Clinical significance of serum β2-Microglobulin determination in neoplastic disease of adults and children

CHARAKTERYSTYKA β2-MIKROGLOBULINY (β2-M)


Od momentu wyizolowania β2-mikroglobuliny w roku 1964 z moczu chorego z uszkodzeniem cewek nerkowych na skutek długotrwałej ekspozycji na kadm, a następnie scharakteryzowania jej przez Berggarda i Bearna w roku 1968, białko to stanowi przedmiot znacznego zainteresowania immunologów, onkologów i nefrologów [1–5, 8].
b2-mikroglobulina jest białkiem niskocząsteczkowym, o masie 11 800 daltonów, zbudowanym z pojedynczego łańcucha polipeptydowego zawierającego 100 aminokwasów, połączonych jednym wiązaniem dwusiarczkowym w pozycji 25–81 [2, 3, 6]. Sekwencja aminokwasów wykazuje uderzające podobieństwo do stałej części ciężkiego łańcucha immunoglobuliny IgG, zwłaszcza fragmentu CH3. Wykazano jednak, że krążąca β2-M nie powstaje z rozszczepienia immunoglobulin, ale zależy od aktywacji antygenów głównego układu zgodności tkankowej (HLA) klasy I oraz stanu odpornościowego organizmu [3, 4, 7, 8].
Obecność β2-M stwierdzono na powierzchni większości komórek ustroju, w tym w szczególnie dużej ilości na limfocytach T, B oraz makrofagach [1, 7, 9]. W formie związanej z błoną komórkową, β2-M występuje w postaci wolnego monomeru oraz jako integralna część antygenów HLA klasy I [9, 10]. Dowiedziono, iż niekowalencyjne połączenie β2-M z resztą cząsteczki jest niezbędne do ujawnienia swoistości antygenów głównego układu zgodności tkankowej [9].
W warunkach fizjologicznych degradacja cząsteczek HLA stanowi główne źródło wolnej formy β2-M w surowicy i innych płynach ustrojowych [3, 8]. Istnieje również możliwość, że β2-M jest aktywnie wydzielana w formie monomeru przez komórki zdolne do jej syntetyzowania lub uwalniana w wyniku ich destrukcji [5]. Stężenie tego białka w surowicy ludzi zdrowych nie przekracza zwykle 2,5 mg/l [1, 4]. Nie wykazuje ono zależności od płci [19], natomiast wzrasta w okresie ciąży [20], a także u ludzi starszych [4, 11, 13]. Poza surowicą, niewielkie ilości β2-M wykrywa się również w moczu, płynie mózgowo-rdzeniowym, płynie maziówkowym i otrzewnowym, ślinie oraz siarze [3, 4].
Stwierdzany surowiczy poziom β2-M jest wypadkową wielkości syntezy i eliminacji tego białka z organizmu [1, 5]. Nerka stanowi zasadnicze miejsce katabolizmu β2-M. Po przefiltrowaniu w kłębkach nerkowych, β2-M ulega prawie całkowitej (99,9 proc.) reabsorpcji, a następnie degradacji do aminokwasów w komórkach cewki proksymalnej nefronu [14]. Wykazano, że upośledzenie przesączania kłębkowego wiąże się ze wzrostem stężenia β2-M w surowicy krwi, uszkodzenie zaś nabłonka cewki bliższej powoduje zwiększoną utratę tego białka z moczem. Oznaczanie β2-M w surowicy i moczu znalazło więc istotne zastosowanie w diagnostyce nefrologicznej [2]. Szczególnie w stanach przebiegających z upośledzeniem funkcji cewki proksymalnej, stężenie β2-M w moczu uznawane jest za najczulszy i najbardziej specyficzny wskaźnik stopnia uszkodzenia [1, 2, 4].
Interpretacja podwyższonego poziomu β2-M w surowicy krwi powinna obejmować ocenę przesączania kłębkowego [1, 4]. Wysokie surowicze stężenie β2-M przy prawidłowej wartości GFR wskazuje na zwiększoną syntezę tego białka, wynikającą z aktywacji układu HLA i komórek odpornościowych [6], bądź bezpośredniej produkcji przez komórki nowotworowe [9]. Podwyższony poziom β2-M stwierdzono w wielu chorobach o podłożu autoimmunizacyjnym, takich jak celiakia, układowy toczeń rumieniowaty, choroba Leśniowskiego-Crohna czy choroba Gravesa-Basedowa i wole Hashimoto [15–17]. W chorobach infekcyjnych najwyższe wartości β2-M wykazano u chorych z mononukleozą zakaźną, cytomegalią, AIDS oraz ostrym wirusowym zapaleniem wątroby typu A, B i C [19, 20]. Zakażeniom o etiologii bakteryjnej wzrost surowiczego poziomu β2-mikroglobuliny towarzyszy rzadziej [18, 21, 22].


