Charakterystyka obrazu klinicznego 146 nowo rozpoznanych przypadków pediatrycznych choroby Leśniowskiego-Crohna

Wstęp

Choroba Leśniowskiego-Crohna (ChLC), jedna z najczęstszych postaci nieswoistych zapaleń jelit (NZJ), u pacjentów pediatrycznych przez wiele lat była uważana za niezwykle rzadką, a do niedawna wręcz negowano jej występowanie w najmłodszych grupach wiekowych. U progu XXI w. stała się głównym problemem w gastroenterologii dziecięcej, ze zmniejszaniem się wieku zachorowania pacjentów pediatrycznych [1]. Badania epidemiologiczne wyraźnie wskazują na zwiększającą się liczbę zachorowań i częstość występowania NZJ, szczególnie ChLC, zarówno w Ameryce, jak i Europie [1–6]. Istnieje niewiele danych dotyczących pacjentów polskich – dorosłych i pediatrycznych [7, 8].

Chociaż patogeneza ChLC nie jest w pełni wyjaśniona, to wyniki badań zdecydowanie przekonują, że czynniki genetyczne, środowiskowe i ekosystem jelitowy odgrywają istotną rolę w rozwoju w obrębie przewodu pokarmowego niekontrolowanego zapalenia mediowanego przez komórki T [9]. Prezentacja kliniczna ChLC ma zróżnicowany obraz, charakter oraz nasilenie. Objawy mogą być związane zarówno z przewodem pokarmowym, jak i dotyczyć innych narządów, w tym stawów, wątroby, dróg żółciowych, skóry, kości czy narządu wzroku. Manifestacja pozajelitowa przez wiele lat może poprzedzać występowanie objawów jelitowych, z czym często wiąże się opóźnienie rozpoznania. Typowe objawy, takie jak: bóle brzucha, wzdęcia, biegunki z krwawieniem lub bez (jawnym bądź utajonym), ubytek masy ciała, mogą pojawić się jednocześnie lub po pewnym czasie trwania choroby. Unikalnym problemem w porównaniu z dorosłymi, który wymaga szczególnej uwagi u pacjentów w wieku rozwojowym, jest zahamowanie wzrostu i opóźnienie dojrzewania płciowego [10, 11]. Na obraz kliniczny choroby wpływa nie tylko lokalizacja czy charakter zmian zapalnych, ale także aktywność stanu zapalnego.

U ok. 20–30% pacjentów objawy występują przed ukończeniem 18. roku życia, a 10–15% chorych ma w tym czasie ustalane rozpoznanie [12, 13]. Chociaż w wielu przypadkach obraz kliniczny jest podobny do występującego u dorosłych, to pod wieloma względami bywa na tyle różny, że pojawiają się dzisiaj wątpliwości, czy ChLC u dzieci i dorosłych to ta sama choroba. Wyniki badań wskazują na różnice w fenotypie, lokalizacji zapalenia, charakterze czy predyspozycji genetycznej [12, 14–16].

Cel

Mając na uwadze to, że badania epidemiologiczne istotnie przyczyniają się do poznania naturalnego przebiegu choroby, autorzy niniejszej pracy przeprowadzili prospektywne badania, których celem było określenie klinicznych i demograficznych aspektów nowo rozpoz­nanej ChLC o początku w wieku dziecięcym i rozwojowym, przed rozpoczęciem leczenia.

Materiał i metody

Od maja 2004 r. rozpoczęto prospektywny rejestr i elektroniczne gromadzenie danych pacjentów z nowo rozpoznanym NZJ przed ukończeniem 18. roku życia. W prezentowanej pracy autorzy przedstawiają analizę dotyczącą pacjentów z ChLC. Opracowano kwestionariusz, który zawierał pytania na temat danych demograficznych oraz objawów związanych z tą chorobą. Rozpoznanie ustalano zgodnie z kryteriami Porto, uwzględniając analizę przebiegu i objawów klinicznych z oceną antropometryczną, badania endoskopowe górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (preferowana ileokolonoskopia) z pobraniem wielokrotnych wycinków i oceną histopatologiczną przeprowadzoną przez dwóch histopatologów, a także badania obrazowe przewodu pokarmowego [pasaż przewodu pokarmowego, enterokliza, badanie jelit metodą ultrasonograficzną (USG), tomografii komputerowej (TK), rezonansu magnetycznego (RM)] [17]. Za datę rozpoznania ChLC przyjęto dzień wykonania badania endos­kopowego. Badania obrazowe wykonywano do 3 mies. od momentu rozpoznania. U wszystkich pacjentów wykonano posiewy stolca w celu wykluczenia zakażeń bakteriami z grupy Salmonella, Shigella, Yersinia enetrocolitica, Campylobacter, patogennej Escherichia coli. Testem ELISA (C. DIFFICILE TOX A/B II™) wykluczano zakażenie Clostridium difficile.

