci klinicznej PZ, ze względu na podobieństwo w badaniach obrazowych zmian narządowych do ropni, konieczna jest biopsja zmian, a następnie przeprowadzenie badań bakteriologicznych i histologicznych.
Dotychczas nie opracowano standardów postępowania terapeutycznego w przypadkach PZ. Mała liczba badań z randomizacją obejmujących tylko nieduże grupy chorych, u których stosowano różne schematy leczenia, nie pozwala na obiektywną ocenę wyników. W przypadku niezbyt nasilonych zmian skórnych stosuje się aplikowane miejscowo silne kortykosteroidy [19, 31]. Jako monoterapię lub w połączeniu z leczeniem ogólnym wykorzystuje się triamcynolon (40 mg/ml) podawany w brzeg zmiany [20]. Wykazano także skuteczność miejscowo stosowanego takrolimusu [32]. W większości przypadków w celu uzyskania remisji konieczne jest jednak wdrożenie leczenia ogólnego. Najczęściej jako leki pierwszego wyboru stosuje się kortykosteroidy – prednizolon (60–120 mg/dobę) [31, 33]. U pacjentów z nasilonymi zmianami szybką poprawę obserwowano po podaniu dożylnych wlewów z metyloprednizolonu w dawce 1 g/dobę przez 3–5 dni [7, 31]. W przypadku braku odpowiedzi na leczenie ogólne steroidami lub w celu zmniejszenia dawek (z uwagi na wystąpienie działań niepożądanych) zastosowanie znalazła cyklosporyna w dawce 3–5 mg/kg m.c. U większości pacjentów poprawę stanu miejscowego uzyskuje się po 3 tyg. leczenia [34, 35]. Opisywano przypadki remisji zmian skórnych po stosowaniu innych leków immunosupresyjnych, takich jak azatiopryna [31], takrolimus podawany ogólnie [36] czy mykofenolan mofetilu [37], jednak ze względu na dotychczasowe doświadczenia oparte na obserwacjach grup z niewielką liczbą chorych leki te mogą być uważane jedynie za terapię eksperymentalną. W pojedynczych przypadkach stwierdzono korzystny wpływ podawanych dożylnie immunoglobulin w dawce 0,5 g/kg m.c./dobę przez 5 dni [38, 39].
Kolejną grupą preparatów stosowanych w ostatnich 2 latach w terapii PG są leki biologiczne. Pierwsze spostrzeżenia dotyczące ich skuteczności w leczeniu PZ dotyczą pacjentów z chorobami zapalnymi jelit, u których wraz z poprawą choroby podstawowej obserwowano ustępowanie towarzyszących zmian skórnych o charakterze PZ [40]. Najczęściej stosowanym lekiem jest infliksymab w dawce 5 mg/kg m.c. [41–43]. Opisano także dużą skuteczność podanego podskórnie adalimumabu u pacjentki opornej na leczenie infliksymabem [44] czy u pacjenta, u którego po dożylnym podaniu anty-TNF wystąpiła reakcja anafilaktyczna [45].

Piśmiennictwo
1. Su W, Davis M, Weening R, et al. Pyoderma gangrenosum: clinicopathologic correlation and proposed diagnostics criteria. Int J Dermatol 2004; 43: 790-800.
2. Powell FC, O’Kane M. Management of pyoderma gan-grenosum. Dermatol Clin 2002; 20: 347-55.
3. Krüger S, Piroth W, Amo Takyi B, et al. Multiple aseptic pulmonary nodules with central necrosis in association with pyoderma gangrenosum. Chest 2001; 119: 977-8.
4. Field S, Powell FC, Young V, Barnes L. Pyoderma gangrenosum manifesting as a cavitating lung lesion. Clin Exp Der-matol 2008; 33: 418-21.
5. Vadillo M, Jucgla A, Podzamczer D, et al. Pyoderma gangrenosum with liver, spleen and bone involvement in a patient with chronic myelomonocytic leukaemia. Br J Dermatol 1999; 141: 541-3.
6. Crowson AN, Mihm MC Jr, Magro C. Pyoderma gangrenosum: a review. J Cutan Pathol 2003; 30: 97-107.
7. Brooklyn T, Dunnill G, Probert C. Diagnosis and treatment of pyoderma gangenosum. BMJ 2006; 333: 181-4.
8. Trost L, McDonnell J. Important cutaneous manifestation of inflammatory bowel disease. Postgrad Med J 2005; 81: 580-5.
9. Levitt MD, Ritchie JK, Lennard-Jones JE, Phillips RK. Pyoderma gangrenosum in inflammatory bowel disease. Br J Surg1991; 78: 676-8.
10. Caughman W, Stern R, Haynes H. Neutrophilic dermatosis of myeloproliferative disorders. Atypical forms of pyoderma gangrenosum and Sweet’s syndrome associated with myeloproliferative disorders. J Am Acad Dermatol 1983; 9: 751-8.
11. Wollina U. Pyoderma gangrenosum – a review. Orphanet
J Rare Dis 2007; 2: 19-27.
12. Su WP, Schroeter AL, Perry HO, Powell FC. Histopathologic and immunopathologic study of pyodermia gangrenosum. J Cutan Pathol 1986; 13: 323-30.
13. Weedon D, Strutton G. Skin Pathology. Churchill Livingstone. London 2002.
14. Powell FC, Schroeter AL, Su WP, Perry HO. Pyoderma gangrenosum: a review of 86 patients. Q J Med 1985; 55: 173-86.
15. McKee PH, Calonje E, Grant SR. Neutrophylic and eosinophilic dermatosis in pathology of the skin. Elsevier 2005; 683-708.
