Case reports
Carcinoid of the pancreas with metastases to liver of young patient with systemic lupus erythematosus

Wstęp
Rakowiak należy do grupy nowotworów neuroendokrynnych (neuroendocrine tumors – NET) wywodzących się z komórek wewnątrzwydzielniczych. Komórki wewnątrzwydzielnicze są zlokalizowane w żołądku, kosmkach jelitowych, trzustce, drogach żółciowych oraz poza przewodem pokarmowym w różnych narządach. Produkują one aminy biogenne i hormony odpowiedzialne w głównej mierze za objawy kliniczne guzów neuroendokrynnych [1]. Pearse i wsp. [2] dowiedli, że komórki te tworzą w organizmie układ rozsianych komórek endokrynnych (amine precursors uptake and dexarboxylation – APUD). Stanowią one integralną część rozlanego układu neuroendokrynnego w całym organizmie (diffuse endocrine system) [1].
Guzy neuroendokrynne występują z częstością od 1 do 2 przypadków/100 tys./rok [1, 3]. Obecnie nazwę rakowiak zastąpiło określenie żołądkowo-jelitowo-trzustkowe guzy neuroendokrynne (gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumors – GEP NET) [1]. Uważa się, że określenie rakowiak powinno być ograniczone do nowotworów wywodzących się z komórek wydzielających serotoninę. Rakowiaki stanowią ponad 50–86% GEP NET [4]. Najczęstszym umiejscowieniem rakowiaków są wyrostek robaczkowy (40%), jelito cienkie (27%), odbytnica (13%) oraz oskrzela (12%) [1, 5].
Charakterystyczne objawy rakowiaka określane są jako zespół rakowiaka. Jest on wyrazem działania substancji wydzielanych przez guz z pominięciem krążenia wrotnego i płucnego, takich jak 5-hydroksytryptamina (5-HT), kininy i prostaglandyny. Charakterystyczne objawy zespołu to biegunka, zaczerwienienie twarzy i tułowia, ból brzucha, wady zastawkowe prawego serca, skurcz oskrzeli i pelagra. Opisano także niepełny zespół rakowiaka, który objawia się napadowym, trwającym kilka godzin zaczerwienieniem twarzy, tułowia, kończyn, bólem głowy, łzawieniem, niedociśnieniem tętniczym i skurczem oskrzeli. Dolegliwości często występują nagle, bez uchwytnej przyczyny. Między napadami choroba przebiega z długimi okresami bezobjawowymi.
W literaturze medycznej toczeń rumieniowaty układowy (TRU) współistniejący z guzami neuroendokrynnymi opisywany jest sporadycznie [6, 7]. W piśmiennictwie polskim autorzy nie znaleźli opisu takiego współistnienia. W niniejszej pracy prezentują więc przypadek młodej chorej z rozpoznanym TRU, u której wykryto guz neuroendokrynny.

Opis przypadku
Chora, lat 27, ekonomistka, leczona z powodu TRU od 4 lat, została przyjęta do Kliniki Reumatologii w celu diagnostyki guza trzustki stwierdzonego w badaniu ultrasonograficznym. Badanie to wykonano z powodu zgłaszanych przez chorą dolegliwości bólowych w nadbrzuszu, spadku masy ciała i braku łaknienia. Rozpoznanie TRU ustalono na podstawie obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA) w mianie 1:160, obecności przeciwciał przeciw dwuniciowemu DNA (dsDNA), małopłytkowości i obrzęków stawów. Stwierdzono również obecność przeciwciał przeciw cytoplazmie granulocytów obojętnochłonnych (p-ANCA) i podwyższone miana przeciwciał przeciwkardiolipinowych (aCl) w klasie IgG i IgM.
W Przyklinicznej Poradni Reumatologicznej, pod opieką której chora pozostawała po wypisaniu ze szpitala, obserwowano okresowo pogorszenia stanu zdrowia kobiety. Pierwsze objawy pojawiły się 3 lata przed rozpoznaniem rakowiaka. Był to ból brzucha po okazjonalnym spożyciu alkoholu i chudnięcie. Dolegliwości ustąpiły po zastosowaniu odpowiedniej diety. Kilka miesięcy później wystąpił ból głowy. Z uwagi na stwierdzone wcześniej podwyższone miano aCl i ANCA przeprowadzono diagnostykę w kierunku zajęcia naczyń mózgu. W wykonanym badaniu SPECT mózgu nie stwierdzono zaburzeń perfuzji, które mogłyby świadczyć o zmianach zakrzepowych bądź zapalnych naczyń. Z kolei na pół roku przed rozpoznaniem rakowiaka chora była diagnozowana w kierunku nadczynności tarczycy z uwagi na zgłaszane napadowe kołatanie serca, nadmierną pobudliwość i spadek masy ciała.
