Chilblain lupus erythematosus – a case report

Wprowadzenie

Toczeń odmrozinowy (ang. chilblain lupus erythematosus – CHLE) jest odmianą przewlekłego skórnego tocznia rumieniowatego, po raz pierwszy opisaną przez Hutchinsona w 1888 r. [1, 2]. Zmiany skórne mają charakter dobrze odgraniczonych, płaskich, sinoczerwonych guzków z drobnymi czopami rogowymi, którym towarzyszą sinica i przeczulica, a nierzadko także objaw Raynauda [3]. Ogniska najczęściej są zlokalizowane na grzbietowej i bocznych powierzchniach palców rąk, mogą obejmować także palce stóp, nos i małżowiny uszne [2].
Kryteria diagnostyczne zostały opracowane w 1994 r. Do dużych kryteriów rozpoznania zalicza się zmiany skórne zlokalizowane na dystalnych częściach ciała powstałe na skutek działania zimna oraz toczeń rumieniowaty (ang. lupus erythematosus – LE) potwierdzony w badaniu histopatologicznym lub badaniu wycinka skóry metodą immunofluorescencji bezpośredniej. Do małych kryteriów diagnostycznych należy współistnienie tocznia rumieniowatego krążkowego (ang. discoid lupus erythematosus – DLE) lub tocznia rumieniowatowego układowego (ang. systemic lupus erythematosus – SLE), brak krioglobulin i zimnych aglutynin, a także dobra odpowiedź na leczenie SLE. Do rozpoznania CHLE konieczne jest spełnienie dwóch dużych i jednego małego kryterium [4]. Toczeń odmrozinowy może wyprzedzać rozwój pełnoobjawowego SLE (w ok. 18% przypadków, ze średnim opóźnieniem ok. 5 lat) lub pojawić się, gdy choroba jest już w pełni rozwinięta. Może także występować jako izolowana postać tocznia (najczęściej u kobiet w średnim wieku) [5]. Zaburzenia immunologiczne stwierdzane u pacjentów z CHLE, takie jak hipergammaglobulinemia (> 66,6% pacjentów), obecność czynnika reumatoidalnego (RF) (~50% pacjentów), przeciwciał przeciwjądrowych, przeciwciał anty-Ro, przeciwciał antyfosfolipidowych, nie zwiększają ryzyka przejścia CHLE w SLE [6].
Pod względem patogenetycznym wyróżnia się postać dziedziczną i sporadyczną CHLE. Etiopatogeneza postaci sporadycznej nie jest do końca poznana. Istnieją dwie hipotezy:
1) zaburzenia w mikrokrążeniu powstające pod wpływem zimna – skurcz naczyń oraz mikrourazy ich ścian skutkują zmniejszeniem przepływu krwi i prowokują zaburzenia krzepnięcia, które są dodatkowo nasilane przez towarzyszącą chorobie hipergammaglobulinemię,
2) zmieniona lokalnie ekspresja antygenu Ro błony komórkowej keratynocytów na skutek działania UV oraz białek szoku cieplnego (ang. heat shock proteins – HSP) prowadzi do wytwarzania autoprzeciwciał anty-Ro, które po połączeniu z antygenem Ro wyzwalają komórkową reakcję immunologiczną, co powoduje powstawanie zmian skórnych [7]. Dowodem potwierdzającym rolę zmienionej ekspresji antygenu Ro w rozwoju CHLE są dwa udokumentowane przypadki ustąpienia zmian skórnych typu CHLE po autologicznym przeszczepieniu skóry pełnej grubości (z miejsca dawczego w obrębie skóry niezmienionej, z prawidłową ekspresją antygenu Ro na powierzchni keratynocytów) [8].
Toczeń odmrozinowy może także towarzyszyć innym chorobom oraz być wywołany przez leki. Opisano zwiększoną częstość współwystępowania CHLE z jadłowstrętem psychicznym [9] oraz białaczką mielomonocytową [10]. Do leków, które mogą indukować toczeń odmrozinowy, należą antagoniści TNF- [6], terbinafina [11] i sulindak [12].
Postać rodzinna CHLE, dziedziczona autosomalnie dominująco, wiąże się z mutacją w genie TREX1 kodującym endonukleazę 1, co prawdopodobnie może mieć związek z rzadko występującym zespołem wad wrodzonych – zespołem Aicardiego-Goutièresa (ang. Aicardi-Goutières syndrome – AGS) [6]. Najważniejszymi zaburzeniami składającymi się na AGS są: wcześnie pojawiająca się w rozwoju encefalopatia powodująca niedorozwój umysłowy i fizyczny, zwapnienia śródczaszkowe oraz zwiększenie liczby limfocytów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Pierwsze objawy mogą wystąpić w pierwszych dniach życia (poważniejsze objawy później, zwykle przed 3.–7. miesiącem, zawsze przed 12. miesiącem), po dość krótkim okresie normalnego rozwoju [13]. Większość pacjentów z AGS wykazuje progresję zmian chorobowych. Występuje różnego stopnia upośledzenie umysłowe. W okresie kilku pierwszych lat życia umiera 25% pacjentów, a między 1. a 17. rokiem życia 30%. Od 2006 r. toczy się w piśmiennictwie dyskusja, czy postać rodzinna CHLE jest odmianą alleliczną AGS czy też odrębną jednostką chorobową. Niestety do tej pory nie znaleziono jednoznacznej odpowiedzi na to pytanie [14]. Opisywany jest także związek mutacji w genie TREX1 kodującym endonukleazę 1 z zespołem Sjögrena oraz SLE [6].

