Cetuximab in the treatment of advanced colorectal cancer– second line therapy

Wprowadzenie
Rak jelita grubego jest chorobą, która może rozwijać się na podstawie już istniejących zmian patologicznych lub w wyniku predyspozycji genetycznych. Najczęściej populacje chorych na tę jednostkę chorobową tworzą ludzie ze sporadycznym rakiem jelita grubego, czyli ta pierwsza grupa pacjentów. Predyspozycje genetyczne zachorowania na raka jelita grubego są związane z określonymi zmianami molekularnymi, które warunkują kilka zespołów klinicznych. Wśród tych zespołów należy wymienić: zespół rodzinnej gruczolakowatej polipowatości, zespół Gardnera, zespół Turcota, osłabioną polipowatość jelita grubego, wrodzony zespół raka jelita grubego bez polipowatości, zespół Peutz-Jeghersa, zespół Cowdena, zespół młodzieńczej polipowatości [1]. Rocznie na świecie odnotowuje się 875 tys. nowych przypadków chorych na raka jelita grubego, a śmiertelność globalna wynosi 570 tys. W 2005 r. w Stanach Zjednoczonych odnotowano 145 290 nowych przypadków raka jelita grubego. W tym samym okresie z powodu tej choroby zmarło 56 290. Natomiast w Polsce w 2000 r. zarejestrowano 10 531 nowych przypadków raka jelita grubego, a zmarło 7 657 chorych. Zachorowania na raka jelita grubego stanowią 11 proc. przypadków rozpoznawanych nowotworów złośliwych [2, 3]. W latach 1985–1996 obserwowano stałe zmniejszanie się liczby nowych zachorowań na raka jelita grubego. Ten trend nie został potwierdzony wśród populacji Murzynów amerykańskich. Zapadalność na raka jelita grubego wynosi 52,4/100 tys. mężczyzn oraz 37,2/100 tys. kobiet. Od 1985 r. obserwuje się stałe powolne zmniejszanie się liczby zgonów z powodu tego nowotworu. Jednak ok. 30 proc. chorych w chwili rozpoznania raka jelita grubego ma już przerzuty odległe [4].
Rak jelita grubego – leczenie choroby zaawansowanej
Rak jelita grubego jest chorobą o agresywnym przebiegu. 30 proc. chorych z nowo rozpoznanym rakiem jelita grubego ma już odległe przerzuty, które poważnie pogarszają rokowanie co do długiego przeżycia. Przerzuty lokalizują się głównie w wątrobie oraz płucach. Wątroba jest miejscem zasiedlanym przez komórki nowotworowe u ok. 50 proc. chorych na zaawansowanego raka jelita grubego z przerzutami odległymi, co potwierdzają badania sekcyjne. Przed wprowadzeniem aktywnych leków przeciw rakowi jelita grubego średni czas przeżycia u chorych z przerzutami odległymi wynosił ok. 6 mies. [5]. Wprowadzenie fluoropirymidyn pozwoliło wydłużyć czas całkowitego przeżycia do 10–12 mies. [6]. Natomiast skojarzone leczenie fluoropirymidyną razem z irinotekanem lub oksaliplatyną wydłużyło czas przeżycia do 14–16 mies. [7, 8]. Współczesne próby leczenia skojarzonego pod postacią sekwencyjnego stosowania fluoropirymidyn, irinotekanu lub oksaliplatyny pozwalają wydłużyć całkowity czas przeżycia do ok. 20 mies. Nowym kierunkiem w walce z rakiem jelita grubego jest terapia celowana wobec określonej biologicznie aktywnej substancji, która odgrywa bardzo ważną rolę w rozwoju i progresji raka jelita grubego. Obecnie od 2004 r. są zarejestrowane 2 leki do leczenia zaawansowanego raka jelita grubego z odległymi przerzutami. Podobny wyniki leczenia jak po zastosowaniu fluoropirymidyn, irinotekanu lub oksaliplatyny jest uzyskiwany po leczeniu skojarzonym lekami chemicznymi i immunoterapią z zastosowaniem cetuksimabu i bevacizumabu [9, 10].
