Case reports
Eczema herpeticum Kaposi during treatment of a child with atopic dermatitis with 1% pimecrolimus cream

Wstęp
Atopowe zapalenie skóry (AZS) jest przewlekłą, uwarunkowaną genetycznie, zapalną dermatozą, czesto współistniejącą z innymi chorobami atopowymi, takimi jak astma, alergiczny nieżyt nosa badź zapalenie spojówek. W większości przypadków choroba rozpoczyna się we wczesnym dzieciństwie, przed 3. rokiem życia, jednak w niektórych przypadkach może ujawniać w okresie dojrzałości [1]. Według danych z piśmiennictwa dotyczy ok. 10–20% populacji, szczególnie krajów o wysokim uprzemysłowieniu. Obecnie AZS uznaje się za chorobę cywilizacyjną [2–4].
Najbardziej charakterystycznymi klinicznymi objawami choroby są nadmierna suchość skóry oraz uporczywy świąd. Ze względu na niecałkowicie poznaną patogenezę choroby leczenie AZS sprawia klinicystom wiele trudności. W praktyce lekarskiej obserwuje się częste nawroty choroby i w większości przypadków stosunkowo krótkie okresy remisji [5, 6].
W terapii AZS zasadnicze znaczenie ma edukacja chorego, dotycząca unikania czynników wyzwalających, a także prawidłowa pielęgnacja skóry z zastosowaniem emolientów. W przypadku występowania aktywnych zmian chorobowych stosuje się w pierwszym rzucie miejscowe preparaty przeciwzapalne, do których zalicza się glikokortykosteroidy. Przy braku skuteczności w kolejnym etapie można stosować foto(chemo)terapię bądź leki o działaniu immunosupresyjnym, głównie cyklosporynę A [7, 8]. Nową grupę leków stosowanych w miejscowym leczeniu AZS stanowią inhibitory kalcyneuryny – takrolimus i pimekrolimus. Działają one immunomodulująco, blokując transkrypcję cytokin prozapalnych, w konsekwencji prowadząc do zahamowania ich syntezy przez komórki nacieku zapalnego, głównie limfocyty T [9]. Dotychczasowe wyniki badań klinicznych wskazują na relatywnie duży profil bezpieczeństwa tej grupy leków [10–12]. Pojedyncze dane z piśmiennictwa wskazują, że postępowanie terapeutyczne z wykorzystaniem miejscowo stosowanych glikokortykosteroidów, ale również inhibitorów kalcyneuryny, może niekiedy łączyć się z rozwojem chorób bakteryjnych i wirusowych, w tym rozsianej infekcji wirusem opryszczki pospolitej (herpes simplex virus – HSV), czyli wyprysku opryszczkowatego Kaposiego [13].
Autorzy pracy przedstawiają przypadek dotyczący 18-miesięcznego chłopca leczonego 1-procentowym pimekrolimusem w kremie z powodu zmian skórnych w przebiegu AZS, u którego w trakcie terapii doszło do rozwoju zmian o typie rozsianej infekcji HSV.

