Chirurgiczne leczenie żołądkowo-jelitowo-trzustkowych guzów neuroendokrynnych

Wstęp

Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego, zwane też guzami neuroendokrynnymi układu żołądkowo-jelitowo-trzustkowego (gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumours – GEP NET) stanowią grupę rzadko rozpoznawanych nowotworów charakteryzujących się neuroendokrynnym różnicowaniem komórek, obecnym w komórkach wchodzących w skład rozproszonego układu neuroendokrynnego (diffuse neuroendocrine system – DNES) [1]. Chorzy mają szansę na wyleczenie pod warunkiem wycięcia ogniska pierwotnego nowotworu wraz z ewentualnymi ogniskami przerzutów i zajętymi węzłami chłonnymi [2]. Guzy te mogą być hormonalnie czynne bądź nieczynne [2–4]. Według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia z 2000 r. [5, 6] nowotwory typu GEP NET dzieli się na:

1) wysoko dojrzały guz neuroendokrynny, z indeksem proliferacyjnym poniżej 2%, dzielący się na 2 podtypy:

a) z łagodnym przebiegiem,

b) z przebiegiem trudnym do przewidzenia w momencie diagnostyki – łagodnym lub potencjalnie złośliwym oraz mogącym dawać przerzuty;

2) wysoko dojrzały rak neuroendokrynny, rak neuroendokrynny o niskiej złośliwości, z indeksem proliferacyjnym 2–15%;

3) nisko dojrzały rak neuroendokrynny, rak neuroendokrynny o wysokiej złośliwości, o indeksie proliferacyjnym powyżej 15%,

4) rak o mieszanej budowie egzo- i endokrynnej – gruczolakorak lub rak neuroendokrynny.

Klasyfikacja ta opiera się na anatomicznych i mikroskopowych cechach guza mających istotne znaczenie prognostyczne i warunkujących wybór optymalnej metody leczenia, takich jak: umiejscowienie guza w odniesieniu do odcinków cewy jelitowej w okresie embrionalnym (foregut, midgut, hindgut), wielkość guza, jego obraz histoformatywny, naciekanie naczyń, pni nerwowych i tkanek otaczających oraz aktywność proliferacyjna określana przez indeks proliferacyjny Ki-67 na podstawie badania immunohistochemicznego z zastosowaniem przeciwciała MIB1.

Cel

Celem pracy była analiza objawów, które mogą towarzyszyć GEP NET, i okoliczności, w których dochodzi do wykrycia tych nowotworów, oraz ocena wyników chirurgicznego leczenia chorych z guzami typu GEP NET.

Materiał i metody

Od 1 stycznia 2002 r. do 31 grudnia 2010 r. nowotwory typu GEP NET rozpoznano u 6 chorych (5 kobiet i 1 mężczyzna) operowanych w Klinice Chirurgii Endokrynologicznej, Ogólnej i Naczyniowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Były to 2 wyspiaki trzustki o typie insulinoma, 1 nietypowy nowotwór neuroendokrynny trzonu trzustki mający także cechy guza Gruber-Frantz, 2 rakowiaki wyrostka robaczkowego oraz 1 rak neuroendokrynny pęcherzyka żółciowego. Chore na nowotwór trzustki operowano w trybie planowym z rozpoznaniem guza trzustki (tab. I), natomiast pozostałych pacjentów w ramach ostrego dyżuru chirurgicznego z powodu ostrych chorób jamy brzusznej dotyczących narządów, w których – jak okazało się po zabiegu – zlokalizowane były nowotwory neuroendokrynne. Były to 2 przypadki ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego oraz ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego (tab. II).

Wyniki

Okres pooperacyjny przebiegał bez powikłań u 3 chorych – u 66-letniej kobiety operowanej z powodu guza wyrostka haczykowatego trzustki oraz u kobiety i mężczyzny operowanych z powodu objawów ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Zostali oni wypisani do domu w stanie ogólnym dobrym. Nie zaobserwowano u nich wczesnych ani późnych powikłań pooperacyjnych.