16. Oka M, Berking C, Nesbit M, et al. Interleukin-8 overexpression is present in pyoderma gangrenosum ulcers and leads to ulcer formation in human skin xenografts. Lab Invest 2000; 80: 595-604.
17. Powell FC, Schroeter AL, Perry HO, Su WP. Diresct immunofluorescence in pyoderma gangrenosum. Br J Dermatol 1983; 108: 287-93.
18. Su WP, Schroeter AL, Perry HO, Powell FC. Histopathologic and immunopathologic study of pyoderma gangrenosum. J Cutan Pathol 1986; 13: 323-30.
19. Bennett ML, Jackson JM, Jorizzo JL, et al. Pyoderma gangrenosum. A comparison of typical and atypical forms with an emphasis on time to remission. Case review of 86 patients from 2 institutions. Medicine (Baltimore) 2000; 79: 37-46.
20. Hughes AP, Jackson JM, Callen JP. Clinical features and treatment of peristomal pyoderma gangrenosum. JAMA2000; 284: 1546-8.
21. Lyon C, Smith A, Beck M, et al. Parastomal pyoderma gangrenosum: clinical feature and management. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 992-1002.
22. Sangiray H, Nguyen JC, Turiansky GW, Norwood C. Pyoderma gangrenosum occurring near an arteriovenous dialysis shunt. Int J Dermatol 2006; 45: 851-3.
23. Kaur MR, Gach JE, Marshall H, Lewis H. Recurrent postoperative pyoderma gangrenosum complicating pacemaker insertion. J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20: 466-7.
24. Banga F, Schuitemaker N, Meijer P. Pyoderma gangrenosum after caesarean section: a case report. Reprod Health 2006; 3: 9.
25. Patel P, Topilow A. Images in clinical medicine. Atypical pyoderma gangrenosum in a splenectomy incision. N Engl J Med 2002; 347: 1419.
26. Gulyas K, Kimble FW. Atypical pyoderma gangrenosum after breast reduction. Aesthetic Plast Surg 2003; 27: 328-31.
27. Horner B, El-Muttardi N, Mercer D. Pyoderma gangrenosum complicating bilateral breast reduction. Br J Plast Surg 2004; 57: 679-81.
28. Brown TS, Marshall GS, Callen JP. Cavitating pulmonary infiltrate in an adolescent with pyoderma gangrenosum: A rarely recognized extracutaneous manifestation of a neutrophilic dermatosis. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 108-12.
29. Chahine B, Chenivesse C, Tillie-Leblond I, et al. Pulmonary manifestations of pyoderma gangrenosum. Presse Med 2007; 36: 1395-8.
30. Mijušković ŽP, Zečević RD, Pavlović MD. Pyoderma gangrenosum with spleen involvement and monoclonal IgA gammopathy. J Eur Acad Dermatol Venereol 2004; 18: 697-9.
31. Reichrath J, Bens G, Bonowitz A, Tilgen W. Treatment recommendations for pyoderma gangrenosum: an evidence-based review of the literature based on more than 350 patients. J Am Acad Dermatol 2005; 53: 273-83.
32. Lyon CC, Stapleton M, Smith AJ, et al. Topical tacrolimus in the management of peristomal pyoderma gangrenosum. J Dermatolog Treat 2001; 12: 13-7.
33. Powell FC, Collins S. Pyoderma gangrenosum. Clin Der-matol 2000; 18: 283-93.
34. Park HJ, Han BG, Kim YC, Cinn YW. Recalcitrant oral pyoderma gangrenosum in a child responsive to cyclosporine. J Dermatol 2003; 30: 612-6.
35. O’Donnell B, Powell FC. Cyclosporine treatment of pyoderma gangrenosum. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 141-3.
36. Abu-Elmagd K, Jegasothy B, Ackerman CD, et al. Efficacy of FK 506 in the treatment of recalcitrant pyoderma gangrenosum. Transplant Proc 1991; 23: 3328-9.
37. Wollina U, Karamifilov T. Treatment of recalcitrant ulcers in pyoderma gangrenosum with mycophenolate mofetil and autologus keratinocyte transplantation on a hyaluronic acid matrix. J Eur Acad Dermatol Venereol 2000; 14: 187-90.
38. Zhang XB, He YQ, Zhou H, et al. A case of pyoderma gangrenosum responding to high-dose intravenous immunoglobulin therapy. Chin Med J 2006; 119: 1230-2.
39. Dirschka T, Kastner U, Behrens S, Altmeyer P. Successful treatment of pyoderma gangrenosum with intravenous human immunoglobulin. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 789-90.
40. Tan MH, Gordon M, Lebwohl O, et al. Improvement of pyoderma gangrenosum and psoriasis associated with Crohn’s disease with anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody. Arch Dermatol 2001; 137: 930-3.
41. Mimouni D, Anhalt GJ, Kouba DJ, Nousari HC. Infliximab for peristomal pyoderma gangrenosum. Br J Dermatol 2003;148: 813-6.
42. Romero-Gómez M, Sánchez-Mun~oz D. Infliximab induces remission of pyoderma gangrenosum. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: 907.
43. Brooklyn TN, Dunnill MG, Shetty A, et al. Infliximab for the treatment of pyoderma gangrenosum: a randomised, double blind, placebo controlled trial. Gut 2006; 55: 505-9.
44. Fonder MA, Cummins DL, Ehst BD, et al. Adalimumab therapy for recalcitrant pyoderma gangrenosum. J Burns Wounds2006; 5: e8.
45. Hubbard VG, Friedmann AC, Goldsmith P. Systemic pyoderma gangrenosum responding to infliximab and adalimumab. Br J Dermatol 2005; 152: 1059-61.