ZNACZENIE β2-M W CHOROBIE NOWOTWOROWEJ


Poziom β2-M w surowicy u pacjentów dotkniętych chorobą nowotworową i jego ewentualna przydatność kliniczna stanowi od wielu lat przedmiot zainteresowania onkologów. Mimo to, precyzyjna rola β2-M w procesach kancerogenezy i obrony przed rozwijającym się nowotworem pozostaje nadal nie w pełni poznana.
Wiadomo, że w przeciwnowotworowej odpowiedzi typu komórkowego specyficzne rozpoznanie komórek docelowych przez cytotoksyczne limfocyty T (CD8+) wymaga obecności na nich determinant antygenów zgodności tkankowej (MHC) klasy I, wiążących i prezentujących antygeny związane z nowotworem (tzw. tumor associated antigens – TAA). W wielu typach nowotworów wykazano zmniejszoną ekspresję lub całkowity brak cząsteczek MHC klasy I na powierzchni komórek atypowych [23]. Defekt ten dotyczył częściej zmian przerzutowych niż pierwotnych i występował zarówno w komórkach guzów litych [24], jak i schorzeń limfoproliferacyjnych [9, 25], korelując z większą złośliwością nowotworu. U dzieci znaczące zmniejszenie gęstości cząsteczek HLA klasy I stwierdzono na powierzchni komórek neuroblastoma [26]. Wykazano, że brak ekspresji antygenów głównego układu zgodności tkankowej związany jest najczęściej z upośledzeniem syntezy lub defektem strukturalnym łańcucha lekkiego HLA – β2-mikroglobuliny, uniemożliwiającym jej połączenie z resztą cząsteczki [23]. Zmiany te są następstwem mutacji genu dla β2-mikroglobuliny, zlokalizowanego u człowieka na chromosomie 15.
Istnieją sugestie, iż wspomniane osłabienie prezentacji TAA w kontekście antygenów MHC klasy I stanowi jeden z mechanizmów ucieczki komórki nowotworowej spod kontroli immunologicznej (immunoselekcja) [23–25]. Interesujący jest w tej sytuacji fakt występowania wysokich poziomów wolnej formy β2-mikroglobuliny w płynach ustrojowych chorych z różnymi typami nowotworów, zwłaszcza że poziomy te niejednokrotnie korelują z aktywnością choroby, stopniem odróżnicowania komórek nowotworowych oraz uzyskiwaną odpowiedzią na leczenie [1, 2, 4–6]. Istnieją koncepcje, że zwiększone uwalnianie β2-M przez komórki nowotworowe wykazujące osłabioną ekspresję MHC klasy I, wynika z zaburzonej równowagi między lekkim i ciężkim łańcuchem cząsteczki oraz względnej nadprodukcji β2-M. W innych przypadkach, wysoki poziom β2-mikroglobuliny w surowicy odzwierciedlać może przyspieszoną proliferację i rozpad komórek nowotworowych i/lub aktywację odpowiedzi immunologicznej, wtórnej do procesu rozrostowego. Sugestie te potwierdzono w badaniach in vitro [7].
Biologiczne znaczenie wysokich poziomów β2-M w przebiegu procesów rozrostowych nie jest w pełni wyjaśnione. Niewykluczony jest modulujący wpływ tego białka na ekspresję receptorów dla fragmentu Fc immunoglobulin, przez co dochodzi do zwiększenia odsetka supresorowych limfocytów T i w efekcie – do hamowania przeciwnowotworowej reaktywności immunologicznej ustroju [4]. Poza osłabioną prezentacją TAA, byłby to więc kolejny mechanizm promujący wzrost nowotworu w organizmie. Z drugiej jednak strony, najnowsze badania Mori i wsp. dowodzą, iż β2-M pełni istotną rolę regulacyjną w eliminowaniu komórek nowotworowych poprzez oddziaływanie jako czynnik indukujący ich apoptozę [27].