Cel pracy

Przedstawienie przypadku CHLE i metod terapeutycznych.

Opis przypadku

Pacjentka 44-letnia znajdowała się pod opieką Poradni Dermatologicznej od 2000 r. z powodu dyskoidalnych zmian rumieniowo-bliznowaciejących na skórze twarzy, okresowo rozsianych na skórze całego ciała (DDLE) i początkowo była leczona chlorochiną w dawce 250 mg/dobę i prednizonem w dawce 15–25 mg/dobę. Wcześniej pozostawała pod opieką poradni reumatologicznej ze względu na dolegliwości bólowe stawów. W wykonanych w 2009 r. badaniach stwierdzono obecność ANA (HEp 2) w mianie 320 (typ świecenia centromerowy) i w mianie 160 (homogenno-plamisty + centromerowy) oraz przeciwciał anty-dsDNA. Ze względu na spełnienie przez pacjentkę czterech kryteriów ACR (1997 r.) (leukopenia, zmiany o charakterze DLE, nadwrażliwość na promieniowanie słoneczne i ANA) rozpoznano postać układową tocznia rumieniowatego i zaplanowano obserwację w kierunku innych chorób tkanki łącznej. Rok później u chorej wystąpiły zmiany o charakterze fioletowoczerwonych wykwitów rumieniowo-naciekowych, z trudno gojącymi się nadżerkami, a nawet owrzodzeniami na dystalnych częściach ciała (nosie, małżowinach usznych, palcach rąk, kolanach i palcach stóp) (ryc. 1 A–D). Towarzyszyło im mrowienie, przeczulica oraz bolesność. W badaniach stwierdzono przeciwciała przeciwjądrowe (ANA HEp-2 w mianie 2560), nie stwierdzono przeciwciał c i pANCA oraz przeciwciał antyfosfolipidowych. W morfologii krwi obwodowej obserwowano leukopenię (WBC 2,0–3,0 K/µl), która utrzymywała się z różnym nasileniem od wielu lat, a składowe dopełniacza były w granicach normy. Kontynuowano leczenie prednizonem w dawce do 30 mg/dobę, jednak bez efektu. W 2011 r. dołączono do leczenia azatioprynę (100 mg/dobę), którą stosowano przez rok, lecz mimo to obserwowano okresowe coraz bardziej intensywne nasilanie się zmian skórnych. Zaostrzenia występowały mniej więcej raz na 6–8 tygodni. W badaniach dodatkowych obserwowano nadal leukopenię (WBC 1,5; 1,96; 2,0 K/µl) oraz małe stężenie składowych dopełniacza (C4 2,8 mg/dl, C3 70,4 mg/dl). W badaniu histopatologicznym stwierdzono ogniskowe ścieńczenie naskórka i zwyrodnienie wodniczkowe warstwy podstawnej oraz obecność skąpych nacieków limfocytarnych, pogrubienie, ujednostajnienie i wzmożoną kwasochłonność pęczków włókien kolagenowych skóry.
Na podstawie obrazu klinicznego oraz badań dodatkowych rozpoznano postać odmrozinową tocznia rumieniowatego (CHLE). Włączono leczenie mykofenolanem mofetylu od 500 mg/dobę do 1000 mg/dobę oraz metyloprednizolonem (16 mg/dobę), amlodypiną (5 mg/dobę) i okresowo pentoksyfiliną we wlewach dożylnych (2 wlewy po 300 mg dziennie przez ok. 5 dni). Taką terapię stosowano przez ponad 2 lata i obserwowano znacznie lepszą kontrolę choroby. Uzyskano poprawę stanu miejscowego (wygojenie nadżerek i owrzodzeń) oraz normalizację parametrów laboratoryjnych. Zaostrzenia objawów obserwowano co ok. 3–4 miesiące, a w późniejszym okresie rzadziej. W okresach zaostrzeń, które jednak nie były tak nasilone jak we wcześniejszych latach, stwierdzono szczególną redukcję objawów subiektywnych oraz gojenie owrzodzeń po dożylnym podaniu pentoksyfiliny.

