Chronic ulcerative stomatitis. Relation to lichen planus

Wprowadzenie
Przewlekłe wrzodziejące zapalenie jamy ustnej (ang. chronic ulcerative stomatitis - CUS) jest rzadko występującym schorzeniem błon śluzowych jamy ustnej, które po raz pierwszy jako odrębną jednostkę chorobową zdefiniowali w 1990 roku Jaremko i wsp. [1]. Autorzy opisali pierwsze cztery pacjentki z CUS, a rok później grupa Beutnera i Chorzelskiego przedstawiła kolejne przypadki tej choroby [2]. Obecnie w piśmiennictwie istnieje około 40 opisów przypadków CUS, w większości (89,7%) u kobiet [1-6]. Typowo choroba dotyczy kobiet w piątej lub szóstej dekadzie życia. W obrębie błon śluzowych jamy ustnej obecne są nadżerki i owrzodzenia. Zmiany najczęściej są zlokalizowane na języku, nieco rzadziej na błonach śluzowych policzków i dziąseł, bardzo rzadko na czerwieni wargowej i podniebieniu twardym [7, 8]. Obraz kliniczny CUS nie jest swoisty i wymaga różnicowania z wieloma schorzeniami, m.in. nadżerkową postacią liszaja płaskiego, pęcherzycą zwykłą, pemfigoidem, nabytym pęcherzowym oddzielaniem się naskórka i aftozą.
W surowicy chorych, w badaniu metodą immunofluorescencji pośredniej (ang. indirect immunofluo-rescence - IIF) oraz w badaniu in vivo błony śluzowej jamy ustnej metodą immunofluorescencji bezpośredniej (ang. direct immunofluorescence - DIF) stwierdza się przeciwciała w klasie IgG, skierowane przeciw antygenom jądrowym komórek warstwy podstawnej nabłonka wielowarstwowego płaskiego (ang. squamous epithelium-specific antinuclear antibodies - SES-ANA). Substratem z wyboru do wykrywania tych przeciwciał w metodzie IIF jest błona śluzowa przełyku świnki morskiej. Obraz histopatologiczny CUS nie jest charakterystyczny, zwykle obserwuje się nieswoisty naciek zapalny. Charakterystyczna dla CUS jest szybka poprawa w trakcie terapii lekami antymalarycznymi (hydroksychlorochiną lub chlorochiną) w monoterapii lub w skojarzeniu z niewielkimi dawkami glikokortykosteroidów [6].
W 1998 roku Chorzelski i wsp. [6] sformułowali kryteria rozpoznania CUS. Do kryteriów większych zaliczyli obecność nadżerkowych lub złuszczających zmian w obrębie jamy ustnej oraz typowy wynik DIF i IIF, natomiast do mniejszych przewlekły i/lub nawrotowy przebieg, występowanie u kobiet w starszym wieku oraz odpowiedź na leczenie hydroksychlorochiną w monoterapii lub w skojarzeniu z glikokortykosteroidami.
W piśmiennictwie toczy się dyskusja dotycząca związku CUS z liszajem płaskim (LP), a w szczególności z jego postacią nadżerkową. Niektórzy badacze zaliczają CUS do spektrum LP [6]. Opisywano przypadki współistnienia CUS i postaci skórnej lub śluzówkowej LP [5, 6, 9].

Cel pracy
Celem pracy jest przedstawienie związku CUS i LP.

Opis przypadku
U 64-letniej pacjentki pierwsze zmiany nadżerkowe i wrzodziejące pojawiły się w 44. roku życia. W wieku 46 lat ustalono rozpoznanie CUS. Podstawą diagnozy postawionej przez prof. Tadeusza Chorzelskiego były wyniki badań immunologicznych - w badaniu błony śluzowej jamy ustnej metodą IIF stwierdzono świecenie typu SES-ANA, w surowicy były obecne przeciwciała SES-ANA w równych mianach 2560 na obu substratach tkankowych - błonie śluzowej przełyku małpy i świnki morskiej (ryc. 1.). W badaniu histopatologicznym ze zmian śluzówkowych obserwowano niespecyficzne nacieki zapalne. Podczas wieloletniego leczenia stosowano z przerwami leki antymalaryczne (chlorochinę 250 mg/dobę, hydroksychlorochinę 200 mg/dobę), prednizon w dawce maksymalnej 20 mg/dobę, minimalnej 5 mg co drugi dzień, sulfony (awlosulfon 100 mg/do-bę), uzyskując kilkuletnie remisje choroby. Jedynie leczenie skojarzone małymi dawkami glikokortykosteroidów i sulfonami nie miało wpływu na przebieg choroby. W 62. roku życia, podczas leczenia małymi dawkami glikokortykosteroidów (prednizon 10 mg co drugi dzień) i leków przeciwmalarycznych (chlorochina 250 mg/dobę), na skórze kończyn górnych i dolnych pojawiały się zmiany grudkowe odpowiadające klinicznie LP (ryc. 2.). Jednocześnie nastąpiło kolejne zaostrzenie zmian śluzówkowych (ryc. 3.). W badaniu surowicy metodą IIF stwierdzono miano przeciwciał SES-ANA na przełyku małpy 5120 i na przełyku świnki morskiej 20480, a w wykonanym badaniu histopatologicznym zmian skórnych - cechy LP (ryc. 4.).