PRZYDATNOŚĆ KLINICZNA OZNACZANIA β2-MIKROGLOBULINY
U CHORYCH Z NOWOTWOREM

Rola β2-mikroglobuliny w diagnostyce choroby nowotworowej

Istnieją doniesienia, dowodzące ważnej roli diagnostycznej oznaczania β2-M w okresie wstępnym choroby u pacjentów z rozpoznaniem rozrostowych schorzeń układu krwiotwórczego, typowych dla wieku dorosłego. Znacząco podwyższone wstępne poziomy tego markera stwierdzono mianowicie w przypadku przewlekłej białaczki limfoblastycznej B-komórkowej [28], białaczki T-komórkowej dorosłych [29] oraz szpiczaka mnogiego [30, 31]. Zwłaszcza w tej ostatniej jednostce chorobowej oznaczanie β2-M, szczególnie w połączeniu z równoczesną oceną wartości CRP i LDH, ma niepodważalne znaczenie kliniczne. Niekwestionowana jest również diagnostyczna przydatność β2-mikroglobuliny w innych schorzeniach nowotworowych układu krwiotwórczego. Wysokie poziomy β2-M, znacząco różne od stwierdzanych u osób zdrowych, wykazano u pacjentów z rozpoznaniem chłoniaka ziarniczego [32, 33] i nieziarniczego [33, 34] oraz schorzeń mieloproliferacyjnych [36].
Zastosowanie kliniczne oznaczania β2-M u chorych z różnymi typami złośliwych guzów litych budzi wśród większości autorów liczne wątpliwości. Wiele bowiem doniesień dowodzi, że poza niektórymi typami nowotworów, takimi jak rak nosogardła [35], krtani [37], sutka [42] i trzustki [22], β2-M nie odgrywa znaczącej roli jako marker wzbogacający diagnostykę większości guzów litych. Nie wykazano jej użyteczności diagnostycznej m.in. w raku pęcherza, oskrzeli, jądra oraz mięsakach tkanek miękkich [13, 38, 44].

Korelacja wstępnego poziomu β2-M z klinicznymi czynnikami rokowniczymi

Większość prac dotyczących chłoniaków ziarniczych i nieziarniczych wykazała związek wyjściowego poziomu β2-M z klinicznym stadium zaawansowania choroby nowotworowej. Wśród chorych z ziarnicą złośliwą podwyższone wartości β2-M w momencie diagnozy stwierdzono u 8–15% pacjentów w stadium I i II choroby i 47–50 proc. w stadiach zaawansowanych (III i IV) [32, 33]. Podobne zależności zaobserwowano w przypadku chłoniaków nieziarniczych, w których zarówno średnie stężenia β2-M, jak i odsetek nieprawidłowych jej wartości, były znacząco wyższe wśród chorych ze stadium III i IV, w porównaniu do chorych z procesem zlokalizowanym [32]. Doniesienia, analizujące to zagadnienie u pacjentów z różnymi nowotworami litymi, przynoszą sprzeczne dane. Część badaczy stwierdziła związek pomiędzy stężeniem β2-M w surowicy, a stopniem klinicznego zaawansowania nowotworu w przypadku raka nosogardzieli [35] i raka sutka [42]. Natomiast u chorych z rakiem pęcherza, oskrzeli ani rakiem krtani, nie obserwowano podobnych współzależności [13, 37, 38].
Istotnym czynnikiem pogarszającym rokowanie w chłoniakach ziarniczych i nieziarniczych jest obecność objawów ogólnych choroby. Child i wsp. dowiedli, iż wstępny poziom β2-mikroglobuliny wykazuje znacząco wyższe wartości u pacjentów z rozpoznaniem choroby Hodgkina ze stwierdzonymi objawami ogólnymi, w porównaniu do pacjentów bez tych objawów [32]. Wśród chorych z chłoniakami nieziarniczymi natomiast, większość autorów nie stwierdziła korelacji pomiędzy wyjściowym poziomem β2-M, a obecnością objawów ogólnych choroby [33, 34].

