Clinical efficacy and tolerance of oral low-dose continuous estrogen-progestin therapy (Activelle)

Większość kobiet (76–81%) stosujących hormonalne leczenie zastępcze (HLZ) rezygnuje z terapii w ciągu pierwszych 3 lat. Ma to niekorzystny wpływ na uzyskanie efektów profilaktycznych późnych następstw niedoboru hormonów płciowych, jak i na jakość życia [6, 8, 9]. Krwawienia z dróg rodnych oraz objawy złej tolerancji hormonów zalicza się do podstawowych przyczyn występowania tego zjawiska [5, 6]. Naturalną konsekwencją jest więc poszukiwanie takich sposobów leczenia, które nie będą wywoływały krwawień oraz innych objawów ubocznych, bez zmniejszenia ich korzystnego oddziaływania na organizm kobiety. Jednym z kroków w tym kierunku jest ciągła terapia estrogenowo-progestagenowa niskimi dawkami. Polega ona na podawaniu estradiolu w dawkach 1 miligram doustnie lub 25 mikrogramów przezskórnie, lub 0,3 mg estrogenów skoniugowanych p.o. Dawka progestagenu jest również zwykle niższa niż w przypadku standardowych dawek estrogenów. U kobiet z zachowaną macicą ciągłą terapię estrogenowo-progestagenową rozpoczyna się przynajmniej rok po menopauzie. Wcześniejsze podawanie leków jest przyczyną częstszego występowania nieprawidłowych krwawień z dróg rodnych, zwiększenia odsetka inwazyjnych zabiegów diagnostycznych, podniesienia kosztów opieki medycznej, jak i wzrostu częstości przedwczesnych rezygnacji z terapii (obserwacje własne).


Cel badania


1. Ocena przydatności preparatu Activelle (Novo Nordisk) do leczenia objawów wypadowych u kobiet po menopauzie.
2. Ocena skuteczności leczenia objawów wypadowych preparatem Activelle (Novo Nordisk).


Materiał i metody


Badaniami objęto 31 kobiet w wieku 47–73 lata (średnia wieku 54,7 lat), będących minimum 12 mies. po menopauzie (1–21 lat, średnio 4,9), z poziomem FSH>30 IU/L i BMI<33 kg/m2. Pacjentkę włączano do badania, gdy w obrazie ultrasonograficznym głowicą przezpochwową uwidoczniono jednorodne endometrium o szerokości ≤5 mm.
Podstawowe kryteria wyłączenia wymienione są poniżej:
– stan po amputacji nadpochwowej macicy lub po histerektomii,
– nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych,
– rak sutka,
– mięśniaki o średnicy powyżej 5 cm,
– cholestaza ciężarnych w wywiadzie,
– choroba zakrzepowo-zatorowa w momencie włączania do badania lub w przeszłości,
– nieprawidłowości koagulologiczne, np. niedobór AT – III, białka C i S,
– stan po zawale serca,
– przewlekłe choroby wątroby, nerek,
– HLZ w okresie krótszym niż 3 mies. od włączenia do badania.

Pacjentki leczone były preparatem Activelle firmy Novo Nordisk, zawierającym 1 mg estradiolu i 0,5 mg octanu noretisteronu podawanym doustnie raz dziennie po 1 tabl.
Przed rozpoczęciem terapii, po 3 i po 6 mies. terapii oceniano nasilenie objawów menopauzalnych za pomocą skali Greena oraz tolerancję leku przy pomocy specjalnie przygotowanej ankiety.


Wyniki


Plamienia z dróg rodnych pojawiły się u 7 pacjentek (22,6%) w czasie pierwszego mies. terapii. Z tego powodu 2 kobiety (6,5%) zrezygnowały z HLZ. Z czasem trwania terapii zmniejszała się częstotliwość i nasilenie plamień. Po 3 mies. ich występowanie podawało 5 z 29 kobiet (17,2%). Po 6 mies. objaw ten występował tylko u 2 pacjentek (6,9%). Pomimo iż obraz USG endometrium był u nich prawidłowy, wykonano inwazyjną diagnostykę jamy macicy. W badaniu histeroskopowym, jak i histopatologicznym wyskrobin stwierdzono zanik błony śluzowej jamy macicy. Inne objawy uboczne występowały tylko na początku terapii (tab. I.) i nie stanowiły dla pacjentek większego problemu.
Już po 3 mies. leczenia uzyskano znaczną poprawę w zakresie objawów zespołu klimakterycznego ocenianego za pomocą skali Greena, zarówno w zakresie objawów wazomotorycznych, psychologicznych, jak i somatycznych (ryc. 1.). U 2 z 29 pacjentek (6,9%) po 6 mies. terapii ze względu na niesatysfakcjonujące efekty leczenia zastosowano zwiększoną dawkę hormonów, tj. 2 mg 17beta-estradiolu i 1 mg octanu noretisteronu (Kliogest, Novo Nordisk). Dawka ta po kolejnych 3 mies. okazała się być wystarczająca.


