Causes of bleeding in HRT users and non user postmenopausal women

Zainteresowanie hormonalną terapią zastępczą (HTZ) wśród kobiet po menopauzie jest duże. Powodem tego jest występowanie i nasilenie objawów wynikających z niskiego stężenia estrogenów w surowicy krwi, głównie uciążliwych i przykrych objawów naczynioruchowych. Coraz większa jest również świadomość pacjentek odnośnie późnych następstw braku estrogenów: rozwoju osteoporozy, chorób pochodzenia naczyniowego, choroby Alzheimera. Efekty ochronne uzyskuje się po ok. 3 latach prowadzenia terapii zastępczej. Pomimo korzyści wynikających ze stosowania HTZ, przyjmuje się, że w Polsce obecnie tego typu terapię podejmuje ok. 7–8 % kobiet po menopauzie [1], a ok. 40% z nich kontynuuje leczenie dłużej niż rok. Więcej niż 3 lata leczy się zaledwie 20–25% pacjentek [2]. Najczęstszą przyczyną przerwania leczenia jest pojawienie się plamienia czy krwawienia w trakcie terapii i pojawiający się w związku z tym strach przed rozwojem choroby nowotworowej. Ocenia się, że podczas prowadzenia terapii sekwencyjnej ciągłej krwawienie występuje w 20–30% przypadków [3, 4]. Występowanie niekontrolowanych krwawień macicznych jako głównego powodu rezygnacji pacjentek ze stosowania terapii zastępczej zmusza do przeprowadzenia wnikliwej analizy ich przyczyn.


Materiał i metodyka


Badania przeprowadzono u kobiet z nieprawidłowymi krwawieniami z jamy macicy. Grupę badaną stanowiło 67 pacjentek od roku do 20 lat po menopauzie w wieku 45–82 lata (średnio 60,2±10,1) stosujących różne formy hormonalnej terapii zastępczej od 6 mies. do 8 lat i krwawiących w jej trakcie. Grupą kontrolną było 67 kobiet od roku do 14 lat po menopauzie w wieku 45–75 lat (średnio 55,5±8,3) demonstrujących te same objawy kliniczne, lecz nigdy niestosujących HTZ. U wszystkich pacjentek wykonano zabieg wyłyżeczkowania kanału szyjki i jamy macicy w krótkim znieczuleniu ogólnym. Uzyskany materiał badano histopatologicznie. Wyniki badania mikroskopowego obu grup porównano a następnie opracowano statystycznie wg testu na porównywanie frakcji z prób niepowiązanych.


Wyniki


Wyniki badań histopatologicznych materiału uzyskanego podczas wyłyżeczkowania kanału szyjki i jamy macicy przedstawiono w tab. I.
Częstość występowanie zmian patologicznych, tj. raka endometrium, raka szyjki macicy oraz przerostu błony śluzowej jamy macicy z atypią istotnie różni się w badanych grupach (p<0,03). Wśród kobiet nieleczonych hormonalnie u co czwartej rozpoznawano: ca endometrii, ca colli uteri lub hyperplasia endometrii cum atypia, podczas gdy w grupie kobiet stosujących HTZ powyższe patologie łącznie dotyczyły 11,9% kobiet, czyli były ponaddwukrotnie rzadsze.
Zwrócenia szczególnej uwagi wymaga rak endometrium, występujący u 19,4% kobiet bez HTZ i tylko u 1,5% kobiet z HTZ. Różnica w częstości występowania powyższego schorzenia jest wysoce istotna statystycznie (p< 0,001).
Pozostałe nieprawidłowe wyniki, tj. ca colli uteri i hyperplasia endometrii cum atypia stwierdzono tylko u kobiet bez HTZ. Zmiany te występowały u 7,5% kobiet w grupie bez HTZ.
Ponadto podkreślić należy, że w grupie z HTZ w porównaniu do grupy bez HTZ przeważały 4-krotnie: stadium secretionis endometrii (p<0,02) i 2-krotnie atrophia endometrii (p<0,07).
Nie odnotowano natomiast istotnych różnic między obiema grupami kobiet odnośnie występowania: polypus endometrii, endometrium climactericum, hyperplasia endometrii zarówno simplex sine atypia jak i cum atypia.
W odniesieniu do całości wykrytych zmian oraz do częstości występowania ca endometrii obliczono wskaźniki ryzyka względnego (RR), oceniający zależności między wystąpieniem choroby (zmian), a stosowaniem HTZ. U kobiet niestosujących HTZ, z krwawieniami po menopauzie, wartość RR wszystkich zmian patologicznych wynosiła 2,71 (95% przedział ufności 1,44–3,97), dla raka endometrium RR 15,84 (95% przedział ufności 0–48,55). Dla rozpoznań ca colli uteri i hyperplasia endometrii cum atypia wskaźniki ryzyka względnego są niemożliwe do wyznaczenia, gdyż powyższe kategorie nie występują wśród kobiet stosujących HTZ.
Wśród badanych ryzyko wystąpienia zmian patologicznych endometrium jest blisko 3-krotnie większe w grupie kobiet bez HTZ w porównaniu z kobietami stosującymi HTZ, przy czym należy oczekiwać, że w populacji ryzyko względne wystąpienia zmian może być od 1,4 do 4-krotnie wyższe przy braku HTZ, niż przy jej stosowaniu. W przypadku odrębnego rozważania ca endometrii, wpływ prowadzonej HTZ jest szczególnie wydatny. Ryzyko wystąpienia ww. choroby jest prawie 16-krotnie większe u kobiet bez HTZ niż w grupie z HTZ.
Z rozkładu wyników biopsji w obu grupach kobiet (tab. I.) wynikało, że istotnie częściej w grupie z HTZ występowały: st. secretionis endometrii i atrophia endometrii. Dla tych dwóch rozpoznań określono szanse ich wystąpienia w przypadku prowadzonej HTZ. Współczynnik szans (OR) dla zmian sekrecyjnych endometrium wynosił 4,65 (95% przedział ufności 0–10,77), dla zmian zanikowych 2,47 (95% przedział ufności 0,07–4,87). W przypadku stosowania HTZ – szansa pojawienia się stadium secretionis endometrii jest 4,65 razy większa, a atrophii endometrii – 2,5-krotnie większa w porównaniu z kobietami bez HTZ.


