Cinnarizine and dimenhydrinate in the treatment of dizziness

Wstęp

Farmakoterapia zawrotów głowy to nieodłączny problem w praktyce lekarskiej, ponieważ stanowią one jedną z najczęstszych dolegliwości − pod względem rozpowszechnienia dorównują bólom głowy czy bólom kręgosłupa [1, 2]. Zawroty głowy występują w każdej grupie wiekowej, chociaż ich częstość wyraźnie rośnie z wiekiem [3] − odnotowano je u ok. 30% osób > 60. roku życia i u ok. 50% po 85. roku życia [4, 5]. Częstość występowania zawrotów głowy w populacji ogólnej szacuje się na 17−32% [6, 7]. Zalicza się je nawet do tzw. zespołu geriatrycznego − obok niedosłuchu, zaburzeń funkcji poznawczych, osłabienia, depresji, nietrzymania moczu, zaburzeń widzenia [8]. Dane uzyskane przez Scholtza i wsp. wykazały, że 57,2% wszystkich pacjentów ambulatoryjnych z zawrotami głowy trafia na pierwszą wizytę do lekarza ogólnego/pierwszego kontaktu [6]. Problematyczność farmakoterapii zawrotów głowy wynika z faktu, że same w sobie nie są one chorobą. Stanowią objaw nieswoisty różnych zespołów chorobowych i zaburzeń ogólnoustrojowych, które upośledzają funkcję równowagi, niezbędną w codziennym funkcjonowaniu [9]. Dodatkowo „zawroty głowy” to określenie nieprecyzyjne, niejednokrotnie są one trudne do opisania. Pod tym pojęciem kryje się kilka odmiennych subiektywnych odczuć: złudzenie ruchu otoczenia lub własnego ciała – tzw. zawroty głowy układowe, „prawdziwe” (vertigo); nieprecyzyjne uczucie niepewności, braku równowagi lub lęku przed upadkiem − tzw. zawroty głowy nieukładowe, pseudozawroty (lightheadedness); zaburzenia równowagi i niestabilność postawy (disequilibrium) czy niedookreślone wrażenie osłabienia, tzw. nogi jak z waty (presyncope) [10]. Zawroty głowy upośledzają aktywność życiową, skutkując poczuciem utraty dotychczasowego stylu funkcjonowania, stałym uczuciem lęku, zagrożenia, poczuciem niewyjaśnionej choroby oraz utraty kontroli nad ciałem. Przewlekłe zawroty głowy mogą powodować upadki, które z kolei mogą prowadzić do ograniczenia sprawności codziennej, urazów, a nawet śmierci [11]. Dlatego są one poważnym problemem medycznym, niosącym konsekwencje zarówno medyczne, jak i psychologiczne oraz społeczno-ekonomiczne. W związku z tym najwłaściwsze w praktyce klinicznej jest aktywne podejście do leczenia zawrotów głowy.

Możliwości farmakoterapii zawrotów głowy

Są 3 główne cele leczenia zawrotów głowy:
1) − złagodzenie/zniesienie odczuwania samego wrażenia zawrotu głowy, 2) – zmniejszenie/zniesienie objawów towarzyszących (nudności, wymioty, potliwość, pobudzenie psychoruchowe), 3) − rehabilitacja i stymulacja kompensacji przedsionkowej, by przyspieszyć proces zdrowienia [10]. Możliwości farmakoterapii zawrotów głowy obejmują zatem leczenie:
• objawowe, czyli terapię łagodzącą ostre zawroty, zmniejszającą intensywność, czas trwania zawrotów głowy i łagodzące objawy im towarzyszące,
• przyczynowe, ukierunkowane na podstawową chorobę,
• wspomagające proces rekonwalescencji i kompensacji − stosowane w celu przyspieszenia procesu zdrowienia [12].
Z uwagi na dużą uciążliwość zawrotów głowy, kwestią zasadniczą jest jak najszybsze zastosowanie leków skutecznie znoszących przykre objawy chorobowe. Jako leczenie pierwszego rzutu należy zatem zastosować terapię objawową. Powinna ona polegać na podaniu środków farmakologicznych we wczesnej, ostrej fazie wystąpienia objawów, by spowodować szybką ulgę. Celem jest wytłumienie przedsionkowych bodźców czuciowych, złagodzenie pobudzenia neurowegetatywnego i wyciszenie nadmiernych reakcji emocjonalnych towarzyszących zawrotom głowy [13]. Leczenie to jest wdrażane nawet przed ukończeniem diagnostyki różnicowej − przynosi ulgę, zanim zostanie postawione ostateczne rozpoznanie i włączone leczenie docelowe. Jednak najszybciej jak to możliwe należy rozpocząć ukierunkowany proces diagnostyczny, by znaleźć etiologię zgłaszanych objawów i zacząć stosować leczenie przyczynowe. Leki przyczynowe mają na celu ograniczenie stanów zapalnych, poprawę ukrwienia błędnika i mózgowia, ochronę komórek nerwowych i komórek rzęsatych przed skutkami niedotlenienia (tab. 1).