Znaczenie prognostyczne β2-mikroglobuliny

W wielu doniesieniach podkreśla się, iż wyjściowy poziom β2-M stanowi niezależny czynnik prognostyczny, związany z odsetkiem uzyskiwanych remisji oraz długością całkowitego przeżycia u chorych z różnymi typami schorzeń limfoproliferacyjnych. Johnson i wsp. [39] wykazali w grupie 262 chorych z chłoniakiem nieziarniczym, iż podwyższony wstępny poziom β2-M związany był z większym ryzykiem wznowy (56 vs 24 proc. u chorych z prawidłowym wyjściowym poziomem β2-M) oraz średnią długością przeżycia (12 mies. vs 108 mies.). Kliniczną remisję choroby osiągnęło 70 proc. chorych z prawidłowym stężeniem β2-mikroglobuliny w momencie diagnozy oraz 37 proc. pacjentów z poziomem badanego markera przekraczającym 3 mg/l. Wśród pacjentów z rozpoznaniem ziarnicy złośliwej różnice w odsetku uzyskanych CR były mniejsze, jednak statystycznie znamienne (93 proc., gdy β2-M nie przekraczała 2,5 mg/l vs 79 proc. gdy poziom markera był większy od 2,5 mg/l) [33]. Obserwacje podnoszące istotną rolę β2-mikroglobuliny jako niezależnego czynnika prognozującego prawdopodobieństwo i długość przeżycia potwierdzili Sadamori i wsp. [29] u chorych z ATL.
Schorzeniem, w którym ogromnie istotną rolę prognostyczną pełnią wyjściowe poziomy β2-M, jak również CRP oraz LDH, jest szpiczak mnogi. Na podstawie zachowania się dwóch pierwszych parametrów, Bataille i wsp. [30] wyodrębnili 3 grupy ryzyka, różniące się zasadniczo rokowaniem, co do szansy całkowitego przeżycia chorych. Wykazano również, iż szczególnie złe rokowanie w szpiczaku mnogim związane jest z opornością na standardową chemioterapię, podwyższonym poziomem β2-M oraz LDH w surowicy pacjentów. Taka sytuacja wydaje się być obecnie czynnikiem dyskwalifikującym od leczenia przy pomocy autologicznego przeszczepu szpiku. Stwierdzono także, że choć nieprawidłowy kariotyp uważany jest za najistotniejszy czynnik złego rokowania w szpiczaku mnogim, odpowiedzialny za oporność na leczenie chemiczne, to przy jednoczesnym prawidłowym poziomie CRP oraz β2-M, przestaje być on czynnikiem niekorzystnej prognozy! Tak więc u pacjentów z rozpoznaniem szpiczaka mnogiego wstępny poziom LDH, CRP oraz β2-M wyznaczają nie tylko grupę ryzyka i warunkują prawdopodobieństwo przeżycia, ale także implikują wybór postępowania terapeutycznego [31].

Monitorowanie przebiegu choroby i uzyskiwanej odpowiedzi na leczenie
Monitorowanie przy użyciu β2-M uzyskiwanego efektu terapeutycznego u chorych z procesem nowotworowym stanowiło przedmiot badań nielicznych autorów, przy czym ich wyniki nie są jednoznaczne [32, 33]. Analiza klinicznej przydatności tego markera u chorych z HD i NHL przez Child i wsp. [32] wykazała, iż prowadzona chemioterapia związana była z wyraźnym obniżeniem się poziomu β2-M, jeszcze przed osiągnięciem przez pacjentów fazy CR. Brak postępu leczenia wiązał się ze stale podwyższonym poziomem β2-M w surowicy, natomiast w okresie wznowy choroby w części przypadków stwierdzano istotny wzrost tego markera. Niewątpliwie ujemną stroną cytowanych danych jest mała liczebność monitorowanej grupy pacjentów. Tego zarzutu nie sposób postawić doniesieniu Kleina i wsp., którzy podjęli próbę oznaczania poziomów β2-M na poszczególnych etapach choroby 365 kobiet z rozpoznaniem raka sutka [41]. Autorzy stwierdzili, że znamiennie podwyższone wyjściowe wartości badanego markera obniżały się znacząco wraz z uzyskiwaną kliniczną odpowiedzią na leczenie, nie powracając jednak do poziomów cechujących grupę kontrolną zdrowych. Wystąpienie progresji procesu nowotworowego wiązało się ze statystycznie istotnym wzrostem wartości β2-M do poziomu podobnego do obserwowanego na wstępie leczenia. Mniej obiecujące wyniki uzyskali Lotzniker i wsp., nie wykazując znamiennych różnic pomiędzy fazą klinicznej remisji i wznowy choroby u 186 pacjentów z różnymi typami nowotworów litych [10].