Omówienie
Obraz kliniczny CUS jest nieswoisty i nie pozwala na ustalenie rozpoznania bez dodatkowych badań immunologicznych. W niektórych opisanych przypadkach choroba miała szczególnie nietypowy przebieg. U jednej z pacjentek przedstawionych przez Chorzelskiego i wsp. [8] zmianom nadżerkowym w obrębie błon śluzowych jamy ustnej towarzyszyły zmiany w obrębie spojówek, klinicznie przypominające pemfigoid bliznowaciejący. Wyniki badania błony śluzowej spojówek metodą DIF wykazały jednak jedynie SES-ANA. Kolejny nietypowy przypadek, opisany przez ten sam zespół [6], to pacjentka, u której 4 lata po rozpoznaniu CUS pojawiły się rumieniowo-obrzękowe i pęcherzowe zmiany skórne. W surowicy chorej stwierdzono, obok SES-ANA, także przeciwciała IgA-EmA, a wyniki badań diagnostycznych przeprowadzanych przez grupę prof. Andrzeja Kaszuby wykazały w biopsji jelitowej cechy enteropatii glutenozależnej. Stewart i Bhattacharyya opisali pacjentkę, u której CUS współistniało z pierwotnym zespołem Sjögrena [10].
Tylko w nielicznych opisanych przypadkach istnieją informacje o obrazie histopatologicznym zmian śluzówkowych u pacjentów z CUS [3, 4, 10, 11]. W pracy Chorzelskiego i wsp. podkreślono obecność nacieków zapalnych w obrębie błon śluzowych jamy ustnej [6]. W niektórych przypadkach obraz histologiczny zmian śluzówkowych miał cechy zbliżone do postaci śluzówkowej LP [3, 4, 9].
Diagnostyka CUS jest oparta na badaniach immunopatologicznych tkanki i surowicy chorych. Swoistą cechą CUS i jednocześnie podstawowym kryterium diagnostycznym jest obecność specyficznych przeciwciał skierowanych przeciw antygenom jądrowym komórek warstwy podstawnej nabłonka wielowarstwowego płaskiego [6]. Przeciwciała w klasie IgG są wykrywalne w surowicy chorych (metoda IIF) oraz w badaniu tkankowym błony śluzowej jamy ustnej (metoda DIF). W pojedynczych przypadkach opisano w badaniu in vivo obecność przeciwciał SES-ANA w klasie IgA [3, 11]. W niektórych przypadkach stwierdzono w badaniu DIF złogi fibrynogenu zlokalizowane w strefie błony podstawnej [9, 12]. Substratem z wyboru do wykrywania krążących przeciwciał SES-ANA jest błona śluzowa przełyku świnki morskiej. Typowo u pacjentów z CUS miano przeciwciał jest wysokie i nie ma tendencji do negatywizacji, mimo poprawy klinicznej lub całkowitej remisji. Nie obserwuje się również korelacji miana przeciwciał ze stanem klinicznym pacjentów.
Etiologia i patogeneza choroby nie zostały dotychczas dokładnie poznane. W 1990 roku Parodi i Cardo wysunęli sugestię, że przeciwciała SES-ANA są skierowane przeciw kompleksowi białko niehistonowe-DNA [5]. W 1998 roku w badaniu metodą immunoblotu Parodi i wsp. stwierdzili, że surowice pacjentów z CUS migrują na żelu razem z białkiem 70-75 kD [13]. Lee i wsp. scharakteryzowali białko 70 kd-CUSP (ang. chronic ulcerative stomatitis protein) [14]. Grupa ta dokonała również sekwencjonowania cDNA kodującego CUSP i wykazała, że to DNA jest homologiczne m.in. z genami supresorowymi p53 i p73. Dalsza analiza pozwoliła na identyfikację białka DNp63a jako antygenu dla autoprzeciwciał u pacjentów z CUS [14, 15].