Opis przypadku
Osiemnastomiesięczny chłopiec, z AZS rozpoznanym w 3. mies. życia został zgłoszony do Przyklinicznej Poradni Dermatologicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi ze zmianami skórnymi zlokalizowanymi w obrębie skóry twarzy, szyi oraz kończyn górnych ze współistniejącym świądem. Rozpoznanie AZS ustalono na podstawie obrazu klinicznego, zgodnie z kryteriami Hanifina i Rajki [14]. W wywiadzie stwierdzono alergię wziewno-pokarmową (pyłki brzozy, jabłko i mleko krowie) oraz zwiększone poziomy IgE całkowitego (1000 IU/l). Wywiad rodzinny w kierunku chorób alergicznych był ujemny. W trakcie badania fizykalnego odnotowano ogniska o charakterze rumieniowo-złuszaczającym oraz suchość skóry. Wykonano podstawowe badania laboratoryjne (morfologia, próby wątrobowe), w których nie wykazano odchyleń od stanu prawidłowego. Zastosowano leczenie miejscowe 1-procentowym pimekrolimusem w kremie 2 razy dziennie oraz emolienty. W 20. dniu terapii pojawił się wysiew wielu zmian pęcherzykowo-krostkowych, a następnie nadżerkowych w obrębie skóry twarzy, szyi i grzbietów rąk (ryc. 1.–2.). Wszystkie zmiany dotyczyły obszarów skóry wcześniej leczonych pimekrolimusem. Wykwitom chorobowym towarzyszyło ogólne osłabienie, gorączka (do 39°C) oraz powiększenie obwodowych węzłów chłonnych. Pobrano materiał do badań bakteriologicznych i wirusologicznych. Uzyskano ujemny wynik hodowli bakteriologicznych oraz dodatni wynik na obecność wirusa HSV-1. Na podstawie obrazu klinicznego oraz wykonanych badań rozpoznano wyprysk opryszczkowaty Kaposiego. Pacjenta przewieziono na oddział pediatryczny Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi, gdzie włączono terapię acyklowirem w iniekcjach dożylnych w dawce 5 mg/kg m.c., antybiotykoterapię amoksycyliną z kwasem klawulonowym oraz leczenie miejscowe 3-procentowym acyklowirem w kremie, uzyskując szybką poprawę kliniczną w obrębie zmian skórnych (ryc. 3.–4.) oraz poprawę stanu ogólnego. Dziecko po 10 dniach hospitalizacji wypisano do domu w stanie ogólnym dobrym, z zaleceniem dalszego leczenia ambulatoryjnego.

Omówienie
Atopowe zapalenie skóry charakteryzuje się nawrotowym przebiegiem, z okresami zaostrzeń i remisji objawów klinicznych [5, 6]. Ze względu na przewlekły charakter w leczeniu AZS uzasadnione jest jak najrzadsze, szczególnie u dzieci, stosowanie terapii systemowej, obarczonej wieloma działaniami niepożądanymi. W ostatniej dekadzie inhibitory kalcyneuryny (pimekrolimus i takrolimus) – nowoczesne leki immunomodulujące – zajmują ważne miejsce w schematach terapeutycznych tej dermatozy, pozwalając kontrolować ostrą fazę choroby i zapobiegać nawrotom [9–12]. Pimekrolimus – pochodna askomycyny – początkowo został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych, Japonii oraz Unii Europejskiej jako terapia drugiego wyboru w krótkotrwałym lub przerywanym schemacie leczenia łagodnej i umiarkowanej postaci AZS u dorosłych i dzieci powyżej 2. roku życia [15]. Wiele danych z piśmiennictwa wskazuje na ich duży profil bezpieczeństwa i skuteczność również u dzieci chorych na AZS, które nie ukończyły 2. roku życia. Paul i wsp. [13] stosowali pimekrolimus u 1133 dzieci w wieku 3–23 mies., obserwując dobrą tolerancję i bezpieczeństwo terapii tym preparatem. Autorzy ci uzasadniają celowość stosowania pimekrolimusu nawet u niemowląt ze względu na stabilność substancji, utrzymywanie się terapeutycznego stężenia leku na stałym poziomie oraz taką samą przezskórną absorpcję leku jak u dzieci starszych [16]. Miejscowe inhibitory kalcyneuryny, w przeciwieństwie do kortykosteroidów, są pozbawione działań niepożądanych prowadzących do rozwoju zaników lub rozstępów skóry. Leczenie tymi preparatami powoduje naprawę uszkodzonej bariery naskórkowej, zmniejszenie liczby nawrotów i łagodniejszy przebieg AZS [16, 17], dlatego miejscowe inhibitory kalcyneuryny stanowią cenną alternatywę leczenia, zwłaszcza zmian zlokalizowanych w obrębie skóry twarzy, szyi oraz fałdów, szczególnie u dzieci.