Lokalizację i fenotyp ChLC określano na podstawie nieprawidłowego wyniku badania endoskopowego i his­to­patologicznego lub badania obrazowego, opierając się na klasyfikacji paryskiej [18]. Lokalizację definiowano jako: L1 – ograniczenie zmian do 1/3 dystalnej części jelita krętego z zajęciem kątnicy lub bez jej zajęcia, L2 – obecność zmian w okrężnicy – od odbytu do kątnicy, L3 – zajęcie jelita grubego z obecnością zmian w dystalnym odcinku jelita krętego, L4a – izolowane zajęcie górnego odcinka przewodu pokarmowego do więzadła Treitza, L4b – zajęcie jelita cienkiego między więzadłem Treitza proksymalnie a 1/3 dystalną częścią jelita krętego. Charakter ChLC klasyfikowano jako: zapalny (B1) przy braku zwężeń i przetok; zwężający (B2) – ze zwężeniem światła jelita stwierdzanym w badaniu radiologicznym lub endoskopowym; penetrujący (B3) – z obecnością przetok bądź ropni obserwowanych w badaniu radiologicznym, endoskopowym lub w trakcie zabiegu chirurgicznego. Zmiany okołoodbytowe klasyfikowano niezależnie (p). Aktywność ChLC oceniano w ciągu ok. 2 tyg. od daty rozpoznania, przed włączeniem leczenia na podstawie pediatrycznego indeksu aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (Pediatric Crohn's Disease Activity Index – PCDAI), który uwzględnia: nasilenie bólów brzucha, biegunki i krwawienia, ograniczenie codziennej aktywności, bolesność palpacyjną jamy brzusznej i występowanie zmian okołoodbytowych [19]. Wartości PCDAI decydowały o kwalifikacji ChLC jako postaci nieaktywnej (PCDAI < 10) oraz o łagodnym (PCDAI 10–27,5), umiarkowanym (PCDAI 30–50) lub ciężkim nasileniu (PCDAI > 50).

Krew do badań laboratoryjnych pobierano w ramach rutynowych badań diagnostycznych przed rozpoczęciem leczenia i oznaczano stężenie hematokrytu (Ht), hemoglobiny (Hb), płytek krwi (PLT), krwinek białych (white blood cells – WBC), średnią objętość krwinek czerwonych (mean corpuscular volume – MCV), stężenie albumin i żelaza, odczyn opadania krwinek Biernackiego (OB) oraz stężenie białka ostrej fazy (C-reactive protein – CRP). Pomiary antropometryczne wykonywano przy użyciu stadiometru ściennego i wagi elektronicznej przed wprowadzeniem leczenia. Wysokość ciała wyrażano współczynnikiem odchylenia standardowego w stosunku do krajowych norm opracowanych dla płci i wieku (z-score) [20]. Zaburzenia wzrostu uznano za łagodne, gdy war­tość odchylenia standardowego (standard deviation – SD) mieściła się między –1 a –2, natomiast za nasilone, gdy wartość SD była poniżej –2. Oceniając stan odżywienia na podstawie indeksu masy ciała (body mass index – BMI), posłużono się siatkami centylowymi zgodnie z krajowymi normami dla płci i wieku [20].

Uzyskano zgodę komisji bioetycznej na przeprowadzenie badań. Każdorazowo przed włączeniem pacjentów do badań, po przedstawieniu odpowiedniej informacji proszono rodziców lub opiekunów prawnych oraz pacjentów powyżej 16. roku życia o pisemną akceptację.