Wnioski


1. Niskodawkowe doustne HLZ w postaci 1 mg zmikronizowanego 17-beta-estradiolu i 0,5 mg octanu noretisteronu (Activelle, Novo Nordisk) jest dobrze tolerowane przez kobiety po menopauzie.
2. Terapia ta skutecznie leczy objawy związane z niedoborami hormonalnymi okresu pomenopauzalnego u większości pacjentek.


Dyskusja


Uzyskane wyniki dotyczące skuteczności leczenia objawów zespołu klimakterycznego, jak i tolerancji doustnej niskodawkowej estrogenowo-progestagenowej terapii są zgodne z wynikami innych autorów. Ten sposób terapii charakteryzuje się niskim odsetkiem rezygnacji nawet po dłuższym stosowaniu [10, 11, 13]. Jest on również bezpieczny w zakresie błony śluzowej jamy macicy [1]. Okazuje się, że u większości pacjentek HLZ niskimi dawkami jest skuteczna nie tylko w zakresie objawów wypadowych, ale także ma pozytywny wpływ na gęstość kości oraz na układ lipidowy [7, 10, 11, 13, 15, 16]. Jednocześnie w porównaniu do terapii dawkami standardowymi rzadziej wywołuje objawy niepożądane, w tym plamienia [1, 2]. Należy pamiętać, że w zakresie metabolizmu kostnego u kobiet palących dawka 1 mg estradiolu p.o. jest niewystarczająca [3].

Z naszych doświadczeń, jak i z danych z piśmiennictwa wynika, że u pacjentek będących po menopauzie, u których planuje się zastosowanie standartowych dawek estrogenów: 2 mg estradiolu p.o. lub 50 μg estradiolu przezskórnie w ciągłej terapii estrogenowo-progestagenowej, leczenie powinno się rozpoczynać od wstępnego, kilkumiesięcznego stosowania niskich dawek estrogenów, tj. 1 mg estradiolu p.o. lub 25 μg estradiolu przezskórnie. Tak prowadzona terapia jest lepiej tolerowana, co powoduje, że wyższy odsetek pacjentek kontynuuje leczenie w porównaniu z terapią rozpoczynaną od razu od dawek standardowych [4, 14].


Piśmiennictwo

1. Archer DF, et al. Norethindrone acetate does dependently minimizes bleeding during
continuous-combined HRT with 1 mg 17beta-estradiol. Poster presented
at NAMS, Toronto, 1998.
2. Barentsen R., et al. Women’s opinion on withdrawal bleeding with hrt. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993: 203.
3. Bjameson J, et al. Clin Endocr Metabol 2000,
4. Brockie J. Acceptability and Continuance on HRT. In: Menopause. Update. Excerpta Medica UK Oxford, 1999.
5. Christiansen C, Bente JR. 17beta-estradiol and continuous norethisterone: a unique treatment for established osteoporosis in elderlny women. J Clin Endocr Metabol 1990; 71,4: 836.
6. Doren M, et al. Superior compliance and efficacy of continuous combined oral estrogen-progestogen replacement therapy in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol 1995; 173,5: 1446.
7. Evans SF, Davie MW. Low dose and conventional dose transdermal estradiol are equally effective at preventing bone loss in spine and femur at all postmenopausal ages. Clin Endocrinol 1996; 44 (1): 79-84.
8. Karlberg I, et al. A quality of life perspective on who benefits from estradiol replacement therapy, Acta Obstet Gynecol Scand 1995; 74: 367.
9. Limouzin-Lamothe MA, et al. Quality of life after menopause: influence of hormonal replacement therapy. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 618.
10. Mizunuma H, et al. Prevention of postmenopausal bone loss with minimal uterine bleeding using low dose continuous estrogen/progestin therapy: a 2 year prospective study. Maturitas 1997; 27 (1): 69-76.
11. Notelovitz M, et al. Norethindrone acetate at 0,5 mg dose adds to the efficacy of 1 mg 17beta-estradiol on vasomotor relief. IMS World Cocngress on the Menopause, Yokohama 1999.
12. Pertyński T, Sobczuk A. Niskie dawki estrogenów – postęp w HTZ? Sympozjum Menopauza 2000 Łódź ICZMP Monografia 2000; III: 11-20.
13. Stadberg E, et al. 17-beta estradiol and norethisterone acetate in low doses as continuous combined hormone replacement therapy. Maturitas 1996; 23: 31.
14. Surkont G, Rubersz-Adamska G, Suzin J. Porównanie tolerancji ciągłej terapii estrogenowo-progestagenowej prowadzonej z zastosowaniem wzrastających dawek i stałych dawek estrogenów. Ginekologia Praktyczna 2000; 2: 43.
15. Yano T, et al. Continuous-combined 17beta-estradiol and norethisterone acetate increase bone mineral density in Japanese women with osteopenia and osteoporosis. Climacteric 1999 vol. 2 suppl. 1.
16. Wolfe BM, et al. Low-dosage hrt complements dietary treatment of moderately hypercholesterolemic postmenopausal women. Clin Invest Med 1995; 18: 362-9.


Adres do korespondencji

Instytut Ginekologii i Położnictwa AM w Łodzi
ul. Wileńska 37
94-029 Łódź