W badaniu przedmiotowym podczas przyjęcia kobiety do klinki istotnych odchyleń nie zaobserwowano. W badaniach laboratoryjnych stwierdzono limfopenię (1,2 G/l), podwyższoną aktywność amylaz w moczu do 1140 j./l przy prawidłowej aktywności amylaz i lipazy w surowicy krwi, podwyższone stężenie kwasu 5,5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) z dobowej zbiórki moczu (28,0, 25,4, 21,7 mg/dobę, norma 2–8 mg/dobę). Stężenie hormonów: tyreotropowego (TSH), trijodotyroniny (FT3), tyroksyny (FT4), adrenokortykotropiny (ACTH), insuliny, parathormonu (PTH) były prawidłowe. W badaniach serologicznych z odchyleń stwierdzano podwyższone miano ANA (1:160). Nie stwierdzono przeciwciał przeciw dsDNA, jak również przeciwciał przeciw antygenowi Sm, nukleosomom, rybonukleoproteinie SS-A/Ro, fosfoproteinie SS-B/La, histonom, aCL, b2-glikoproteinie I, mitochondriom, ANCA. Badanie elektrokardiograficzne było prawidłowe. W badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej wykazano w rzucie głowy trzustki niejednorodną, unaczynioną zmianę o wymiarach 38 × 45 mm, przewód Wirsunga poszerzony do 4,3 mm, w niepowiększonej wątrobie, w prawym płacie wątroby stwierdzano 3 hipoechogeniczne ogniska o średnicy 10–12 mm, naczyniak wątroby w segmencie V. W gastroduodenoskopii stwierdzono drobne ubytki błony śluzowej, ograniczone do pojedynczych fałdów. W rozmazie cytologicznym z biopsji cienkoigłowej guza trzustki zaobserwowano liczne, drobne, rozproszone i układające się w gniazda komórki o niewielkim stopniu atypii, których jądra komórkowe wykazywały gruboziarnistą strukturę chromatyny. Barwienie immunohistochemiczne na chromograninę dało wynik pozytywny. Obraz cytologiczny odpowiadał rozpoznaniu raka neuroendokrynnego. Pacjentkę skierowano do Kliniki Endokrynologii PAM w celu dalszej diagnostyki i ustalenia postępowania terapeutycznego. Zalecono utrzymanie wcześniej ustalonej dawki glikokortykosteroidów i dalsze leczenie pod kontrolą Przyklinicznej Poradni Reumatologicznej.
Z wywiadu zebranego od chorej i dokumentacji medycznej wiadomo, że została ona poddana zabiegowi resekcji głowy trzustki, dwunastnicy i pęcherzyka żółciowego. Zakwalifikowano ją do leczenia analogami somatostatyny emitującymi promieniowanie b. Obecnie pacjentka oczekuje na przeszczep wątroby.

Dyskusja
Opisując chorą, autorzy chcą zwrócić uwagę na wiek zachorowania na rakowiaka, lokalizację guza oraz niecharakterystyczne objawy kliniczne, które w retrospektywnej ocenie mogły być objawami rozwoju choroby nowotworowej.
Najczęściej guzy neuroendokrynne rozpoznaje się w 5.–7. dekadzie życia [6]. U opisanej pacjentki rozpoznanie rakowiaka ustalono w 27. roku życia, już w czasie obecności przerzutów do wątroby. Inne doniesienie o koincydencji TRU i rakowiaka dotyczy również młodej kobiety [6]. Po analizie opisywanego przypadku i piśmiennictwa na temat koincydencji rakowiaków z chorobami autoimmunologicznymi, w tym TRU, wydaje się prawdopodobny związek z wiekiem zachorowania. Być może niepoznane dotąd mechanizmy immunologiczne u chorych na TRU w pewnych sytuacjach mogą stymulować komórki APUD do nadmiernej aktywności.