Analiza statystyczna

Obliczenia statystyczne przeprowadzono za pomocą programu STATISTICA™ (Statsoft Inc., Tulsa, OK., USA). Jako statystyk opisowych dla zmiennych ilościowych badanych grup użyto średnich i odchyleń standardowych oraz median i kwartyli. Porównywanie średnich poziomów zmiennych ilościowych w dwóch grupach oparto na testach t-Studenta z oddzielną estymacją wariancji U Manna-Whitneya. Analizę tablic czteropolowych przeprowadzono za pomocą testu 2 Pearsona. W przypadku małej liczności w przynajmniej jednej klatce użyto dokładnego testu Fishera. Porównanie częstości dla zmiennych dychotomicznych oparto na ilorazie szans (odds ratio – OR) z 95-procentowym przedziałem ufności (confidence interval – CI).

Wyniki

Od maja 2004 r. do stycznia 2010 r. prospektywnym rejestrem objęto 146 pacjentów [82 chłopców (56,2%) i 64 dziewcząt (43,8%)] z nowo rozpoznaną ChLC. W najmłodszej grupie wiekowej, poniżej 5. roku życia, ChLC rozpoznano u 14 dzieci (9,6%), do 10. roku życia u 51 dzieci (35%), między 10. a 17. rokiem życia u 65 badanych (45%) oraz u 30 nastolatków (21%) między 17. a 18. rokiem życia. Dla badanej grupy średni wiek wystąpienia objawów wynosił 10,57 ±4,66 roku (± SD), natomiast średni wiek rozpoznania 11,89 ±4,46 roku. W momencie diagnozy chłopcy byli znamiennie młodsi w porównaniu z dziewczętami i mieli odpowiednio 11,25 ±4,48 roku vs 12,71 ±4,33 roku (p = 0,04). Rozkład wieku, w jakim ustalono rozpoznanie, przedstawiono na ryc. 1. Wystąpienie objawów związanych z ChLC poprzedzało rozpoznanie średnio o 14, 47 ±22,05 mies. (od kilku tygodni do 14 lat). Średni wskaźnik z-score dla wzrostu wyniósł –0,52 ±1,3 z obserwowanym znamiennie większym niedoborem wzrostu wśród dziewcząt (–0,83 ±1,27 vs –0,28 ±1,18, p = 0,009). Dwadzieścioro dziewię­cioro dzieci (19,9%) miało wzrost między –1 a –2 SD, natomiast 15 pacjentów (10,3%) poniżej –2 SD. Chociaż prawie połowa badanych zgłaszała ubytek masy ciała (43%) lub brak oczekiwanego przyrostu masy ciała (48%), to w przeważającej liczbie przypadków (64,85%) wartości BMI mieściły się między 5. a 85. percentylem. U 9 dzieci (6%) wartość BMI > 85% wskazywała na ryzyko wystąpienia otyłości lub otyłość, natomiast BMI < 5% stwierdzono u 42 badanych (29%).

W tab. I przedstawiono częstość występowania objawów na podstawie kwestionariusza i wywiadu. Najczęściej zgłaszano bóle brzucha, biegunkę i krwawienie. Ta triada objawów, uznana za klasyczną, była jednak obecna tylko u 54 pacjentów (37%). Przeważało zajęcie L3 (86 dzieci; 58,9%), natomiast obecność zmian wyłącznie w L2 stwierdzono u 45 pacjentów (30,6%), w L1 u 14 (9,6%), a w L4a u 75 badanych (51,4%). U 25 pacjentów (17,2%) były obecne zmiany okołoodbytowe. Występowała głównie postać B1, którą rozpoznano u 110 dzieci (75,3%), natomiast postać B2 u 33 (22,7%), a postać B3 u 3 chorych (2%). Nie stwierdzono współwystępowania postaci B2 i B3. W porównaniu z chłopcami ChLC u dziewcząt miała znamiennie częściej nasilenie średnio ciężkie i ciężkie (65,3% vs 40,7%, p = 0,028), a u większoś­ci chłopców (51,8%) choroba miała charakter łagodny. U 6 chłopców (7,4%) i 2 dziewcząt (3,1%) w momencie rozpoznania PCDAI odpowiadał nieaktywnej postaci ChLC. Średnia wartość PCDAI wyniosła 31,4 ±14,92 pkt z zaznaczoną znamienną różnicą między płciami i znamiennie większymi średnimi wartościami PCDAI u dziewcząt w porównaniu z chłopcami w momencie rozpoznania (35,23 ±14,5 pkt vs 28,4 ±14,7 pkt, p = 0,002).