Diagnostyka zajęcia ośrodkowego układu nerwowego przez proces rozrostowy
Wśród dorosłych pacjentów z zajęciem przez proces nowotworowy ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wykazano istotną kliniczną przydatność oznaczania β2-M w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) oraz określania relacji wartości β2-M w PMR w stosunku do surowicy [42]. Większość autorów natomiast jest zgodnych, iż badanie to ma ograniczone zastosowanie u dzieci, zarówno w guzach pierwotnie zlokalizowanych w obrębie OUN, jak i w zmianach przerzutowych o tej lokalizacji [40]. Szczególnej ostrożności wymaga interpretacja poziomów β2-M w PMR, uzyskanych w trakcie dokanałowego profilaktycznego podawania metotreksatu u dzieci z rozpoznaniem ALL oraz NHL. Dowiedziono, iż leczenie metotreksatem dokanałowo wywołuje długotrwały (ponad 3 tyg.) i znaczący wzrost stężenia β2-M w PMR, szczególnie wyraźny u chorych z objawami zespołu popunkcyjnego [43].

Poziom b2-M w surowicy krwi w nowotworach złośliwych wieku rozwojowego

Przedstawione dane opierają się na obserwacjach własnych, których dokonano, analizując poziom β2-mikroglobuliny u 100 pacjentów w wieku od 0,3 do 16,9 lat z rozpoznaniem nowotworów typowych dla wieku rozwojowego [45]. Byli to chorzy leczeni z powodu ostrej białaczki limfo- i nielimfoblastycznej, chłoniaków ziarniczych i nieziarniczych oraz złośliwych guzów litych: guza Wilmsa i mięsaków tkanek miękkich. Stwierdzono odmienne zachowanie się β2-M w zależności od typu histologicznego nowotworu. W aktywnej, wstępnej fazie choroby u dzieci ze schorzeniami limfoproliferacyjnymi średni poziom badanego markera przewyższał znacząco wartości stwierdzone u zdrowych, podczas gdy u pacjentów z rozpoznaniem nowotworów litych – nie odbiegał od normy. Wraz z osiąganiem przez chorych klinicznej remisji, poziom β2-M obniżał się do wartości cechujących dzieci zdrowe. Wystąpienie wznowy procesu nowotworowego u 14 proc. badanych pacjentów wiązało się ze wzrostem stężenia β2-M do wartości sprzed leczenia. Badania własne sugerują więc, iż oznaczanie poziomów β2-M w surowicy dzieci dotkniętych nowotworem stanowi dodatkowy biochemiczny wskaźnik aktywności choroby i jej odpowiedzi na prowadzone leczenie onkologiczne. Podobnie, jak w większości złośliwych nowotworów litych u dorosłych, również u dzieci z guzem Wilmsa i mięsakami tkanek miękkich, wstępny poziom β2-M wydaje się nie mieć znaczenia diagnostycznego.
Autorzy zdają sobie sprawę z faktu, iż przeprowadzone badania nie upoważniają ich do uznania β2-mikroglobuliny za marker przydatny w diagnostyce i monitorowaniu aktywności procesu nowotworowego w ustroju dziecka. Zarówno liczba pacjentów z poszczególnymi typami histologicznymi nowotworów, jak i brak porównywalnych badań w literaturze, uniemożliwiają precyzowanie zdecydowanych wniosków, zwłaszcza że w dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono doniesień określających diagnostyczną i rokowniczą wartość oznaczania poziomów β2-mikroglobuliny w surowicy w nowotworach wieku rozwojowego. Jednakże wstępne obserwacje własne są dla nas zachętą do kontynuacji badań nad zachowaniem się poziomu β2-M w przebiegu schorzeń rozrostowych u dzieci.