Dyskusja


Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej niesie ze sobą już udowodnione korzyści dla zdrowia i samopoczucia kobiet. Estrogeny zawarte w preparatach przeznaczonych do terapii zastępczej wykazują wielokierunkowe działania, wynikające z obecności specyficznych dla nich receptorów w różnych tkankach organizmu. Rezultatem są korzyści doraźne, dzięki zniesieniu uciążliwych objawów naczynioruchowych (uderzenia gorąca, nadmierne pocenie się) czy objawów miejscowych (suchość pochwy). Długoczasowy efekt działania HTZ ujawnia się dopiero po kilku latach stosowania terapii w postaci zmniejszonego ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego oraz rozwoju osteoporozy dzięki utrzymaniu korzystnego dla kości bilansu wapniowo-fosforanowego organizmu.
Jednym z najczęściej spotykanych objawów ubocznych stosowania hormonalnej terapii zastępczej jest występowanie nieregularnych krwawień. Mogą one pojawiać się przy każdym sposobie prowadzonej terapii, niezależnie od krwawień z odstawienia. Te acykliczne krwawienia stanowią niemały problem dla ginekologów, jak również budzą u kobiet na tyle duże obawy i lęk przed chorobą nowotworową, że są najczęstszym powodem zaprzestania stosowania terapii.
Nieprawidłowe krwawienia z jamy macicy są wczesnym i powszechnie występującym objawem przerostu błony śluzowej macicy i raka endometrium – najczęstszych schorzeń narządu rodnego kobiet w okresie peri- i postmenopauzalnym [5]. Głównym powodem inicjacji procesu rozrostowego endometrium jest brak lub niedostateczne zrównoważenie endogennych estrogenów progesteronem, produkowanym w drugiej fazie cyklu. Dodatkowo zmiany atypowe rozwijają się częściej przy istnieniu czynników ryzyka rozwoju nowotworu, takich jak cukrzyca, otyłość, nadciśnienie tętnicze [6].
Podobnie podczas monoterapii estrogenami może dochodzić do patologicznych rozrostów endometrium [7] i raka endometrium [8]. W hormonalnej terapii zastępczej równoczesne z estrogenami podawanie gestagenów ma hamować proliferację błony śluzowej macicy zmniejszając ryzyko powstania zmian patologicznych tego typu [9]. Prawidłowy sposób podawania progestagenu, uwzględniający jego dawkę, wchłanianie, metabolizm oraz czas stosowania (w przypadku terapii sekwencyjnej 10–12 dni) zapewnia występowanie krwawień z odstawienia w 97,3% przypadkach. U pozostałych 2,7% kobiet mimo regularnych krwawień z odstawienia stwierdzono zmiany rozrostowe endometrium [10, 11]. Nieprawidłowe krwawienia mogą również występować na skutek zmian zanikowych błony śluzowej macicy. Podawanie progestagenów w sposób ciągły doprowadza do atrofii endometrium u 70% kobiet po 6 mies. leczenia, a u 100% po 18 mies. [12]. Dzieje się tak prawdopodobnie w mechanizmie zablokowania receptorów estrogenowych oraz progesteronowych w błonie śluzowej macicy, prowadząc do zaburzeń ukrwienia podścieliska i następnie do zmian zanikowych śluzówki. Nieprawidłowe krwawienia mogą także wynikać z obecności polipów lub mięśniaków podśluzówkowych. Mięśniaki podśluzówkowe oraz polipy błony śluzowej macicy stwierdzono u 27% kobiet, które krwawiły podczas HTZ [13]. Rzadsze występowanie krwawień oraz schorzeń macicy może pozostawać w związku z korzystnym działaniem metabolicznym i biochemicznym estrogenów [14, 15].
Wydaje się, że uzyskane w wyniku analizy statystycznej wyniki w pełni potwierdzają poczynione przez innych autorów spostrzeżenia. Prawidłowo prowadzona terapia zastępcza nie zwiększa ryzyka patologicznych rozrostów błony śluzowej macicy, a acykliczne krwawienia są najczęściej wynikiem zmian zanikowych. Nieprawidłowe krwawienia i patologie endometrium, jakie spotyka się u pacjentek bez HTZ, często wynikają z niestabilnego stosunku estrogenowo-progesteronowego lub obecności zmian organicznych typu polip czy mięśniak macicy. Przyczyną tego stanu może być również niedostatecznie częsta i systematyczna kontrola ginekologiczna i ultrasonograficzna. Stosowanie HTZ w pewnym stopniu wymusza na pacjentkach konieczność przeprowadzania okresowych badań kontrolnych i stwarza większe możliwości rozpoznania różnego typu nieprawidłowości zanim pojawią się objawy kliniczne.
Mimo prawidłowo prowadzonej terapii zastępczej i optymistycznych wyników wieloletnich badań klinicznych nad przyczynami nieprawidłowości krwawień po menopauzie nie wolno zapomnieć o istniejących zasadach postępowania diagnostycznego, których wymaga każde nieprawidłowe krwawienie z jamy macicy.