Rola cynaryzyny i dimenhydrynatu w leczeniu zawrotów głowy

Chociaż istnieje spory wybór środków farmakologicznych do leczenia zawrotów głowy, ze względu na różnorodność czynników etiologicznych [14], a także możliwość złożonych uszkodzeń układu nerwowego i przedsionkowego oraz skomplikowane i czasochłonne procesy adaptacyjne, niezwykle trudno jest podać jeden skuteczny lek. Wiele terapii farmakologicznych jest ukierunkowanych na kontrolę aktywności neuroprzekaźników, neuromodulatorów i kanałów bramkowanych napięciem, które odgrywają kluczową rolę w modulowaniu pobudliwości neuronalnej. W szczególności badano skuteczność leków z kilku szerokich kategorii, w tym antagonistów kanałów wapniowych, leków przeciwhistaminowych, diuretyków, glikokortykosteroidów, leków przeciwpsychotycznych i innych leków psychoterapeutycznych [10, 12, 15]. Leki te mają różne mechanizmy działania. Mogą zmniejszać nasilenie objawów (np. supresanty przedsionkowe, antybiotyki w ropnym zapaleniu błędnika) lub modyfikować podstawowe procesy chorobowe, które doprowadziły do rozwoju objawów (np. betahistyna w chorobie Meniere’a, antagoniści kanału wapniowego w uszkodzeniach naczyniowych błędnika). Wśród wielu możliwości farmakologicznych w leczeniu zawrotów głowy opcją wartą uwagi jest cynaryzyna i dimenhydrynat.
Cynaryzyna, pochodna piperazyny, wywiera wpływ głównie na poziomie obwodowej części układu przedsionkowego. Działa przede wszystkim jako antagonista kanałów wapniowych – blokuje bramkowane napięciem kanały wapniowe. W błędniku reguluje aferentną transmisję przedsionkową komórek rzęsatych. Dodatkowo działa wazodylatacyjnie na naczynia krwionośne oraz przyczynia się do zmniejszenia lepkości krwi (działanie proreologiczne). Tym samym przyczynia się do poprawy miejscowej perfuzji w układzie mikrokrążenia ucha wewnętrznego [15-18]. Cynaryzyna ma też właściwości przeciwhistaminowe (blokuje receptory H1), hamuje wpływ histaminy, a także serotoniny, beradykininy i innych mediatorów na naczynia. Cynaryzyna usprawnia krążenie mózgowe i jest lekiem o wielokierunkowym działaniu. W rezultacie nadaje się nie tylko do doraźnego zwalczania układowych zawrotów głowy pochodzenia błędnikowego (działanie obwodowe), ale też do leczenia zawrotów rozmaitego pochodzenia (dodatkowy efekt ośrodkowy).
Dimenhydrynat, substancja z grupy etanolamin, to lek przeciwhistaminowy stosowany głównie objawowo w leczeniu zawrotów głowy i wymiotów. Jest wysoce selektywny dla receptora histaminowego H1, ale jego efekty nie ograniczają się jedynie do działania przeciwhistaminowego. Wykazuje też pewne właściwości przeciwcholinergiczne oraz wpływa na receptory dopaminowe, serotoninowe i α-adrenergiczne (blokuje wychwyt zwrotny neurotransmiterów). Dobrze przenika przez barierę krew–mózg i dlatego wykazuje przede wszystkim działanie ośrodkowe: na ośrodek wymiotny w rdzeniu przedłużonym (powoduje zmniejszenie pobudliwości tego obszaru) i na odruchy błędnikowe (hamuje przewodzenie impulsów nerwowych wywoływanych ruchem w układzie przedsionkowym) [17, 18]. Dimenhydrynat znajduje zastosowanie w doraźnym leczeniu układowych zawrotów głowy. Biorąc pod uwagę publikacje z ostatnich lat na temat aktywności farmakologicznej cynaryzyny i dimenhydrynatu w leczeniu zawrotów głowy, leki te wydają się opcją wartą polecenia w tej terapii, zwłaszcza w połączeniu. Lek złożony jest skuteczną farmakoterapią pierwszego rzutu w leczeniu ostrych i podostrych zawrotów głowy oraz zaburzeń ucha wewnętrznego. Lek złożony z cynaryzyny i dimenhydrynatu działa przede wszystkim szybko, bo już po paru dniach leczenia, oraz wielokierunkowo − zarówno na zawroty głowy, jak i na objawy im towarzyszące. Kiran i wsp. (2018) odnotowali redukcję objawów i poprawę stanu pacjentów już po 3 dniach stosowania leku. Oceny dokonano za pomocą skali Vertigo Symptome Scale (VSS) wg punktacji 0−10, (gdzie 0 = brak dolegliwości, 10 pkt = maksymalne dolegliwości) [19]. W końcowych wynikach odnotowano