Białko regulatorowe DNp63a jest czynnikiem hamującym procesy transkrypcji związane z apoptozą, odgrywa również istotną rolę w utrzymaniu stabilności kompleksu desmosomalnego oraz wzajemnego przylegania komórek nabłonka [16]. Wykazuje ono największą ekspresję w keratynocytach warstwy podstawnej nabłonka wielowarstwowego płaskiego [14]. Mutacje w obrębie genu p63 wiążą się z występowaniem wrodzonych zaburzeń rozwojowych [17, 18] oraz różnych zespołów chorobowych [19-22]. Wyniki badań Kostera i wsp. [23] opublikowanych w 2009 roku wskazują, że myszy o zmniejszonej ekspresji białka kodującego DNp63a rozwijają rozległe nadżerki, co pośrednio może potwierdzać patogenetyczne znaczenie przeciwciał przeciw DNp63a w CUS.
W 2009 roku Solomon i wsp. [24] opublikowali metodę wykrywania krążących przeciwciał SES-ANA skierowanych przeciw białku p63 przy zastosowaniu techniki ELISA. Autorzy wskazali, że test ten jest swoisty dla CUS i nie daje fałszywie dodatnich wyników u pacjentów z LP. Metoda ta jest szybka i znacznie tańsza niż stosowana obecnie metoda immunofluorescencyjna. Należy jednak podkreślić, że obecnie nie są dostępne komercyjnie zestawy ELISA do wykrywania przeciwciał SES-ANA i metodami diagnostycznymi pozostają IIF i DIF.
Terapią z wyboru CUS są leki przeciwmalaryczne (chlorochina lub hydroksychlorochina) lub leczenie skojarzone lekami przeciwmalarycznymi i kortykosteroidami (zwykle prednizon w dawkach 10-30 mg/dobę) [3, 4]. Rzadko stosowanymi lekami w CUS są sulfony. Awlosulfon zastosowano skutecznie w jednym przypadku CUS ze zmianami spojówkowymi, w drugim leczenie przerwano z powodu pojawienia się objawów niepożądanych [6, 11]. W opisywanym przez autorów niniejszego opracowania przypadku leczenie skojarzone glikokortykosteroidami i sulfonami również nie miało wpływu na przebieg choroby. W jedynym opisanym przypadku CUS z towarzyszącymi przeciwciałami IgA-EmA zastosowano skutecznie leczenie dietą bezglutenową [6]. Opisano także przypadki dobrych efektów terapii miejscowej kortykosteroidami [25] oraz samoistnych wieloletnich remisji choroby [26].
Nadal nieznany i ciągle dyskutowany w piśmiennictwie jest związek między CUS a LP. Opisywano przypadki współistnienia przeciwciał SES-ANA z LP w obrębie skóry gładkiej [27, 28], błon śluzowych, skóry owłosionej głowy, paznokci [28], a także ze zmianami przypominającymi klinicznie lub histologicznie LP określanymi jako LP-like [3, 12]. U opisywanej pacjentki zmiany odpowiadające klinicznie i histopatologicznie LP pojawiły się 16 lat po pierwszych objawach śluzówkowych. Lewis i wsp. [9] opisali pacjentkę z CUS, u której - podobnie jak w prezentowanym przypadku - po 31 latach od wystąpienia nadżerek i owrzodzeń w obrębie jamy ustnej pojawiły się, potwierdzone badaniem histopatologicznym, zmiany skórne typu LP. Według niektórych autorów zmiany histopatologiczne typu LP lub LP-like występują w ok. 14% przypadków CUS [5]. W pracy Chorzelskiego i wsp. [6] stwierdzono zmiany liszajopodobne lub potwierdzono LP u 3 z 18 opisywanych pacjentów z obecnością przeciwciał SES-ANA, w tym u 15 z typowymi dla CUS zmianami klinicznymi i immunologicznymi. Ta sama grupa przebadała 91 surowic pacjentów z postacią skórną LP oraz 25 surowic osób z postacią śluzówkową choroby. W żadnym przypadku autorzy nie wykryli przeciwciał SES-ANA [6]. W 1992 roku Lin i wsp. [29] przedstawili wyniki badania 63 surowic pacjentów z postacią śluzówkową LP. Autorzy stwierdzili u 2 pacjentów z postacią nadżerkową LP przeciwciała przeciwjądrowe mogące odpowiadać SES-ANA. W badaniach Lee i wsp. z 1999 roku [14] nie znaleziono w surowicach 6 badanych pacjentów z postacią śluzówkową LP przeciwciał DNp63a. Parodi i wsp. [30] stwierdzili obecność SES-ANA u 13,8% (10 z 138) pacjentów z różnymi postaciami LP, ale tylko w 6,5% (9 z 138) przypadków były one skierowane przeciwko antygenowi 70 kD. Tylko w dwóch opisanych przez tę grupę przypadkach LP z SES-ANA były obecne zmiany nadżerkowe na błonach śluzowych jamy ustnej, jednak miano przeciwciał było niskie. W obu przypadkach obecne były także zmiany śluzówkowe charakterystyczne dla LP. Jedyny pacjent z LP, u którego miano SES-ANA było wysokie (1280 na przełyku małpy), miał w obrębie błon śluzowych jamy ustnej linijne zmleczenia typu LP [30]. Cozzani i wsp. [27] stwierdzili przeciwciała SES-ANA u 2 z 3 pacjentów z LP (1 pacjent z postacią nadżerkową i 1 pacjent z postacią skórną bez zmian śluzówkowych). W ostatnich badaniach Solomona i wsp. [24] metodą ELISA nie wykryto swoistych dla CUS przeciwciał anty-p63 u pacjentów z LP.