Rzadkie występowanie guzów neuroendokrynnych w populacji, ich podstępny przebieg oraz współistniejące choroby autoimmunologiczne, których objawy mogą maskować GEP NET, są powodem późnego wykrycia guza. Pojedyncze doniesienia dotyczą współistnienia rakowiaków z marskością żółciową pierwotną, z autoimmunologicznym zapaleniem zanikowym żołądka, z małopłytkowością samoistną, z twardziną, z zapaleniem wielomięśniowym i skórno-mięśniowym [6, 8–13].
Istotnym aspektem przebiegu choroby nowotworowej u pacjentki jest to, że w ocenie retrospektywnej krótkotrwałe pogorszenia stanu zdrowia mogły być objawami rakowiaka. Takie objawy, jak ból brzucha po okazjonalnym spożyciu alkoholu, chudnięcie, ból głowy, kołatanie serca, nadmierna pobudliwość i spadek masy ciała najprawdopodobniej były objawami niepełnego zespołu rakowiaka w przebiegu rozwijającego się nowotworu.
Przedstawiony przypadek pokazuje, że chorych na TRU, tak jak i na inne choroby tkanki łącznej, należy obserwować w kierunku choroby nowotworowej, w tym rakowiaka.

Piśmiennictwo
1. Nasierowska-Guttmejer A, Malinowska M. Guzy neuroendokrynne układu pokarmowego (GEP NET) – dyskusja wokół nazewnictwa i klasyfikacji. Przegl Gastroenterol 2006; 1: 16-21.
2. Pears AGE, Polak JM. The diffuse neuroendocrine system the APUD concept. In: Gut Hormones. Bloom SR (ed.). Churchill Livingstone, Edinburgh 1978; 33-39.
3. Butlewski T, Krzyształowicz B, Ćwikła J i wsp. Guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego. Lekarz 2006; 3: 89-92.
4. Jabłoński S, Santorek-Strumiłło E, Wcisło S i wsp. Rakowiak żołądka – opis przypadku. Lek Wojsk 2006; 82: 20-21.
5. Murawa DP, Juchno B, Murawa P. Późno rozpoznany rakowiak trzustki – opis przypadku. Wiad Lek 2004; 57: 177-179.
6. Papadimitraki E, de Bree E, Tzardi M, et al. Gastric carcinoid in a young woman with systemic lupus erythematosus and atrophic autoimmune gastritis. Scand J Gastroenterol 2003; 38: 477-481.
7. Bin J, Bernatsky S, Gordon C, et al. Lung cancer in systemic lupus erythematosus. Lung Cancer 2007; 56: 303-306.
8. Mörk H, Jakob F, al-Taie O, et al. Primary biliary cirrhosis and gastric carcinoid: a rare association? J Clin Gastroenterol 1997; 24: 270-273.
9. Durward G, Blackford S, Roberts D, Jones MK. Cutaneous scleroderma in association with carcinoid syndrome. Postgrad Med J 1995; 71: 299-300.
10. Ratnavel RC, Burrows NP, Pye RJ. Scleroderma and the carcinoid syndrome. Clin Exp Dermatol 1994; 19: 83-85.
11. Agarwal V, Sachdev A, Sharma R, Punia RS. Dermatomyositis and duodenal carcinoid. Clin Rheumatol 2004; 23: 557-558.
12. Vaishnav P, Carasso B. Coexistence of polymyositis and carcinoid bronchial adenoma. JAMA 1983; 249: 1266-1267.
13. Wisłowska M, Klimowicz K. Guz neuroendokrynny u pacjentki chorej na reumatoidalne zapalenie stawów – opis przypadku. Reumatologia 2006; 44: 56-59.
14. Modlin IM, Sandor A. An analysis of 8305 cases of carcinoid tumors. Cancer 1997; 79: 813-829.
15. Deptała A, Asendrych A, Omyła-Staszewska J. Rola terapii systemowej w leczeniu guzów neuroendokrynnych układu pokarmowego. Przegl Gastroenterol 2006; 1: 10-15.
16. Asendrych A, Deptała A. Analogi somatostatyny jako leki przeciwnowotworowe. Współcz Onkol 2003; 7: 32-38.