U dziewcząt istotnie częściej w porównaniu z chłopcami stwierdzano: małe stężenie Hb, zwiększone stężenie WBC, podwyższone OB oraz bliską istotności statystycznej hipoalbuminemię. Częstość występowania nieprawidłowych wyników laboratoryjnych przedstawiono w tab. II. Ziarniniaki w wycinkach pobranych w trakcie badań endoskopowych stwierdzono u 22 pacjentów (15,6%).

Omówienie

Prezentowane badania przedstawiają prospektywną ocenę obrazu klinicznego i danych demograficznych dzieci i młodzieży z nowo rozpoznaną ChLC. W badanej grupie przeważali chłopcy (56,2%) i w porównaniu z dziewczętami rozpoznanie było u nich ustalane w znacznie młodszym wieku. Znamiennie częściej jednak dziewczęta cechowały się zarówno większą aktywnością choroby wyrażoną PCDAI, jak i bardziej nasilonym zahamowaniem wzrostu. Płeć żeńska zwiększała ryzyko obecności nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych, w tym zmniejszonego stężenia Hb, WBC, albumin oraz podwyższonego OB. Wśród objawów klinicznych najczęściej występowały: bóle brzucha, biegunka i krwawienie z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, chociaż ta triada objawów, uważana za klasyczną, była obecna u mniejszości pacjentów (37%). Przeważała postać zapalna ChLC, zajęcie L3 oraz częste współistnienie zmian w obrębie L4a.

Przewagę płci męskiej obserwowano w wielu badaniach dotyczących pacjentów pediatrycznych, przy czym proporcje między płciami wahały się w szerokim zakresie od 1 : 1,1 do 1 : 1,6 i charakteryzowały się dużą zmiennością geograficzną [2, 21–24]. W badaniach epidemiologicznych populacji dzieci polskich z NZJ, w grupie z ChLC, podobnie jak w niniejszych badaniach, przeważali chłopcy (62,9%) [8]. Tendencja do przewagi płci męskiej wśród pacjentów z ChLC odwraca się po osiągnięciu dojrzałości płciowej i wśród dorosłych przeważnie obserwuje się przewagę kobiet [16, 25–27]. Coraz więcej dowodów wskazuje na wpływ czynników genetycznych na obraz fenotypowy i wiek zachorowania [24, 26, 28]. Predyspozycja płci i wieku zachorowania na ChLC może mieć uwarunkowania genetyczne związane zarówno z genami predysponującymi do tej choroby, jak i genami modyfikującymi jej przebieg. U 333 pacjentów Sagiv- -Friedgut i wsp. wykazali związek między zwiększeniem skumulowanego ryzyka wystąpienia ChLC u płci męskiej w młodszym wieku a polimorfizmem 174 GG promotora interleukiny 6 (IL-6) [29]. Wyniki badań Biank i wsp. wskazują na ochronną rolę wariantu R3OQ genu DLG5 na podatność płci żeńskiej na ChLC [30]. Wpływ mutacji NOD2/CARD15 jest niejednoznaczny [31, 32]. Nie można pominąć roli hormonów płciowych i ich oddziaływania na proces zapalny, które pozostaje przedmiotem badań [33]. Estrogeny i receptory estrogenów poprzez regulatorowy wpływ na promotor IL-6 hamują ekspresję tej interleukiny. Ta cytokina jest jednym z głównych mediatorów zapalenia w ChLC, odgrywa istotną rolę w różnicowaniu komórek Th17 i stymuluje IL-23R [34].