PIŚMIENNICTWO

1. Bethea M, Forman DT. β2-Microglobulin: Its significance and clinical usefulness. Ann Clin Lab Sci 1990; 20: 163-8.
2. Bukowska C, Krzywiecka M, Kniażewska M. Właściwości i występowanie beta2-mikroglobuliny oraz jej przydatność diagnostyczna. Przegl Ped 1998; 28: 167-9.
3. Cylwik B, Szmitkowski M. Przydatność diagnostyczna β2-mikroglobuliny w praktyce klinicznej. Pol Merk Lek 1997; 2: 224-7.
4. Kopeć J. Znaczenie diagnostyczne oznaczenia beta2-mikroglobuliny. Przegl Lek 1983; 40: 449-54.
5. Messner RP. β2-Microglobulin: An old molecule assumes a new look. J Lab Clin Med 1984; 104: 141-5.
6. Wiela-Hojeńska A, Hurkacz M. Znaczenie beta2-mikroglobuliny w diagnostyce i terapii. Post Hig Med Dośw 1998; 52: 507-14.
7. Bernier GM, Fanger MW. Synthesis of β2-Microglobulin by stimulated lymphocytes. J Immunol 1972; 109: 2, 407-9.
8. Karlsson FA, Groth T, Sege K, et al. Turnover in humans of β2-Microglobulin: the constant chain of HLA-antigens. Eur J Clin Invest 1980; 10: 293-300.
9. Welsh KI, Dorval G, Nilsson K, et al. Quantitation of β2-Microglobulin and HLA on the surface of human cells. Scand J Immunol 1977; 6: 265-71.
10. Lotzniker M, Pavesi F, Marbello L, et al. Beta-2-Microglobulin as a tumor marker in solid malignancies. Oncology 1988; 45: 162-5.
11. Evrin P-E, Wibell L. The serum levels and urinary excretion of β2-Microglobulin in apparently healthy subjects. Scand J Clin Lab Invest 1972; 29: 69-74.
12. Kondera-Anasz Z, Mertas A, Respondek S. Beta-2-Microglobulin level in pregnancy. Central-Europ J Immun 1996; 21: 146-9.
13. Hällgren R, Nou E, Lundqvist G. Serum β2-Microglobulin in patients with bronchial carcinoma and controls. Cancer 1980; 45: 780-5.
14. Gauthier C, Nguyen-Simonnet H, Vincent C, et al. Renal tubular absorption of β2-Microglobulin. Kidney Int 1984; 26: 170-5.
15. Bukowska C, Krzywiecka M, Sikora A i wsp. Przydatność oznaczania beta2-mikroglobuliny w surowicy krwi u dzieci z zespołami zaburzeń wchłaniania. Przegl Ped 1998; 28: 35-9.
16. Evrin PE, Strom T. β2-Microglobulin and its binding activity in serum from patients with SLE. Ann Rheumat Dis 1984; 43: 267-74.
17. Harvath L, Andersen BR. Serum levels of β2-Microglobulin – a new marker of activity in Crohn’s disease. N Engl J Med 1974; 301: 440-1.
18. Collazos J, Marines E, Mayo J. Evolution of serum β2-Microglobulin concentrations during treatment of tuberculosis patients. Scand J Infect Dis 1999; 31: 265-7.
19. Radkowski M, Goch A, Łoch T i wsp. Beta-2 mikroglobulina jako nieswoisty wskaźnik zaburzeń odporności u osób zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Pol Arch Med. Wewn 1991; 85: 174-8.
20. Tomasiewicz K, Jagiełło-Wójtowicz E, Krawczuk G i wsp. Poziom beta2-mikroglobuliny w surowicy krwi chorych na ostre wirusowe zapalenia wątroby typów A, B i C. Przeg Epid 1996; 50: 259-64.
21. Murawska E, Szychowska Z, Jarno A. Beta2-mikroglobulina w neuroinfekcjach u dzieci. Przeg Epid 1997; 51: 457-63.
22. Pezzilli R, Billi P, Fiocchi M, et al. Serum β2-Microglobulin in chronic diseases of the pancreas. Int J Pancreatol 1995; 17: 161-6.
23. Żeromski J. Zaburzenia odporności typu komórkowego w chorobach nowotworowych. Central-Europ J Immunol 1996; 21: 36-42.
24. Turbitt ML, Mackie RM. Loss of β2-microglobulin from the cell surface of cutaneous malignant and premalignant lesions. Br J Dermatol 1981; 104: 507-13.
25. Plesner T, Karle H, Rubin B, et al. Evidence for a change in the expression of β2-Microglobulin-associated membrane structures in leukaemic human cells. Clin Exp Immunol 1978; 31: 269-75.