Wczesne powikłania pooperacyjne wystąpiły u 36-letniej kobiety operowanej z powodu guza ogona trzustki. Kilka dni po zabiegu doszło do powstania ropnia wewnątrzbrzusznego, który pod kontrolą badania ultrasonograficznego (USG) nakłuto i zdrenowano. Ze względu na obecność płynu w lewej jamie opłucnowej u chorej zastosowano drenaż opłucnowy w celu leczenia wysięku. Wówczas wystąpiło krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego, które ustąpiło po wdrożeniu leczenia zachowawczego. Doszło jednak do powstania ropnia podprzeponowego. Z wymazów pobranych z drenu wyhodowano Candida albicans. W wyniku zastosowanej antybiotykoterapii dożylnej oraz płukania jamy ropnia wankomycyną uzyskano zamknięcie przestrzeni płynowej. Ponadto ponownie stwierdzono obecność płynu w lewej jamie opłucnowej. Wykonano 3-krotne jej nakłucie, ewakuując ok. 50 ml treści surowiczo-krwistej. Ostatecznie po upływie 2,5 mies. od zabiegu pacjentkę wypisano do domu w stanie ogólnym dobrym. Po roku została ona ponownie przyjęta do szpitala z powodu dolegliwości bólowych jamy brzusznej. W wykonanym badaniu metodą tomografii komputerowej (TK) jamy brzusznej rozpoznano torbiel rzekomą trzustki, zlokalizowaną w okolicy lewej nerki. Torbiel nakłuto pod kontrolą USG, a pacjentkę wypisano do domu w stanie ogólnym dobrym.

Do odległych powikłań pooperacyjnych doszło u 2 chorych. U 53-letniej kobiety operowanej z powodu guza trzonu trzustki okres pooperacyjny początkowo przebiegał bez powikłań i została ona wypisana do domu w stanie ogólnym dobrym. Po upływie miesiąca od zabiegu przyjęto ją jednak do szpitala z powodu przetoki trzustkowej. Pod kontrolą USG wykonano drenaż jamy otrzewnej, odsysając 200 ml treści surowiczej. Dodatkowo włączono leczenie sandostatyną. W kolejnych dniach obserwowano regularne zmniejszenie ilości drenowanego płynu, uzyskując zamknięcie przetoki trzustkowej. Pomimo braku wycieku płynu z przetoki chorą wypisano do domu z pozostawionym drenem. Po upływie 5 mies. ponownie przyjęto ją do szpitala z powodu podejrzenia torbieli trzustki, z towarzyszącymi bólami brzucha, nudnościami i wymiotami. Po zastosowaniu sandostatyny uzyskano znaczną poprawę stanu klinicznego, a pacjentkę wypisano do domu w stanie ogólnym dobrym. Z kolei u 77-letniej kobiety operowanej z powodu objawów ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego okres pooperacyjny także przebiegał bez powikłań i 5 dni po zabiegu wypisano ją do domu w stanie ogólnym dobrym. Po upływie 6 tyg. została jednak z innego szpitala przeniesiona do Kliniki Chirurgii Endokrynologicznej, Ogólnej i Naczyniowej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi z powodu żółtaczki mechanicznej z niedrożnością dróg żółciowych. W trakcie hospitalizacji wykonano badanie metodą endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej (ECPW) z nacięciem brodawki Vatera i implantacją protezy do dróg żółciowych. W dniu następnym wystąpiły objawy ostrego zapalenia trzustki oraz krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. W badaniu endoskopowym ostrzyknięto roztworem adrenaliny nadżerki w trzonie żołądka i kanale wpustu oraz wykluczono przemieszczenie się protezy z dróg żółciowych. W kolejnych dniach obserwowano stopniową normalizację stężenia amylazy i lipazy w surowicy oraz powolną i nieregularną redukcję parametrów cholestazy. Po 10 dniach od przyjęcia chorą przeniesiono do ośrodka o profilu gastroenterologicznym w celu dalszego leczenia, gdzie jednak zmarła z powodu niewydolności wątroby.

Pięcioro żyjących pacjentów nie wymagało uzupełniającego, poszerzonego zabiegu chirurgicznego ani dalszego leczenia onkologicznego.