Biologia naskórkowego czynnika wzrostu (EGF)
i jego receptora (EGFR)
Wielokomórkowe organizmy dysponują złożonymi mechanizmami, które są odpowiedzialne za integrację komórkową. Regulacja funkcji komórek odbywa się za pomocą czynników chemicznych zwanych także czynnikami wzrostu, cytokinami lub hormonami. Te same substancje odgrywają istotną rolę w patofizjologii powstawania oraz progresji guza nowotworowego. Dwie pierwsze takie substancje, które zostały odkryte, to czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor – NGF) oraz naskórkowy czynnik wzrostu (epidermal growth factor – EGF) [11]. EGF jest polipeptydem wyizolowanym po raz pierwszy w 1962 r. przez Stanleya Cohena ze ślinianek podżuchwowych dorosłych myszy szczepu Swiss Webster. Ten polipeptyd odgrywa bardzo ważną rolę w fizjologii różnych rodzajów komórek poprzez stymulowanie proliferacji komórkowej, keratynizację naskórka w warunkach in vitro oraz in vitro. EGF jest także odpowiedzialny za regulację wielu procesów biochemicznych, jak stymulacja syntezy białek i RNA, formowanie rybosomów aktywnych w procesie syntezy białek w systemach bezkomórkowych, aktywacja dekarboksylazy ornitynowej [12, 13]. EGF występuje w 2 formach – niskocząsteczkowej i wysokocząsteczkowej. Ta pierwsza to sam polipeptyd o masie cząsteczkowej 6 400 daltonów, który razem z białkiem wiążącym ma masę 74 tys. daltonów [14]. Innym ważnym czynnikiem stymulującym wzrost guzów nowotworowych jest TGF-alfa (tumor growth alfa – czynnik wzrostu guzów alfa). Tabele 1. i 2. przedstawiają omówione czynniki. W 1980 r. zespół pod kierownictwem Cohena odkrył receptor dla EGF. W swoim modelu badawczym linii komórkowej raka epidermoidalnego A-431 ci sami badacze wyizolowali receptor dla EGF (EGFR) o masie cząsteczkowej od 150 tys. do 170 tys. daltonów. W błonach komórkowych tej linii nowotworowej stwierdzono 2 do 3x10⁶ receptorów/komórkę. Dodatkowo odkryto kompleks białkowy o aktywności kinazowej [15, 16]. EGFR jest zbudowany z 3 części strukturalnych: domeny zewnątrzkomórkowej (wiąże ligand EGF lub TGF-alfa – czynnik wzrostu nowotworów alfa), domeny przezbłonowej oraz wewnątrzkomórkowej domeny o aktywności kinazy tyrozynowej. Badania porównawcze wskazują na podobieństwo strukturalne EGFR (inaczej HER-1 lub erbB1) z innymi członkami tej rodziny jak: HER2 (erbB2), HER3 (erbB3), HER4 (erbB4). Po przyłączeniu się ligandu do domeny zewnątrzkomórkowej dochodzi do dimeratyzacji monomeru EGFR z drugą cząsteczką tego receptora lub z innym monomerem z rodziny HER. To zjawisko prowadzi do aktywacji domeny wewnątrzkomórkowej o aktywności kinazy tyrozynowej, co prowadzi do fosforylacji kilku białek odpowiedzialnych za szereg zjawisk biologicznych. Główne szlaki sygnałowe, funkcjonalnie połączone z EGFR to ras-raf aktywowany mitogenem (ras-raf mitogen-activated protein kinase), aktywacja kinazy fosfatydyloinozytolowej-3 (PI3K – phosphatidyloinositol 3-kinase). Natomiast przez aktywację kinazy Akt może dojść do uruchomienia sygnałów antyapoptotycznych (przez rodzinę bcl-2) lub aktywujących apoptozę (przez szlak kaspaz) [17]. Genetyczne badania za pomocą techniki knock-out pozwoliły określić rolę EGFR w biologii całego organizmu myszy. W przypadku całkowitego wyłączenia pary genu EGFR płody mysie ginęły wewnątrzmacicznie do 12. dnia od chwili zapłodnienia. Przyczyną śmierci była wadliwa warstwa spongiotrofoblastu. Natomiast po wyłączeniu jednego z pary genów kodujących EGFR dochodziło do uogólnionej hipoplazji, mniejszej masy urodzeniowej płodów mysich, nieprawidłowości w budowie naskórka oraz rozwoju niedojrzałych płuc. Te wyniki badań doświadczalnych wskazują na EGFR jako ważny czynnik biorący udział w regulacji proliferacji komórek nabłonkowych i ich różnicowania [18, 19]. Tabela 3. przedstawia główne zmiany w organizmach myszy po wyłączeniu genu kodującego receptor dla EGF. Wielokierunkowe działanie biologiczne aktywowanego EGFR odgrywa