Ze względu na przewlekły i nawrotowy przebieg choroby i konieczność stosowania inhibitorów kalcyneuryny przez wiele tygodni, miesięcy, a nawet lat, problemem do końca niewyjaśnionym jest rozwój wczesnych i odległych działań niepożądanych. Do najczęstszych należą świąd i pieczenie skóry w miejscu aplikacji leku. Ten rodzaj dolegliwości występuje u wszystkich chorych i w miarę trwania terapii zmniejsza się lub całkowicie ustępuje [18]. Przedmiotem kontrowersji pozostaje natomiast problem występowania chorób infekcyjnych podczas leczenia. Niektórzy autorzy nie obserwowali zwiększonej predyspozycji do rozwoju zakażeń bakteryjnych, wirusowych czy grzybiczych u pacjentów leczonych inhibitorami kalcyneuryny [19]. Büchau i wsp. w badaniu przeprowadzonym w warunkach in vitro wykazali, że pimekrolimus prowadzi do zwiększenia ekspresji naturalnych peptydów antybakteryjnych w keratynocytach oraz hamuje rozwój gronkowca złocistego [20]. Inni autorzy potwierdzają natomiast, że w przebiegu terapii, zwłaszcza w miejscu aplikacji, dochodzi do rozwoju rozmaitych infekcji skóry [21]. Reitamo i wsp. [22] podczas 4-letniej obserwacji w trakcie leczenia takrolimusem wykazali, że częstość występowania i charakter skutków ubocznych zależy od wieku chorych. W grupie najmłodszych pacjentów najczęstszym działaniem niepożądanym były zakażenia skóry, natomiast w starszej grupie wiekowej przeważały objawy subiektywne – świąd i pieczenie. Wykazano również pewną zależność od okolicy, w obrębie której aplikowano preparat. Autorzy zaobserwowali, że świąd i pieczenie rozwijały się ściśle w miejscu stosowania leku, natomiast zakażenia dotyczyły nawet okolic nieleczonych [22]. W opisywanym przypadku zakażenie wirusem opryszczki rozwinęło się w okolicach poddanych terapii. Do najcięższych powikłań wywołanych zakażeniem wirusowym należy wyprysk opryszczkowaty Kaposiego spowodowany wirusem HSV [23]. Choroba ta rozwija się u dzieci i niemowląt, istotnie częściej przy współistnieniu AZS. W obrębie zmienionej zapalnie skóry – najczęściej na twarzy – pojawiają się liczne pęcherzyki, które łatwo pękają, tworząc nadżerki, a następnie pokrywają się strupami. Wykwity chorobowe wykazują tendencję do zlewania, szerząc się obwodowo. Zmianom chorobowym towarzyszy niepokój, bolesność, niekiedy uporczywy świąd oraz gorączka (w granicach 39–40°C). Stan ogólny pacjenta czasem może być ciężki, a objawy choroby utrzymują się ok. 7–14 dni [24–26]. Z jednej strony, ten uogólniony proces powszechnie rozwija się u chorych na AZS, z drugiej jednak strony, być może to miejscowo stosowany pimekrolimus jest jednym z czynników usposabiających do rozwoju tego powikłania. Dane z piśmiennictwa nie są jednak zgodne w tym temacie. Paul i wsp. [13], oceniając częstość występowania przypadków wyprysku Kaposiego wśród pacjentów poniżej 2. roku życia chorych na AZS i leczonych pimekrolimusem, obserwali 1,3 przypadki na 1000 pacjentów, bez różnicy w odniesieniu do zastosowania placebo. Podobnie Luger i wsp. [27] w grupie 658 chorych na AZS leczonych miejscowo preparatem zawierającym inhibitor kalcyneuryny, miejscowymi glikokortykosteroidami lub placebo nie stwierdzili różnic w częstości występownia wyprysku Kaposiego w zależności od leczenia miejscowego. W piśmiennictwie istnieje niewiele opisów dotyczących przypadków wystąpienia tej choroby w trakcie terapii inhibitorami kalcyneuryny, większość z nich jednak dotyczy stosowania maści takrolimus [23, 28].
Segura i wsp. [28] przedstawili przypadek dotyczący 27-letniego pacjenta z AZS, u którego zmiany o charakterze wyprysku Kaposiego pojawiły się po 2 tyg. stosowania 1-procentowego pimekrolimusu w kremie. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono opisu rozsianej infekcji HSV u dziecka leczonego tym preparatem z powodu zmian o charakterze AZS.