Omówienie

Na podstawie przedstawionego materiału własnego i obserwacji zawartych w piśmiennictwie można stwierdzić, że nowotwory typu GEP NET nie stanowią na tyle odrębnej, jednolitej i mającej charakterystyczny obraz kliniczny grupy, aby rozpoznanie ich przed zabiegiem chirurgicznym było łatwiejsze i mogło mieć miejsce znacznie częściej niż w przypadku innych nowotworów przewodu pokarmowego. Czynność hormonalna guza i wywołane nią objawy mogą się przyczynić do wysunięcia podejrzenia obecności nowotworu typu GEP NET i wczesnego wykrycia go jeszcze przed operacją [4]. Potwierdza to chociażby przypadek opisanej 66-letniej pacjentki. W okresie poprzedzającym zabieg chirurgiczny obecne były u niej zmiany glikemii i związane z tym objawy, charakterystyczne dla wyspiaka trzustki o typie insulinoma. Należy jednak pamiętać o tym, że tylko część guzów typu GEP NET jest aktywna hormonalnie, a do wykrycia pozostałych dochodzi w innych okolicznościach, również przed operacją [2–4]. Rakowiaki żołądka zwykle zostają wykryte podczas gastroskopii wykonywanej z powodu niecharakterystycznych dolegliwości dyspeptycznych lub objawów niedokrwistości, a u chorych nie występują typowe cechy zespołu rakowiaka [3, 7]. Z kolei rakowiaka w wyrostku robaczkowym praktycznie nie rozpoznaje się przed zabiegiem chirurgicznym, którym najczęściej jest appendektomia wykonywana z powodu objawów ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego, a objawy zespołu rakowiaka przed zabiegiem nie są obecne [8–11]. Warto zwrócić uwagę na przypadki błędnego rozpoznania padaczki na podstawie objawów neuroglikopenii z towarzyszącymi drgawkami w przypadku niekontrolowanej sekrecji insuliny przez wyspiaka trzuski typu insulioma [3, 12, 13]. Obecność charakterystycznych objawów tego nowotworu wynikających z jego aktywności hormonalnej wcale nie musi ułatwiać postawienia prawidłowej diagnozy.

W przedstawionej grupie 6 chorych połowę nowotworów typu GEP NET rozpoznano u pacjentów operowanych z powodu ostrej choroby jamy brzusznej dotyczącej narządu, w którym zlokalizowany był guz. U chorej, u której rozpoznano raka neuroendokrynnego pęcherzyka żółciowego, obecne w jego świetle złogi najprawdopodobniej były przyczyną ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego. Nie można jednak wykluczyć, że zostało ono spowodowane przez raka neuroendokrynnego. Obserwacje przedstawione w piśmiennictwie pokazują, że nowotwór neuroendokrynny pęcherzyka żółciowego często rozpoznaje się dopiero w badaniu histopatologicznym u chorych poddanych cholecystektomii z powodu objawowej kamicy żółciowej [14–16]. W przypadku obydwojga chorych, u których w badaniu histopatologicznym znaleziono rakowiaka w wyrostku robaczkowym, zwężenie lub zamknięcie światła narządu przez guz nowotworowy wydaje się możliwą, jeśli nie prawdopodobną przyczyną ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego. Przemawiają za tym także obserwacje dostępne w piśmiennictwie [9, 10]. Biorąc pod uwagę to, że przyczynę obu wspomnianych chorób może stanowić zamknięcie światła narządu – również przez guz nowotworowy, należy podejrzewać możliwość istnienia bezpośredniego związku między obecnością nowotworu a ostrą chorobą jamy brzusznej. Bezsporny jest fakt, że wystąpienie ostrej choroby jamy brzusznej, niezależnie od jej przyczyny, umożliwia wykrycie nowotworu typu GEP NET. Potwierdzają to doniesienia o rozpoznaniu rakowiaka u chorych operowanych w trybie ostrego dyżuru z powodu ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego lub objawów niedrożności przewodu pokarmowego [2, 8–11]. Ponad połowę rakowiaków wyrostka robaczkowego stwierdza się u chorych operowanych z powodu objawów ostrego zapalenia wyrostka robaczkowego [8, 10]. Rozpoznanie guzów typu GEP NET przed zabiegiem chirurgicznym jest trudne i często niemożliwe [7–11, 15, 16].