Omówienie

Dotychczas nie istnieją jednoznacznie zdefiniowane wytyczne dotyczące postępowania terapeutycznego w CHLE. Większość pacjentów reaguje zmniejszeniem nasilenia zmian skórnych na leczenie objawowe, przede wszystkim intensywną ochronę przed zimnem [15]. Stosuje się także leczenie miejscowe: glikokortykosteroidy (skuteczne w ok. 50% przypadków), takrolimus i pimekrolimus [6] oraz bardzo rzadko leczenie chirurgiczne, które polega na autologicznym przeszczepieniu skóry pełnej grubości z miejsca dawczego nieobjętego zmianami chorobowymi [7]. Bardzo dobre efekty obserwuje się podczas stosowania leczenia ogólnego, zwłaszcza antagonistów wapnia [16] oraz glikokortykosteroidów. Do 2008 r. opisano jeden przypadek wyleczenia CHLE po zastosowaniu mykofenolanu mofetylu [3]. Obecnie lek ten jest zalecany jedynie w przypadku oporności na inne metody terapii oraz przy współistnieniu SLE przebiegającego z zajęciem nerek. Mykofenolan mofetylu jest lekiem immunosupresyjnym, stosowanym w transplantologii, hamującym proliferację limfocytów T i B, produkcję przeciwciał oraz zmniejszającym ekspresję cząsteczek adhezyjnych (in vitro). Wydaje się, że ten mechanizm działania przyczynia się do redukcji zmian skórnych w CHLE [17]. Leki poprawiające właściwości reologiczne krwi, takie jak pentoksyfilina, nie są zaliczane do nowoczesnych metod, choć nadal są stosowane z dobrym skutkiem jako leczenie wspomagające [4]. W przypadkach występowania zakażenia bakteryjnego, np. zmian martwiczych, zaleca się antybiotykoterapię empiryczną. W piśmiennictwie można także znaleźć doniesienia o stosowaniu etretynatu, dapsonu, leków przeciwmalarycznych (bardziej skuteczne w SLE niż w izolowanej postaci CHLE) oraz soli złota [6].