ważną rolę w patofizjologii rozwoju chorób nowotworowych. W wyniku badań kliniczno-patologicznych ustalono, że ekspresja EGFR jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym. Ekspresja tego receptora jest stwierdzana w różnym stopniu w przebiegu wielu guzów litych. Herbs i wsp. [20] przedstawili odsetek ekspresji EGFR w różnych rakach ludzkich. W przypadku raka jelita grubego ekspresję receptora EGF odnotowano u 25–77 proc. chorych. Jednak nowsze badania patologiczne nie są już tak jednoznaczne co do korelacji pomiędzy nadekspresją EGFR a całkowitym przeżyciem chorych na raka. W swoim badaniu Spano i wsp. [21] wskazują na nadekspresję EGFR jako czynnik, który wybitnie koreluje ze stopniem T3 raka jelita grubego i nie ma znaczenia w prognozowaniu czasy całkowitego przeżycia. W innym włoskim badaniu autorzy [22] wykazali różnorodność w ekspresji EGFR w guzie pierwotnym jelita grubego oraz w przerzutach odległych. W swoim badaniu autorzy stwierdzili ekspresję EGFR u 53 proc. chorych na przerzutowego raka jelita grubego. 41 proc. chorych z pozytywnym guzem pierwotnym miało negatywne przerzuty w zakresie ekspresji EGFR. Natomiast 12,5 proc. chorych z negatywnym pierwotnym guzem jelita grubego miało pozytywne ogniska przerzutowe pod względem EGFR. Chociaż badanie było przeprowadzone w grupie 51 chorych, to jednak zwraca uwagę na różnorodność ekspresji EGFR w przebiegu raka jelita grubego, co wydaje się komplikować podjęcie decyzji co do rozpoczęcia leczenia celowanego za pomocą cetuksimabu. Ekspresja EGFR jest rutynowo oceniana z wykorzystaniem przeciwciał skierowanych przeciw temu białku. Natomiast dokładniejsze badania z wykorzystaniem FISH (fluorescencyjnei hybrydyzacji in situ) wskazują na korelację pomiędzy nadekspresją (zwiększeniem liczby kopii genu kodującego EGFR) a skutecznością celowanego leczenia przeciwciałem monoklonalnym cetuksimab [23].
Cetuksimab – przeciwciało monoklonalne
w leczeniu zaawansowanego przerzutowego
raka jelita grubego
W 1983 r. Mendelsohn i wsp [24] stwierdzili obecność przeciwciał monoklonalnych blokujących EGFR (C225). Zablokowanie tego receptora prowadzi do zahamowania funkcji domeny o aktywności kinazy tyrozynowej [25]. Blokowanie EGFR prowadzi do poważnych następstw biologicznych, co jest istotne w walce z rakiem jelita grubego, ponieważ dochodzi do: 1) zatrzymania cyklu komórkowego (w wyniku akumulacji inhibitora cyklu komórkowego p27KIP1); 2) nasilenia apoptozy (w wyniku indukcji białka BAX i aktywacji kaspazy 3, 8, 9); 3) zahamowania angiogenezy; 4) zahamowania procesu inwazji nowotworowej i powstawania przerzutów odległych (poprzez zmniejszenie aktywności metaloproteinaz); 5) skojarzonego działania przeciwciała blokującego funkcje EGFR (obecnie dostępny preparat leczniczy cetuksimab) z cytostatykami nasila działanie tych ostatnich [24]. Cetuksimab jest chimerycznym monoklonalnym przeciwciałem klasy IgG1 skierowanym przeciwko domenie zewnątrzkomórkowej EGFR. To przeciwciało jest zbudowane z 4 łańcuchów polipeptydowych (2 łańcuchy ciężkie składające się z 449 aminokwasów i 2 łańcuchy lekkie – 214 aminokwasów). Masa cząsteczkowa cetuksimabu wynosi ok. 154 tys. daltonów (tab. 4.). Od 2004 r. cetuksimab (Erbitux) jest zarejestrowany do leczenia zaawansowanego raka jelita grubego razem z irinotekanem w USA, Unii Europejskiej, Szwajcarii, Japonii, Australii, Kanadzie, Argentynie i Chile. Lek ten jest dawkowany 400 mg/m² jako dawka nasycająca, a następnie 250 mg/m² co tydzień. Czas eliminacji cetuksimabu jest długi i wynosi 70–100 godz. Czas wlewu nasycającego powinien wynosić 2 godz., a następnie godzinę, jeżeli lek jest podawany w dawce 250 mg/m². Toksyczność cetuksimabu obejmuje reakcje skórne o charakterze zmian trądzikopodobnych (głównie na twarzy, górnej części klatki piersiowej), paronychia, a także ogólne objawy uboczne, jak osłabienie, senność i reakcje alergiczne. Intensywność reakcji skórnej