Jak wspomniano, AZS jest jedną z najczęstszych dermatoz predysponujących do rozwoju wyprysku Kaposiego, który dotyczy ok. 3–6% chorych. Postuluje się, że zasadniczą przyczyną predyspozycji jest genetycznie uwarunkowane uszkodzenie bariery naskórkowej, umożliwiające zwiększone wnikanie wirusów [29].
W ostatnich latach w piśmiennictwie wiele uwagi poświęca się również fenotypowi chorych na AZS, u których rozpoznano wyprysk opryszczkowaty. Jak wynika z badań National Institut of Alergology and Infectious Diseases University of Rochester oraz University of Bonn, rozsiana infekcja HSV dotyczy najczęściej pacjentów, u których AZS rozwija się we wczesnym okresie życia, często ze współistniejącą alergią powietrznopochodną i pokarmową oraz predylekcją zmian skórnych do okolic twarzy i szyi, podobnie jak w przypadku przedstawionym przez autorów niniejszej pracy. U pacjentów tych opisuje się ponadto zwiększone stężenie całkowitego IgE w surowicy, zmniejszoną liczbę plazmatycznych komórek dendrytycznych w naskórku, zmniejszoną zdolność syntezy interferonu  pod wpływem kontaktu z alergenem, a także zwiększoną podatność na zakażenia wywoływane przez gronkowca złocistego czy mięczaka zakaźnego [30, 31].
Na podstawie przedstawionego przypadku stwierdzono, że pimekrolimus może być jednym z czynników predysponujących do rozwoju wyprysku Kaposiego u dzieci z AZS. Z tego powodu niezmiernie ważne jest poinformowanie rodziców o konieczności zaprzestania terapii przy pojawieniu się pierwszych, niepokojących objawów infekcji wirusowej i konsultacji dermatologicznej w celu wdrożenia leczenia przyczynowego. W takich przypadkach opóźniona diagnoza i leczenie przeciwwirusowe może doprowadzić do wtórnych nadkażeń bakteryjnych lub rozsiewu wirusa do ośrodkowego układu nerwowego, powodując ciężki, a w rzadkich przypadkach nawet śmiertelny przebieg choroby. Praca finansowana z funduszy prac statutowych Uniwersytetu Medycznego w Łodzi 503-1152-1 oraz projektu MNiSW nr NN402434933.

Piśmiennictwo  
1. Leung DY, Nicklas RA, Li JT, et al. Disease menagement of atopic dermatitis: an updated practice parameter. Ann Allergy Astma Immunol 2004; 93 (3 suppl): S1-21.  
2. Mohrenschlager M, Darsow U, Schnopp C, Ring J. Atopic eczema: what’s new? J Eur Acad Dermatol Venereol 2006; 20: 503-11.  
3. Williams HC, Strachan DP, Hay RJ. Childhood eczema: disease of the advantaged. BMJ 1994; 308: 1132-5.  
4. Turner JD, Schwarz RA. Atopic dermatitis. A clinical challenge. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat 2006; 15: 59-68.  
5. Leung DY. Atopic dermatitis: new insights and opportunities for therapeutic intervention. J Allergy Clin Immunol 2000; 105: 860-76.  
6. Wüthrich B, Schmid-Grendelmeier P. The atopic eczema/dermatitis syndrome. Epidemiology, natural course, and immunology of the IgE-associated (“extrinsic“) and the nonallergic (“intrinsic“) AEDS. J Investig Allergol Clin Immunol 2003; 13: 1-5.  
7. Krakowski AC, Eichenfield LF, Dohil MA. Management of atopic dermatitis in the pediatric population. Pediatrics 2008; 122: 812-24.  
8. Belloni B, Andres C, Ollert M, et al. Novel immunological approaches in the treatment of atopic eczema. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008; 8: 423-7.  
9. Wollenberg A, Sharma S, von Bubnoff D, et al. Topical tacrolimus (FK 506) leds to profund phenotypic and functional alterations of epidermal antigen-presenting dendritic cells in atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 519-25.  
10. Langley RG, Luger TA, Cork MJ, et al. An update on the safety and tolerability of pimecrolimus cream 1%: evidence from clinical trials and post-marketing surveillance. Dermatology 2007; 215 (Suppl 1): 27-44.  