Obie pacjentki z wyspiakami trzustki typu insulinoma nie wymagały leczenia uzupełniającego, gdyż nie zaobserwowano cech świadczących o złośliwości nowotworu. Śródoperacyjnie nie stwierdzono przerzutów, a w badaniu histopatologicznym inwazji naczyń przez komórki nowotworowe. Guz ten jest w większości przypadków niezłośliwy [4, 17, 18]. Leczenie chirurgiczne bywa wystarczające i zapewnia długoletnie przeżycie wolne od nawrotu choroby w przypadku wyspiaków trzustki typu insulinoma o łagodnym charakterze [17, 18]. Także u pacjentki z nowotworem neuroendokrynnym trzustki z komponentą guza Gruber-Frantz leczenie uzupełniające nie było konieczne. Guza Gruber-Frantz rozpoznaje się bardzo rzadko, zwykle u młodych kobiet, i cechuje go niska złośliwość [19–21]. Uważa się, że nie ma on jednoznacznego różnicowania egzokrynnego ani endokrynnego [21]. Niu i wsp. na podstawie badań immunohistochemicznych wykazali, że ma przeważnie charakter egzokrynny z towarzyszącym różnicowaniem endokrynnym [20]. Leczeniem z wyboru jest zabieg chirurgiczny, podczas którego należy dążyć do wycięcia guza w całości, nawet gdy konieczne jest wykonanie rozległej operacji obejmującej sąsiednie narządy [19, 21]. Po chirurgicznym usunięciu guza rokowanie jest w większości przypadków bardzo dobre [19–21]. Leczenie uzupełniające w postaci radioterapii lub chemioterapii podejmuje się w sytuacji braku możliwości wycięcia nowotworu lub jego wznowy [19, 20]. U pacjentek operowanych z powodu guza neuroendokrynnego trzustki w trakcie kilkuletniej obserwacji nie stwierdzono nawrotu choroby, co świadczyło o skuteczności zastosowanego leczenia chirurgicznego.

U chorych na rakowiaka wyrostka robaczkowego rozpoznanego w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym uzupełniające leczenie chirurgiczne ani onkologiczne także nie było konieczne. Kilkuletnia obserwacja potwierdziła, że wykonane w trybie ostrego dyżuru operacje okazały się radykalne i zapewniły wyleczenie. W przypadku rakowiaka o średnicy mniejszej niż 1 cm zlokalizowanego w wyrostku robaczkowym appendektomia jest wystarczającym zabiegiem [9, 10]. Postępowanie z guzem o średnicy 1–2 cm jest przedmiotem dyskusji, jednak wykonanie appendektomii wydaje się również wystarczające [9, 10]. Hemikolektomię prawostronną należy wykonać, gdy średnica rakowiaka wynosi ponad 2 cm, zwłaszcza u pacjentów młodych [10]. Innym postępowaniem w takim przypadku może być resekcja krętniczo-kątnicza [9]. Według niektórych autorów nawet w przypadku guza o średnicy przekraczającej 2 cm hemikolektomia prawostronna nie jest konieczna i wystarczy tylko wykonać appendektomię [8]. Radykalną hemikolektomię prawostronną należy przeprowadzić w razie zajęcia przez nowotwór węzłów chłonnych, naczyń krwionośnych lub krezeczki wyrostka robaczkowego [10]. Odległe rokowanie w przypadku rakowiaka znalezionego w wyrostku robaczkowym jest dobre [8–11]. Podczas badania histopatologicznego rakowiaka znajduje się w 0,4–0,47% wyciętych wyrostków robaczkowych [9, 11].

Chora na raka neuroendokrynnego pęcherzyka żółciowego zmarła jeszcze przed planowaną kwalifikacją do ewentualnego podjęcia leczenia uzupełniającego. Nowotwory neuroendokrynne tego narządu charakteryzują się zaawansowaniem miejscowym [15, 16]. Rokowanie w tej chorobie jest niepewne lub złe [14–16]. Dodatkowym niekorzystnym czynnikiem w przedstawionym przypadku był zapewne wiek pacjentki.

Wnioski

1. Charakterystyczne objawy spowodowane czynnością hormonalną guza typu GEP NET mogą pomóc we wczesnym ustaleniu rozpoznania, przed operacją.

2. Do wykrycia GEP NET przyczynia się również wystąpienie ostrej choroby jamy brzusznej wymagającej leczenia operacyjnego.

3. Większość guzów typu GEP NET jest nieczynna hormonalnie.

4. Leczenie chirurgiczne guzów typu GEP NET jest obarczone ryzykiem rozwoju poważnych powikłań pooperacyjnych, wymagających długotrwałego i specjalistycznego postępowania.