W grupie badanych pacjentów zarówno wiek rozpoz­nania (11,89 ±4,46 roku), jak i średni czas trwania objawów (14,47 ±22,05 mies.) były porównywalne z obserwowanymi przez innych autorów, chociaż dane z piśmiennictwa mieszczą się w szerokich ramach czasowych [14–16, 35]. W niektórych przypadkach przedstawianych pacjentów ustalenie rozpoznania poprzedzało niekorzystne, wieloletnie występowanie objawów, najdłużej przez 14 lat. Podejrzenie ChLC może być opóź­nione szczególnie wtedy, gdy objawy są słabo nasilone, występują okresowo i/lub mają charakter pozajelitowy. Zaburzenia rozwoju somatycznego i dojrzewania płciowego mogą wyprzedzać wystąpienie objawów jelitowych, a zatem ich obecność powinna nasuwać przypuszczenie ChLC. Dotyczy to szczególnie dziewcząt, u których średni wiek rozpoz­nania tej choroby przypada przed skokiem pokwitaniowym, co może predysponować do większych zaburzeń wzrastania [21]. W momencie rozpoznania u dziewcząt autorzy obserwowali zarówno bardziej nasilone zahamowanie wzrostu, jak i częściej większą aktywność choroby wyrażoną PCDAI. Ta obserwacja jest zgodna z danymi z piśmiennictwa, które wskazują, że płeć żeńska predysponuje do cięższego przebiegu klinicznego ChLC [14, 27]. W badaniach Gupty i wsp. u dziewcząt znamiennie częściej występowały hipoalbuminemia, zwiększone ry­zyko wystąpienia zmian pozajelito- wych oraz konieczność resekcji i leczenia antagonistą kalcyneuryny [22]. W prezentowanych badaniach płeć żeńska zwiększała dodatkowo ryzyko wystąpienia nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (Hb, albuminy, OB, WBC). U dziewcząt stwierdzano także znamiennie większe stężenie CRP.

Warto zwrócić uwagę, że u przeważającej liczby pacjentów wyniki laboratoryjne mieściły się w referencyjnych zakresach wartości odpowiednich dla płci i wieku. Oznacza to, że badania laboratoryjne nie mogą służyć jako przesiewowe w momencie podejrzenia ChLC oraz nie powinny stanowić podstawy decyzji o skierowaniu pacjenta do diagnostyki różnicowej. Są natomiast istotnym elementem pozwalającym na ocenę aktywności ChLC, w tym określanie PCDAI [19].

Według stereotypowego obrazu pacjent z ChLC to osoba z niedoborem masy ciała lub wręcz wyniszczona. Mimo że wielu pacjentów zgłaszało ubytek masy ciała lub brak oczekiwanego przyrostu bezpośrednio przed ustaleniem rozpoznania, to większość z nich miała prawidłowe BMI. Zaskakujące może się wydawać stwierdzenie u 6% pacjentów BMI wskazującego na ryzyko wystąpienia nadwagi lub na nadwagę. W populacji dzieci amerykańskich, która cechuje się większym odsetkiem otyłości (31%) w porównaniu z populacją polską (18%), aż prawie co 10. pacjent z ChLC miał BMI powyżej 85% [36]. Można przypuszczać, że obserwowane w ostatnich latach narastanie problemu otyłości może mieć wpływ na obraz kliniczny ChLC. Prawidłowa czy zwiększona wartość BMI nie powinna więc skłaniać do wykluczenia ChLC z listy różnicowej w przypadku obecności innych objawów sugerujących chorobę. Jedno­cześ­­nie stwierdzany u 1/3 dzieci i młodzieży niedobór masy ciała wymaga odpowiedniego postępowania i leczenia żywieniowego, tak aby zapewnić prawidłowy rozwój i osiągnięcie oczekiwanego wzrostu.

Podobnie jak w innych publikowanych pracach odnoszących się do pacjentów pediatrycznych, najczęściej obserwowano rozległe zajęcie przewodu pokarmowego, które obejmowało dystalny odcinek jelita cienkiego i jelito grube [25, 35]. W przeciwieństwie do pacjentów dorosłych, u których zazwyczaj stwierdza się klasyczne zajęcie L1, u dzieci i nastolatków przeważa bardziej rozległa lokalizacja zmian w przewodzie pokarmowym, głównie ich obecność w jelicie grubym w młodszych grupach wiekowych [14, 16, 24]. Zmiany w L4a były obecne u ponad połowy badanych. W porównaniu z dorosłymi częstsza obecność zmian w obrębie górnego odcinka przewodu pokarmowego może wynikać z faktu, że panendoskopię zaleca się jako procedurę diagnostycznych u dzieci z podejrzeniem NZJ [17]. Podobnie jak w doniesieniach innych autorów, występowała głównie postać zapalna choroby [14, 24, 25].