Wnioski


1. Hormonalna terapia zastępcza stosowana u kobiet po menopauzie nie zwiększa ryzyka wystąpienia przerostu błony śluzowej jamy macicy ani ryzyka rozwoju raka endometrium.
2. W omawianej grupie pacjentek można spodziewać się zwiększonej liczby krwawień spowodowanych zanikiem błony śluzowej jamy macicy.


Piśmiennictwo

1. Baranowski W. HTZ — droga doustna czy przezskórna? Zeszyty Novo Nordisk 14: 3.
2. Lobo RR. Treatment of the postmenopausal women. Raven Press 1994.
3. Christiansen C, Bente JR. 17-beta-estradiol and continous norethisterone: A unique treatment for established osteoporosis in elderly women. J Clin Endocrin Metabol 1990; 71: 836.
4. Doren M. Superior compliance and efficacy of continous combined oral estrogen-progesteron replacement therapy in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 1446.
5. Lenczewski A, Terlikowski S, Lipski M i wsp. Analiza częstości występowania rozrostów błony śluzowej trzonu macicy i raka gruczołowego w materiale Kliniki w latach 1975, 1985 i 1995. Gin Pol 1999; 70: 440-3.
6. Sturdee DW. Continous combined HRT in Perspectives in Gynaecology and Obstetrics. ed. FG Gomez, S. Palacios. 1999: 93-100.
7. Subbiah MTR. Estrogen replacement therapy and endometrial hyperplasia. JAMA 1996; 275: 1880-1.
8. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, et al. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 304-14.
9. Persson I, Yuen J, Bergkvist L et al. Cancer incidence and mortality in women receiving estrogen and estrogen-progestin replacement therapy – long term follow-up of a swedish cohort. Int J Cancer 1996; 67: 327-32.
10. Padwick ML, Pryse-Davies J, Whitehead MI. A simple method for determining the optimal dosage of progestin in postmenopausal women receiving estrogens. N Engl J Med 1986; 315: 930-4.
11. Sturdee DW, Barlow DH, Ulrich LG, et al. Is the timing of withdrawal bleeding a guide to endometrial safety during sequential oestrogen-progestagen replacement therapy? Lancet 1994; 344: 979-82.
12. Magos AL, Brincat M, Stuud JWW, et al. Amenorrhea and endometrial atrophy with continuous oral estrogen and progestogen therapy in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1985; 65: 496-9.
13. Akkad AA, Habiba MA, Ismail N, et al. Abnormal uterine bleeding on hormone replacement: the importance of intrauterine structural abnormalities. Obstet Gynecol 1995; 86: 330-3.
14. Pertyńska MP, Tchórzewski H, Lewkowicz P i wsp. Hormonalna terapia zastępcza u kobiet w okresie okołomenopauzalnym a generacja wolnych rodników tlenowych przez neutrofile krwi obwodowej. Menopauza. Red. Pertyński T. Wydawnictwo ADI 1999; tom I, 71-7.
15. Stachowiak G, Owczarek D, Połać I i wsp. Wpływ hormonalnej terapii zastępczej pod postacią przezskórnego 17-b-estradiolu wraz ze stosowanym doustnie octanem medroksyprogesteronu na układ krzepnięcia i fibrynolizy. Gin Pol 1999; 70: 527-33.


Adres do korespondencji

prof. dr hab. med. Longin Marianowski
I Klinika Położnictwa i Ginekologii AM w Warszawie
pl. Starynkiewicza 1/3
02-015 Warszawa