5. Po chirurgicznym wycięciu niektórych GEP NET nie jest konieczne podejmowanie uzupełniającego leczenia chirurgicznego bądź onkologicznego.

Piśmiennictwo

 1. Rindi G, Capella C, Solcia E. Introduction to a revised clinicopathological classification of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic tract. Q J Nucl Med 2000; 44: 13-21.

 2. Kaliszewski K, Bednarz W, Łukieńczuk T, et al. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors – a nine-year retrospective analysis of own material. Adv Clin Exp Med 2009; 18: 589-94.

 3. Durczyński A, Sporny S, Szymański D i wsp. Doświadczenie kliniczne w leczeniu chirurgicznym guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego. Pol J Surg 2010; 82: 368-80.

 4. Kazanjian KK, Reber HA, Hines OJ. Resection of pancreatic neuroendocrine tumors: results of 70 cases. Arch Surg 2006; 141: 765-70.

 5. Klöppel G, Heitz PU, Capella C, et al. Endocrine tumours of the pancreas. In: Solcia E, Klöppel G, Sobin LH (ed.). Histological typing of endocrine tumours. World Health Organization International Histological Classification of Tumours. 2nd ed. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 2000; 56-60.

 6. Solcia E, Capella C, Klöppel G, et al. Endocrine tumours of the gastrointestinal tract. In: Histological typing of endocrine tumours. World Health Organization International Histological Classification of Tumours. Solcia E, Klöppel G, Sobin LH. 2nd ed. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 2000; 61-8.

 7. Kula Z, Weishof A, Świątczak C. Guzy neuroendokrynne żołądka – analiza 3 przypadków. Wspolcz Onkol 2006; 10: 68-71.

 8. Bamboat ZM, Berger DL. Is right hemicolectomy for 2.0-cm appendiceal carcinoids justified? Arch Surg 2006; 141: 349-52.

 9. in‘t Hof KH, van der Wal HC, Kazemier G, et al. Carcinoid tumour of the appendix: an analysis of 1,485 consecutive emergency appendectomies. J Gastrointest Surg 2008; 12: 1436-8.

10. Roggo A, Wood WC, Ottinger LW. Carcinoid tumors of the appendix. Ann Surg 2003; 217: 385-90.

11. Tchana-Sato V, Detry O, Polus M, et al. Carcinoid tumor of the appendix: a consecutive series from 1237 appendectomies. World J Gastroenterol 2006; 12: 6699-701.

12. Gnacińska M, Lewczuk A, Sworczak K. Wyspiak trzustki mylnie rozpoznany i leczony jako padaczka – opis przypadku. Pol Merk Lek 2008; 24: 251-3.

13. Piccillo GA, Musco A, Manfrini S, et al. Two clinical cases of insulinoma misdiagnosed as psychiatric conditions. Acta Biomed 2005; 76: 118-22.

14. Deehan DJ, Heys SD, Kernohan N, et al. Carcinoid tumour of the gall bladder: two case reports and a review of published works. Gut 1993; 34: 1274-6.

15. Noske A, Pahl S. Combined adenosquamous and large-cell neuroendocrine carcinoma of the gallbladder. Virch Arch 2006; 449: 135-6.

16. Pavithran K, Prabhash K, Hazarika D, et al. Neuroendocrine carcinoma of gallbladder: report of 2 cases. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2005; 4: 144-6.

17. Liu H, Peng C, Zhang S, et al. Strategy for the surgical management of insulinomas: analysis of 52 cases. Dig Surg 2007; 24: 463-70.

18. Nikfarjam M, Warshaw AL, Axelrod L, et al. Improved contemporary surgical management of insulinomas: a 25-year experience at the Massachusetts General Hospital. Ann Surg 2008; 247: 165-72.

19. Machado MCC, Machado MAC, Bacchella T, et al. Solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: distinct patterns of onset, diagnosis, and prognosis for male versus female patients. Surgery 2008; 143: 29-34.

20. Niu ZX, Wang CL, Zhao WH, et al. The histological origin of solid-pseudopapillary neoplasm of the pancreas. Open Gastroenterol J 2009; 3: 13-8.

21. Patil TB, Shrikhande SV, Kanhere HA, et al. Solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas: a single institution experience of 14 cases. HPB 2006; 8: 148-50.