Wnioski

W przedstawionej pracy wykazano różnicę między płciami w obrazie klinicznym ChLC, u dziewcząt częściej występowała bardziej nasilona jej aktywność i większe zahamowanie wzrostu, co może być uwarunkowane czynnikami genetycznymi i/lub hormonalnymi. Przeważało rozległe zajęcie przewodu pokarmowego (L3), często były obecne zmiany w obrębie L4a oraz głównie występowała postać zapalna (B1). U większości pacjentów badania laboratoryjne i parametry rozwoju somatycznego nie wykraczały poza referencyjny zakres wartości, co ogranicza ich przydatność w diagnostyce różnicowej. Długi czas trwania objawów, z przypadkami niekorzystnego, wieloletniego ich występowania przed ustaleniem rozpoznania, skłania do wniosku o konieczności rozpowszechniania wiedzy dotyczącej obrazu klinicznego ChLC.

Podziękowanie

Autorzy składają podziękowania dla dr dr: Marty Bzowskiej-Drabarek, Zofii Grzendy-Adamek, Kingi Kowalskiej-Duplagi, Stanisława Pieczarkowskiego, Andrzeja Wędrychowicza, Agnieszki Świat z Kliniki Pediatrii, Gastroenetrologii i Żywienia za wkład w prowadzenie i diagnostykę pacjentów. Małgorzata Sładek zaprojektowała i prowadziła badanie, a Adam Ćmiel przeprowadził analizę statystyczną. Oboje autorzy pi­-sali i zatwierdzili manuskrypt.

Piśmiennictwo

 1. Benchimol EI, Fortinsky KJ, Gozdyra P, et al. Epidemiology of pediatric inflammatory bowel disease: a systematic review of international trends. Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 1669-77.  

2. Auvin S, Molinie F, Gower-Rousseau C, et al. Incidence, clinical presentation and location at diagnosis of pediatric inflammatory bowel disease: a prospective population-based study in northern France (1988-1999). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41: 49-55.  

3. Perminow G, Brackmann S, Lyckander LG, et al. A characterization in childhood inflammatory bowel disease, a new population-based inception cohort from South-Eastern Norway, 2005-07, showing increased incidence in Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 2009; 44: 446-56.  

4. Sawczenko A, Sandhu BK. Presenting features of inflammatory bowel disease in Great Britain and Ireland. Arch Dis Child 2003; 88: 995-1000.  

5. Lakatos L, Lakatos PL. Is the incidence and prevalence of inflammatory bowel disease increasing in Eastern Europe? Postgrad Med J 2006; 82: 332-7.

6. Garland CF, Lilienfeld AM, Mendeloff AI, et al. Incidence rates of ulcerative colitis and Crohn’s disease in fifteen areas of the United States. Gastroenterology 1981; 81: 1115-24.

7. Czkwanianc E, Kolasa-Kicińska M, Trojanowska-Lipczyk J i wsp. Analiza częstości występowania oraz terapii choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci w materiale własnym. Pol Merkuriusz Lek 2009; XXVI: 446-51.

8. Karolewska-Bochenek K, Lazowska-Przeorek I, Albrecht P, et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease among children in Poland. A prospective, population based, 2-year study, 2002-2004. Digestion 2009; 79: 121-9.  

9. Abracham C, Cho J. Inflammatory Bowel Disease. N Engl J Med 2009; 361: 2066-78.

10. Pfefferkorn M, Burke G, Griffiths A, et al. Growth abnormalities in newly diagnosed children with Crohn disease despite current treatment paradigms. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2009; 48: 168-74.

11. Vasseur F, Gower-Rousseau C, Vernier-Massouuille G, et al. Nutritional status and growth in pediatric Crohn’s disease: a population-based study. Am J Gastroenterol 2010; DOI: 10.1038/ajg.2010.20.

12. Dubinsky M. Special issues in pediatric inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2008; 14: 413-20.

13. de Mesquita MB, Civitelli F, Levine A. Epidemiology, genes and inflammatory bowel disease in childhood. Dig Liver Dis 2008; 40: 3-11.

14. Heyman MB, Kirschner BS, Gold BD, et al. Children with early-onset inflammatory bowel disease (IBD): analysis of a pediatric IBD consortium registry. J Pediatr 2005; 146: 35-40.