Większość autorów stoi obecnie na stanowisku, że CUS można odróżnić immunopatologicznie od LP. Według opinii Solomona przypadki rozpoznawane jako LP nadżerkowy z obecnością związanych przeciwciał SES-ANA powinny być traktowane jako przypadki CUS [26]. Nie można również wykluczyć wspólnych zjawisk etiopatogenetycznych, które mogą sprzyjać współistnieniu CUS i LP jako dwóch odrębnych chorób.
W podsumowaniu należy podkreślić, że wrzodziejące zapalenie jamy ustnej jest rzadko występującą chorobą błon śluzowych o prawdopodobnie niedoszacowanej zachorowalności. Współczesne dane wydają się nie potwierdzać wcześniejszych sugestii o związku CUS z LP. Są to prawdopodobnie odrębne jednostki chorobowe, o różnym patomechanizmie i odmiennej odpowiedzi na leczenie.

Piśmiennictwo
1. Jaremko W.M., Beutner E.H., Kumar V., Kipping H., Condry P., Zeid M.Y. i inni: Chronic ulcerative stomatitis associated with a specific immunologic marker. J Am Acad Dermatol 1990, 22, 215-220.
2. Beutner E.H., Chorzelski T.P., Parodi A., Schosser R., Guin J., Cardo P.P. i inni: Ten cases of chronic ulcerative stomatitis with stratified epithelium-specific antinuclear antibody. J Am Acad Deramatol 1991, 24, 781-782.
3. Solomon L.W., Aguirre A., Neiders M., Costales-Spindler A., Jividen G.J. Jr, Zwick M.G. i inni: Chronic ulcerative stomatitis: clinical, histopathologic, and immunopathologic findings. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2003, 96, 718-726.
4. Islam M.N., Cohen D.M., Ojha J., Stewart C.M., Katz J., Bhattacharyya I.: Chronic ulcerative stomatitis: diagnostic and management challenges - four new cases and review of literature. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007, 104, 194-203.
5. Parodi A., Cardo P.P.: Patients with erosive lichen planus may have antibodies directed to a nuclear antigen of epithelial cells: a study on the antigen nature. J Invest Dermatol 1990, 94, 689-693.
6. Chorzelski T.P., Olszewska M., Jarzabek-Chorzelska M., Jablonska S.: Is chronic ulcerative stomatitis an entity? Clinical and immunological findings in 18 cases. Eur J Dermatol 1998, 8, 261-265.
7. Chorzelski T.P.: Chronic ulcerative stomatitis (CUS). Nowa jednostka chorobowa ze swoistym markerem immunologicznym (SES-ANA). Przegl Dermatol 1990, 77, 229-234.
8. Olszewska M., Jarząbek-Chorzelska M., Kołacińska-Strasz Z., Błaszczyk M., Jabłońska S.: Przewlekłe wrzodziejące zapalenie jamy ustnej (chronic ulcerative stomatitis - CUS). Obserwacje kliniczne i immunologiczne u 20 pacjentów. Przegl Dermatol 1999, 86, 475-480.
9. Lewis J.E., Beutner E.H., Rostami R., Chorzelski T.P.: Chronic ulcerative stomatitis with stratified epithelium-specific antinuclear antibodies. Int J Dermatol 1996, 35, 272-275.
10. Stewart C., Bhattacharyya I.: Chronic ulcerative stomatitis in primary Sjögren’s syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007, 102, 335-336.
11. Wörle B., Wollenberg A., Schaller M., Kunzelmann K.H., Plewig G., Meurer M.: Chronic ulcerative stomatitis. Br J Dermatol 1997, 137, 262-265.