Wnioski

Toczeń odmrozinowy jest chorobą stanowiącą wyzwanie terapeutyczne. Opisany przypadek wykazuje, że w razie oporności na leczenie skuteczna może się okazać wielolekowa terapia złożona z mykofenolanu mofetylu i metyloprednizolonu oraz pentoksyfiliny w okresach zaostrzeń.

Piśmiennictwo

1. Hutchinson J.: Harveian lectures on lupus: the varieties of common lupus. Br Med J 1888, 1, 58-63.
2. Meurer M.: Przewlekły skórny toczeń rumieniowaty. Odmiana odmrozinowa. [w:] Dermatologia Braun-Falco. W.H.C. Burgdorf, G. Plewig, H.H. Wolff, M. Landhaler (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2010, 741-746.
3. Boehm I.: Chilblain lupus erythematosus Hutchinson: successful treatment with mycophenolate mofetil. Arch Dermatol 2001, 137, 235-236.
4. Su W.P.D., Perniciario C., Rogers R.S.: Chilblain lupus erythematosus (lupus pernio): clinical review of the Mayo Clinic experience and proposal of diagnostic criteria. Cutis 1994, 54, 395-399.
5. Millard L.G., Rowell N.R.: Chilblain lupus erythematosus (Hutchinson). A clinical and laboratory study of 17 patients. Br J Dermatol 1978, 98, 497-506.
6. Girardo W.A.S., Lana M.A., Villanueva M.J.G.: Chilblain lupus induced by TNF alpha antagosists: a case report and literature review. Clin Rheumatol 2012, 31, 563-568.
7. Hedrich C.M., Fiebig B., Hauck F.H.: Chilblain lupus erythematosus – a review of literature. Clin Rheumatol 2008, 27, 949-954.
8. Aoki T., Ishizawa T., Hozumi Y.: Chilblain lupus erythematous responding to surgical treatment: a report of two patients with anti Ro/SS-A antibodies. Br J Dermatol 1996, 134, 533-537.
9. Whit K.P., Rothe M.J., Milanese A., Grant-Kels J.K.: Perniosis in association with anorexia nervosa. Pediatr Dermatol 1994, 11, 1-5. \
10. Kelly J.W., Dowling J.P.: Pernio: a possible association with chronic myelomonocytic leukemia. Arch Dermatol 1985, 121, 1048-1052.
11. Farhi D., Viguier M., Cosnes A., Reygagne P., Dubertret L., Revuz J. i inni: Terbinafine-induced subacute cutaneous lupus erythematous. Dermatology 2006, 212, 59-65.
12. Reinertsen J.L.: Unusual pernio-like reaction to sulindac. Arthritis Rheum 1981, 24, 1215.
13. Lanzi G., Fazzi E., D’Arrigo S., Orcesi S., Maraucci I., Uggetti C. i inni: The natural history of Aicardi-Goutieres syndrome: follow-up of 11 Italian patients. Neurology 2005, 64, 1621-1624.
14. Lee-Kirsch M.A., Gong M., Chowdhury D., Senenko L., Engel K., Lee Y. i inni: Mutations in the gene encoding the 3’-5’ DNA exonuclease TREX1 are associated with systemic lupus erythematosus. Nat Genet 2007, 39, 1065-1067.
15. Uter W., Proksh E., Schauder S.: Chilblain lupus erythematodes. Hautarzt 1988, 39, 602-605.
16. Rustin M.H.A., Newton J.A., Smith N.P., Dowd P.M.: The treatment of chilblains with nifedipine: the results of a pilot study, a double-blind placebo-controlled randomized study and a long-term open trial. Br J Dermatol 1989, 120, 267-275.
17. Pisoni C.N., Karim Y., Cuadrado M.J.: Mycophenolate mofetil and systemic lupus erythematosus: an overview. Lupus 2005, 14, 9-11.

Otrzymano: 8 IV 2014 r.
Zaakceptowano: 12 XII 2014 r.