15. Newby EA, Croft NM, Green M, et al. Natural history of pediatric inflammatory bowel disease over a 5-year follow-up: a retrospective review of data from the register of paediatric inflammatory bowel disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46: 539-45.

16. Guariso G, Gasparetto M, Visona Dalla Pozza L, et al. Inflammatory bowel disease developing in paediatric and adult age. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010: DOI: 10.1097/MPG.06013e3181da1db8.

17. Inflammatory bowel disease in children and adolescents: recommendation for diagnosis-the Porto criteria. IBD Working Group of the European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (ESPGHAN). J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 41: 1-7.

18. Levin A, Griffiths A, Markowitz J, et al. Pediatric Modification of the Montreal Classification for Inflammatory Bowel Disease: The Paris Classification. Inflamm Bowel Dis 2010; DOI: 10.1002/ibd.21493.

19. Hyams JS, Ferry GD, Mandel FS, et al. Development and validation of a pediatric Crohn’s disease activity index. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1991; 12: 439-47.

20. Palczewska I, Niedźwiecka Z. Wskaźniki rozwoju somatycznego dzieci i młodzieży warszawskiej. Med Wieku Rozwoj 2001; 5 (Supl. 1): 18-118.

21. Sentongo TA, Semeao EJ, Piccoli DA, et al. Growth, body composition, and nutritional status in children and adolescents with Crohn’s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2000; 31: 33-40.

22. Gupta N, Bostrom AG, Kirschner BS, et al. Gender differences in presentation and course of disease in pediatric patients with Crohn disease. Pediatrics 2007; 120: e1418-25.

23. van der Zaag-Loonen HJ, Casparie M, Taminiau JA, et al. The incidence of pediatrics inflammatory bowel disease in the Netherlands: 1999-2001. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38: 302-7.

24. Kugathasan S, Judd RH, Hoffmann RG, et al. Epidemiologic and clinical characteristics of children with newly diagnosed inflammatory bowel disease in Wisconsin. J Pediatr 2003; 143: 525-31.

25. Vernier-Massouille G, Balde M, Salleron J, et al. Natural history of pediatric Crohn’s disease: a population based study. Gastroenterology 2008; 135: 1106-13.

26. Russell RK, Drummond HE, Nimmo EE, et al. Genotype-phenotype analysis in childhood-onset Crohn’s disease: NOD2/CARD15 variants consistently predict phenotypic characteristic of severe disease. Inflamm Bowel Dis 2005; 11: 955-64.

27. Wagtmans MJ, Verspaget HW, Lamers CB, et al. Gender-related differences in the clinical course of Crohn’s disease. Am J Gastreonetrol 2001; 96: 1541-6.

28. Shaoul R, Karban A, Reif S, et al. Disease behavior in children with Crohn’s disease: the effect of disease duration, ethnicity, genotype, and phenotype. Dig Dis Sci 2009; 54: 142-50.

29. Sagiv-Friedgut K, Karban A, Wiess B, et al. Early-onset Crohn disease is associated with male sex and a polymorphism in the IL-6 promoter. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2010; 50: 22-6.

30. Biank V, Friedrichs F, Babusukumar U, et al. DLG5 R30Q variant is a female-specific protective factor in pediatric onset Crohn’s disease. Am J Gastroenterol 2007; 102: 391-8.

31. Duerr RH. Update on genetics of inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 2003; 37: 358-67.

32. Levine A, Kugathasan S, Annese V, et al. Pediatric onset Crohn’s colitis is characterised by genotype dependent age-related susceptibility. Inflamm Bowel Dis 2007; 13: 1509-15.

33. Ackerman LC. Sex hormones and genesis ofautoimmunity. Arch Dermatol 2006; 142: 371-6.

34. Galien R, Garcia T. Estrogen receptor impairs interleukin-6 expression by preventing protein binding on the NF-kappaB site. Nucleic Acid Res 1995; 25: 2424-9.

35. Nguyen GC, Torres EA, Regueiro M, et al. Inflammatory bowel disease characteristic among African Americans, Hispanics, and Non-Hispanic Whites: characteristics on of a large North American cohort. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1012-23.

36. Kugathasan S, Nebel J, Skelton JA, et al. Body mass index in children with newly diagnosed inflammatory bowel disease: observations from two multicenter North American inception cohorts. J Pediatr 2007; 151: 523-7.