wykazuje korelację ze skutecznością leczenia za pomocą cetuksimabu [27]. W tab. 5. przedstawiono zależność nasilenia reakcji skórnej po leczeniu cetuksimabem a czasem przeżycia. Badania kliniczne z zastosowaniem cetuksimabu w monoterapii pokazują jego skuteczność na ok. 10–11 proc. odpowiedzi obiektywnych u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego, u których stwierdzono oporność wobec wcześniej stosowanych cytostatyków (szczególnie irinotekan). Czas do progresji po takim leczeniu wynosi ok. 1,4–1,5 mies., a całkowity czas przeżycia – ok. 6,4–6,9 mies. Natomiast leczenie skojarzone z zastosowaniem cetuksimabu razem z irinotekanem pozwala uzyskać ok. 19–23 proc. obiektywnych odpowiedzi, mediana czasu do progresji raka jelita grubego z odległymi przerzutami wynosi ok. 4 mies., a mediana całkowitego czasu przeżycia wynosi 8,6 mies. Tabela 6. przedstawia wyniki leczenia cetuksimabem w monoterapii i skojarzeniu z irinotekanem u chorych na zaawansowanego raka jelita grubego po chemioterapii z zastosowaniem irinotekanu [28–30]. Do końca nie wiadomo, jaka jest rola ekspresji EGFR w mechanizmie działania cetuksimabu, ponieważ pojawiła się pierwsza publikacja pokazująca, że lek ten działa również wobec komórek raka jelita grubego, w których nie stwierdzono ekspresji EGFR. Analiza tylko u 16 chorych opornych wobec irinotekanu, bez ekspresji EGFR, została przeprowadzona retrospektywnie. Odsetek odpowiedzi w ocenianej grupie chorych po leczeniu cetuksimabem i irinotekanem wynosił 25 proc. [31].
Zakończenie
Nowoczesne leczenie zaawansowanego raka jelita grubego jest przedsięwzięciem złożonym i kosztownym. Najważniejsze jednak jest to, że współczesna technologia wykorzystująca zdobycze biologii molekularnej może zaoferować nowe lekarstwa, które są następstwem przeprowadzonych wieloletnich badań podstawowych. Poznanie biologii ludzkich nowotworów pozwoli na tworzenie nowych leków. Leczenie cetuksimabem jest formą terapii celowanej skierowanej wobec receptora EGF. Należy się spodziewać, że w najbliższej przyszłości będzie zbierane doświadczenie kliniczne dotyczące stosowania tego leku w skojarzeniu z innymi cytostatykami z uwzględnieniem nowych czynników prognostycznych i predykcyjnych. Dodatkowo w miarę pojawiania się nowych leków działających wobec innych istotnych biologicznie białek – najczęściej będących enzymami – skojarzenie cetuksimabu z tymi nowymi preparatami najpewniej będzie miało bardzo ważne znaczenie w leczeniu zaawansowanego raka jelita grubego.
Piśmiennictwo
1. Korniluk J, Wojtuń S, Wcisło G. Wczesne rozpoznawanie raka jelita grubego. Pol Merk Lek 2004; 17 (suppl. 1): 50-4. 2. Howe HL, Wingo PA, Thun MJ, Ries LA, Rosenberg HM, Feigal EG, Edwards BK. Annual report to the nation on the status of cancer (1973 through 1998), featuring cancers with recent increasing trends. J Natl Cancer Inst 2001; 6: 824-42; www.cancer.gov 3. Midgley R, Kerr D. Colorectal cancer. Lancet 1999; 353: 391-9. 4. Zatoński WA, Didkowska J. Epidemiologia nowotworów złośliwych. W: Krzakowski M (red.). Onkologia kliniczna. Borgis, Warszawa 2001; 40. 5. Scheithauer W, Rosen H, Kornek GV, Sebesta C, Depisch D. Randomised comparison of combination chemotherapy plus supportive care with supportive care alone in patients with metastatic colorectal cancer. BMJ 1993; 306: 752-5. 6. Palliative chemotherapy for advanced or metastatic colorectal cancer: Colorectal meta-analysis collaboration. Cochrane Database Syst Rev 2000; 2:CD001545. 7. Saltz LB, Cox JV, Blanke C, et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. New Engl J Med 2000; 343: 905-14. 8. De Gramont A, Figer A, Seymour M, et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 2938-47. 9. Goldberg RM, Sargent DJ, Morton RF, et al. A randomized controlled trial of fluorouracilplus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22: 23-30. 10. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2335-42. 