11. Ingram JR, Martin JA, Finlay AY. Impact of topical calcineurin inhibitors on quality of life in patients with atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 2009; 10: 229-37.  
12. Fabroni C, Lotti T. Pimecrolimus in dermatology. G Ital Dermatol Venereol 2009; 144: 321-5.  
13. Paul C, Cork M, Rossi AB, et al. Safety and tolerability of 1% pimecrolimus cream among infants: experience with 1133 patients treated for up to 2 years. Pediatrics 2006; 117: e118-28.  
14. Hanifin JM, Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis. Acta Dermatol Venereol (Stock) 1980; (Suppl 92): 44-7.  
15. Wahn U, Bos JD, Goodfield M, et al.; Flare Reduction in Eczema with Elidel (Children) Multicenter Investigator Study Group. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long-term management of atopic dermatitis in children. Pediatrics 2002; 110: e2.  
16. Jensen JM, Pfeiffer S, Witt M, et al. Different effects of pimecrolimus and betamethasone on the skin barrier in patients with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2009; 123: 1124-33.  
17. Kapp A, Papp K, Bingham A, et al.; Flare Reduction in Eczema with Elidel (infants) multicenter investigator study group. Long-term management of atopic dermatitis in infants with topical pimecrolimus, a nonsteroid anti-inflammatory drug. J Allergy Clin Immunol 2002; 110: 277-84.  
18. Kempers S, Boguniewicz M, Carter E, et al. A randomized investigator-blinded study comparing pimecrolimus cream 1% with tacrolimus ointment 0.03% in the treatment of pediatric patients with moderate atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 515-25.  
19. Sehgal VN, Pahwa M. Pimecrolimus, yet another intriguing topical immunomodulator. J Dermatolog Treat 2007; 18: 147-50.  
20. Büchau AS, Schauber J, Hultsch T, et al. Pimecrolimus enhances TLR2/6-induced expression of antimicrobial peptides in keratinocytes. J Invest Dermatol 2008; 128: 2646-54.  
21. Narang T, Pahwa M, Kanwar AJ, Parsad D. Verruca vulgaris following treatment with tacrolimus ointment. Dermatology 2006; 213: 254-5.  
22. Reitamo S. Rustin M, Harper J, et al.; 0.1% Tacrolimus Ointment Long-term Follow-up Study Group. A 4-year follow-up study in atopic dermatitis therapy with 0.1% tacrolimus ointment in children and adult patients. Br J Dermatol 2008; 159: 942-51.  
23. Kimata H. Kaposi’s varicelliform eruption associated with the use of tacrolimus ointment in two neonates. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2008; 74: 262-3.  
24. Hwang YS, Spruance SL. The epidemiology of uncommon Herpes simplex virus type 1 infections. Herpes 1999; 6: 16-9.  
25. Mackley CL, Adams DR, Anderson B, Miller JJ. Eczema herpeticum: a dermatologic emergency. Dermatol Nurs 2002; 14: 307-10, 323.  
26. Shenoy MM, Suchitra U. Kaposi’s varicelliform eruption. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2007; 73: 65.  
27. Luger TA, Lahfa M, Fölster-Holst R, et al. Long-term safety and tolerability of pimecrolimus cream 1% and topical corticosteroids in adults with moderate to severe atopic dermatitis. J Dermatolog Treat 2004; 15: 169-78.  
28. Segura S, Romero D, Carrera C, et al. Eczema herpeticum during treatment of atopic dermatitis with 1% pimecrolimus cream. Acta Derm Venereol 2005; 85: 524-5.  
29. Reitamo S, Wollenberg A, Schöpf E, et al. Safety and efficacy of 1 year tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic dermatitis. The European Tacrolimus Ointment Study Group. Arch Dermatol 2000; 136: 999-1006.  
30. Beck LA, Boguniewicz M, Hata T, et al. Phenotype of atopic dermatitis subjects with a history of eczema herpeticum. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: 260-9.  
31. Bussmann C, Peng WM, Bieber T, Novak N. Molecular pathogenesis and clinical implications of eczema herpeticum. Expert Rev Mol Med 2008; 10: e21.