zmniejszenie objawów wg VSS o 45,37% już w 3. dniu leczenia, o 86,45% w 5. dniu stosowania 20 mg cynaryzyny oraz 40 mg dimenhydrynatu w 3 dawkach na dobę. W badaniu Scholtza i wsp. (2019) na wieloośrodkowej, randomizowanej, podwójnie zaślepionej próbie klinicznej dorosłych pacjentów z zawrotami głowy pochodzenia przedsionkowego przy podawaniu tych leków również stwierdzono istotnie większą redukcję zawrotów głowy wg skali Mean Vertigo Scale (MVS) w porównaniu z betahistyną, a największą różnicę odnotowano po pierwszym tygodniu leczenia (MVS = 0,78 ± 0,45 vs 0,89 ± 0,45) [20]. Istnieje wiele publikacji dotyczących skuteczności działania 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydrynatu w ostrych zawrotach zarówno pochodzenia obwodowego, jak i ośrodkowego (np.: zapalenie nerwu przedsionkowego, niewydolność kręgowo-podstawna, choroba Meniere’a, otologiczne czy mieszane) [21-25].
Warto odnotować, że skuteczność leku obserwuje się nie tylko w łagodzeniu zawrotów głowy, ale również towarzyszących im dodatkowych objawów. Scholtz i wsp. (2016) stwierdzili po 4 tygodniach leczenia obniżenie średniego wyniku współistniejących objawów wegetatywnych (nudności, wymioty, potliwość, tachykardia) z 0,85 ± 0,80 do 0,37 ± 0,69, co odpowiada istotnemu zmniejszeniu o 56,5% (0,48 ± 0,99; CI 95%: 0,42–0,53; p < 0,001) [3]. Poza znaczącą redukcją objawów wegetatywnych zwraca uwagę szybsze ustępowanie oczopląsu samoistnego rejestrowanego w elektronystagmografii oraz istotna poprawa stabilności postawy oceniana w posturografii dynamicznej − w teście organizacji sensorycznej (SOT sensory test organization) (p < 0,05) [21]. Wymienione efekty przekładały się na poprawę sprawności fizycznej i aktywności codziennej pacjentów (activities of daily living − ADL) już po tygodniu leczenia. Znaczne ograniczenie codziennej aktywności z powodu zawrotów głowy zgłaszało po tygodniu tylko 8,9% pacjentów poddanych terapii lekiem złożonym. Poprawę stabilności pacjentów po leczeniu lekiem złożonym z cynaryzyny (20 mg) i dimenhydrynatu (40 mg) na podstawie oceny odruchów przedsionkowo-rdzeniowych z użyciem kraniokorpografii wykazali też w badaniach Cirek i wsp. (2005) oraz Hahn i wsp. (2011) [24, 25]. Poprawa sprawności i mobilności pacjentów z zawrotami głowy jest niezwykle istotna, ponieważ wzmacnia też ich bezpieczeństwo. W badaniu Agrawal i wsp. (2009) wykazali, że osoby z dysfunkcją przedsionkową i zawrotami głowy mają prawie 8-krotny wzrost prawdopodobieństwa upadku w porównaniu z osobami zdrowymi [26]. Leczenie preparatem złożonym z 20 mg cynaryzyny i 40 mg dimenhydrynatu wg dostępnego piśmiennictwa jest związane z dużym profilem bezpieczeństwa. We wcześniejszych badaniach tolerancja leczenia z użyciem preparatu złożonego była bardzo dobra [3, 20, 21, 24, 25, 27]. Najczęściej obserwowano: senność, zmęczenie, suchość w ustach, mierne bóle głowy, zaburzenia uwagi, bóle brzucha. Reakcje miały zwykle łagodny charakter i ustępowały w ciągu kilku dni.
Według cytowanych artykułów, polekowych zaburzeń ruchowych w postaci dystonii, dyskinez, akatyzji, objawów parkinsonizmu polekowego nie odnotowano w badaniach klinicznych u żadnego z pacjentów w zalecanym czasie leczenia (tj. w ciągu 4 tygodni). Jak wykazał Jhang, objawy pozapiramidowe odnotowuje się dopiero po dłuższym czasie leczenia [28]. I tak wskaźnik częstości objawów ruchowych znacząco wzrastał w drugim roku stosowania leku. Potencjał generowania objawów pozapiramidowych przez blokery kanału wapniowego jest niepomiernie mniejszy niż neuroleptyków, przy czym flunaryzyna ma znacznie większy potencjał do ich wywoływania w porównaniu z cynaryzyną [29]. Objawy pozapiramidowe pojawiają się głównie przy istnieniu czynników sprzyjających: wiek > 70. roku życia, istniejące już inne choroby układu ruchowego (np. choroba Parkinsona, drżenie samoistne) czy jednoczesne stosowanie innych leków z potencjałem generowania objawów ruchowych (np. neuroleptyków) [30].