11. Aaronson SA. Growth factors and cancer. Science 1991; 254: 1146-53. 12. Cohen S. Isolation of a mouse submaxillary gland protein acclerrating incisor eruption and eyelid opening in new-born animal. J Biol Chem 1962; 237: 1555-62. 13. Taylor JM, Mitchell WM, Cohen S. Epidermal growth factor. Physical and chemical properties. J Biol Chem 1972; 247: 5928-34. 14. Taylor JM, Cohen S, Mitchell WM. Epidermal growth factor: high and low molecular weight forms. Proc Nat Acad Sci USA 1970; 67: 164-71. 15. Cohen S, Carpenter G, King L. Epidermal growth factor-receptor-protein kinase interactions. Co-purification of receptor and epidermal growth factors-enhanced phosphorylation. J Biol Chem 1980; 255: 4834-42. 16. Cohen S, Ushiro H, Stoscheck C, Chinkers M. A native 170 000 epidermal growth factor receptor-kinase complex from shed plasma membrane vesicles. J Biol Chem 1982; 257: 1523-31. 17. Baselga J. Why the epidermal growth factor receptor? The rationale for cancer therapy. The Oncologist 2002; 7 (suppl 4): 2-8. 18. Sibilia M, Wagner EF. Strain-dependent epithelial defects in mice lacking the EGF receptor. Science 1995; 269: 234-8. 19. Threadgill DW, Dlugosz AA, Hansen LA, et al. Targeted disruption of mouse EGFR receptor: effect of genetic background on mujtant phenotype. Science 1995; 269: 230-4. 20. Herbst RS, Shin DM. Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor – positive tumors. A new paradigm for cancer therapy. Cancer 2002; 94: 1593-611. 21. Spano J-P, Lagorce C, Atlan D, et al. Impact of EGFR expression on colorectal cancer patient prognosis and survival. Ann Oncol 2005; 16: 102-8. 22. Scartozzi M, Bearzi I, Berardi R, et al. EGFR status in primary colorectal tumors does not correlate with EGFR expression in related metastatic sites: implications for treatment with EGFR-targeted monoclonal antibodies. Ann Oncol 2004; 15 (suppl 3): iii75 (281P). 23. Moroni M, Veronese S, Benvenuti S, et al. Gene copy number for epidermal growth factor (EGFR) and clinical response to anti-EGFR treatment in colorectal cancer: a cohort study. Lancet Oncol 2005; 6: 279-86. 24. Kawamoto T, Sato JD, Le A, Polikoff J, Sato GH, Mendelsohn J. Growth stimulation of A431 cells by epidermal growth factor: identification of high-affinity receptors for epidermal growth factor by an anti-receptor monoclonal antibody. Proc Natl Acad Sci USA 1983; 80: 1337-41. 25. Gill GN, Kawamoto T, Cochet C, Le A, Sato JD, Masui H, McLeod C, Mendelsohn J. Monoclonal anti-epidermal growth factor receptor antibodies which are inhibitors of epidermal growth factor binding and antagonists of epidermal growth factor-stimulated tyrosine protein kinase activity. J Biol Chem 1984; 259: 7755-60. 26. Mendelsohn J, Baselga J. Status of epidermal growth factor receptor antagonists in the biology and treatment of cancer. J Clin Oncol 2003; 21: 2787-99. 27. Saltz LB, Kies MS, Abbruzzese JL, et al. The presence and intensity of the cetuximab-induced acne-like rash predicts increased survival in studies across multiple malignancies. Proc ASCO 2003; 22: 817a. 28. Saltz LB, Rubin M, Hochster H, et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11 –refractory colorectal cancer that express epidermal growth factor receptor (EGFR). Proc ASCO 2001; 20: 3a. 29. Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ Sr, Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that express the epidermal growth factor receptor (EGFR). J Clin Oncol 2004; 22: 1201-8. 30. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337-45. 31. Chung KY, Shia J, Kemeny NE, et al. Cetuximab shows activity colorectal cancer patients with tumors that do not express the epidermal growth factor receptor by immunochemistry. J Clin Oncol 2005; 23: 1803-10.
Adres do korespondencji
dr med. Gabriel Wcisło
Klinika Onkologii
Wojskowy Instytut Medyczny
ul. Szaserów 128
00-909 Warszawa
e-mail: Gabriel.9318030@pharmanet.com.pl