12. Church L.F. Jr, Schosser R.H.: Chronic ulcerative stomatitis associated with stratified epithelial specific antinuclear antibodies. A case report of a newly described disease entity. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1992, 73, 579-582.
13. Parodi A., Cozzani E., Chorzelski T.P., Beutner E.H., Rebora A.: A molecule of about 70 kD is the immunologic marker of chronic ulcerative stomatitis. J Am Acad Dermatol 1998, 38, 1005-1006.
14. Lee L.A., Walsh P., Prater C.A., Su L.J., Marchbank A., Egbert T.B. i inni: Characterization of an autoantigen associated with chronic ulcerative stomatitis: the CUSP autoantigen is a member of the p53 family. J Invest Dermatol 1999, 113, 146-151.
15. Solomon L.W., Neiders M.E., Zwick M.G., Kirkwood K.L., Kumar V.: Autoimmunity to deltaNp63alpha in chronic ulcerative stomatitis. J Dent Res 2007, 86, 826-831.
16. Ihrie R.A., Marques M.R., Nguyen B.T., Horner J.S., Papazoglu C., Bronson R.T. i inni: Perp is a p63-regulated gene essential for epithelial integrity. Cell 2005, 120, 843-856.
17. Ince T.A., Cviko A.P., Quade B.J., Yang A., McKeon F.D., Mutter G.L. i inni: p63 coordinates anogenital modeling and epithelial cell differentiation in the developing female urogenital tract. Am J Pathol 2002, 161, 1111-1117.
18. Yang A., Kaghad M., Caput D., McKeon F.: On the shoulders of giants: p63, p73 and the rise of p53. Trends Genet 2002, 18, 90-95.
19. Celli J., Duijf P., Hamel B.C., Bamshad M., Kramer B., Smits A.P. i inni: Heterozygous germline mutations in the p53 homolog p63 are the cause of EEC syndrome. Cell 1999, 99, 143-153.
20. van Bokhoven H., Hamel B.C., Bamshad M. i inni: p63 gene mutations in eec syndrome, limb-mammary syndrome, and isolated split hand-split foot malformation suggest a genotype-phenotype correlation. Am J Hum Genet 2001, 69, 481-492.
21. McGrath J.A., Duijf P.H., Doetsch V., Irvine A.D., de Waal R., Vanmolkot K.R. i inni: Hay-Wells syndrome is caused by heterozygous missense mutations in the SAM domain of p63. Hum Mol Genet 2001, 10, 221-229.
22. Propping P., Zerres K.: ADULT-syndrome: an autosomal-dominant disorder with pigment anomalies, ectrodactyly, nail dysplasia, and hypodontia. Am J Med Genet 1993, 45, 642-648.
23. Koster M.I., Marinari B., Payne A.S., Kantaputra P.N., Costanzo A., Roop D.R.: DeltaNp63 knockdown mice: a mouse model for AEC syndrome. Am J Med Genet A 2009, 149A, 1942-1947.
24. Solomon L.W., Stark P.C., Winter L., Kumar V., Sinha S.: ELISA test for p63 antibodies in chronic ulcerative stomatitis. Oral Dis 2009, 3 [Epub ahead of print].
25. Lorenzana E.R., Rees T.D., Glass M., Detweiler J.G.: Chronic ulcerative stomatitis: a case report. J Periodontol 2000, 71, 104-111.
26. Solomon L.W.: Chronic ulcerative stomatitis. Oral Dis 2008, 14, 383-389.
27. Cozzani E., Cacciapuoti M., di Marco E., Zerega B., Descalzi Cancedda F., Parodi A.: Patients with oral erosive and cutaneous lichen planus may have antibodies directed against the chronic ulcerative stomatitis protein antigen of 70-kDa. Acta Dermatovenerol Alp Panonica Adriat 2008, 17, 120-124.
28. Kapińska-Mrowicka M., Czubak-Macugowska M.: Chronic ulcerative stomatitis. Lichen planus disseminatus et unguium pedis utriusque and pseudopele. Dwa lata obserwacji 68-letniej kobiety. Post Dermatol Alergol 2008, 25 supl 1, S33.
29. Lin S.C., Sun A., Wu Y.C., Chiang C.P.: Presence of anti-basal cell antibodies in oral lichen planus. J Am Acad Dermatol 1992, 26, 943-947.
30. Parodi A., Cozzani E., Massone C., Rebora A., Priano L., Ghigliotti G. i inni: Prevalence of stratified epithelium-specific antinuclear antibodies in 138 patients with lichen planus. J Am Acad Dermatol 2007, 56, 974-978.