26. Lampson LA, Fisher CA, Whelan JP. Striking paucity of HLA-A, B, C and β2-Microglobulin on human neuroblastoma cell lines. J Immunol 1983; 130: 2471-78.
27. Mori M, Terui Y, Ikeda M, et al. β2-Microglobulin identified as an apoptosis-inducing factor and its characterization. Blood 1999; 94: 2744-53.
28. Molica S, Levato D, Cascavilla N, et al. Clinico-prognostic implications of simultaneous increased serum levels of soluble CD23 and β2-Microglobulin in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Eur J Haematol 1999; 62: 117-22.
29. Sadamori N, Mine M, Hakariya S, et al. Clinical significance of β2-Microglobulin in serum of adult T cell leukemia. Leukemia 1995; 9: 594-7.
30. Bataille R, Boccadoro M, Klein B, et al. C-Reactive protein and β2-Microglobulin produce a simple and powerful myeloma staging system. Blood 1992; 80: 733-7.
31. Skotnicki AB, Wolska-Smoleń T, Jurczyszyn A. Szpiczak mnogi – nowe perspektywy terapeutyczne. Przegl Lek 1999; 56: 67-72.
32. Child JA, Spati B, Illingworth S, et al. Beta 2 microglobulin and C-reactive protein in the monitoring of lymphomas. Cancer 1980; 45: 318-26.
33. Dimopoulos MA, Cabanillas F, Lee JJ, et al. Prognostic role of serum β2-Microglobulin in Hodgkin’s disease. J Clin Oncol 1993; 11: 1108-11.
34. Perez-Encinas M, Quintas A, Bendaňa A, et al. Correlation and prognostic value of serum soluble ICAM-1, beta-2 microglobulin, and IL-2αR levels in non-Hodgkin’s lymphoma. Leukemia and Lymphoma 1999; 33: 551-8.
35. Shiu W, Leung SF, Leung WT, et al. Expression of beta-2-Microglobulin by nasopharyngeal carcinoma. Br J Cancer 1992; 66: 555-7.
36. Bourantas KL, Hatzimichael EC, Makis AC, et al. Serum beta-2-Microglobulin, TNF-α and interleukins in myeloproliferative disorders. Eur J Haematol 1999; 63: 19-25.
37. Dębowska-Jarzębska E, Pilch J, Gierek T. Ocena stężenia β2-mikroglobuliny w surowicy krwi u chorych na raka krtani leczonych napromienianiem. Otolaryngologia Pol 1999; LIII: 149-52.
38. Engström W. Serum levels and urinary excretion of beta-2-Microglobulin in patients with urinary bladder carcinoma. Eur Urol 1988; 14: 218-21.
39. Johnson PWM, Whelan J, Longhurst S, et al. β2-Microglobulin: A prognostic factor in diffuse aggressive non-Hodgkin’s lymphomas. Br J Cancer 1993; 67: 792-7.
40. Chan KW, Rogers PCJ, Teasdale JM. Beta2-Microglobulin levels in cerebrospinal fluid of children with leukemia and lymphoma. Clin Biochem 1985; 18: 180-3.
41. Klein B, Klein T, Figer A, et al. Soluble histocompatibility antigen class I in breast cancer patients in relation to tumor burden. Cancer 1991; 67: 2295-9.
42. Hansen PB, Kjeldsen L, Dalhoff K, et al. Cerebrospinal fluid beta-2-Microglobulin in adult patients with acute leukemia or lymphoma: a useful marker in early diagnosis and monitoring of CNS-involvement. Acta Neurol Scand 1992; 85: 224-7.
43. Zdziarska B, Nowacki P, Millo B. Cerebrospinal fluid beta-2-Microglobulin in patients with acute leukemia or high-grade malignant lymphoma. Relationship to CNS involvement and effect of intrathecal methotrexate prophylaxis. Acta Haematol Pol 1996; 27: 389-93.
44. Johnson H Jr, Flye WM. Serum β2-Microglobulin determinations in patients bearing soft tissue sarcomas. J Surg Oncol 1983; 22: 175-8.
45. Bień E, Balcerska A, Ciesielski D. Czy β2-mikroglobulina odgrywa rolę w diagnostyce choroby nowotworowej u dzieci? Wiad Lek 2002 (in press).


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Ewa Bień
Klinika Pediatrii, Hematologii,
Onkologii i Endokrynologii
Akademii Medycznej w Gdańsku
ul. Dębinki 7
80-211 Gdańsk
tel. 0 (prefiks) 58 349 28 92
faks 0 (prefiks) 58 349 28 63
e-mail: ebien@amedec.amg.gda.pl,
ewabien1@wp.pl