Podsumowanie

Chociaż istnieje duży arsenał farmakologiczny do leczenia zawrotów głowy, niezwykle trudno jest podać jeden skuteczny lek. Terapia zawrotów głowy jest złożona i zmienna w czasie. Poza środkami farmakologicznymi jednoskładnikowymi warto zwrócić uwagę na preparaty złożone, takie jak połączenie cynaryzyny i dimenhydrynatu. Cynaryzyna spotyka się w profilu swojego działania z drugą składową – dimenhydrynatem. Razem działają synergistycznie, co potencjalizuje efekt ich działania i łączy różne aspekty lecznicze [17, 31]. Preparat charakteryzuje się następującymi cechami, korzystnymi z punktu widzenia farmakoterapii:
• szybkim działaniem: już w pierwszym tygodniu leczenia umożliwia wyhamowanie objawów wegetatywnych i oczopląsu, co przynosi pacjentowi ulgę i pozwala na przeprowadzenie dalszej koniecznej diagnostyki,
• jednoczesnym działaniem ośrodkowym i obwodowym,
• znoszeniem objawów wegetatywnych (nudności, wymioty, tachykardia, nadpotliwość),
• poprawą sprawności i mobilności codziennej pacjentów,
• dużym stopniem bezpieczeństwa: działania niepożądane leku dwuskładnikowego nie kumulują się, a są na tym samym poziomie co poszczególnych składników oddzielnie,
• brakiem występowania objawów pozapiramidowych w standardowo zalecanym czasie leczenia wg ChPL (4 tygodnie u pacjentów bez dodatkowych czynników ryzyka).
Reasumując: w leczeniu zawrotów głowy mamy do dyspozycji wiele farmakologicznych możliwości, a ich wybór zależy od nasilenia objawów oraz stopnia zaawansowania procesu diagnostycznego. Cynaryzyna z dymenhydrynatem wydaje się opcją wartą polecenia jako farmakoterapia pierwszego rzutu w leczeniu zawrotów głowy ostrych i podostrych pochodzenia obwodowego i/lub ośrodkowego o różnej etiologii.

Piśmiennictwo