Współcz Onkol (2004) vol. 8; 5 (233–238)
W ciągu ostatnich 8 lat liczba doniesień dotyczących nowych leków wzrosła prawie 8–10-krotnie. Zwiększyła się również szybkość docierania informacji o lekach do odbiorcy (Internet) oraz agresywność przekazu danych, nie zawsze sprawdzonych przez firmy farmaceutyczne. Szereg pism lekarskich traktuje działalność całkowicie komercyjnie, a istnienie zawdzięcza nie tylko reklamom leków, ale artykułom sponsorowanym, będącym po prostu poszerzeniem ogłoszeń reklamowych. Mimo że często są one jedyną formą informacji, która dociera do lekarza, zwłaszcza ogólnie praktykującego, zwiększają poziom szumu informacyjnego. Wybór optymalnych metod leczenia mają zapewnić lekarzowi standardy leczenia i postępowania publikowane przez różne centra naukowo-badawcze (np. ASCO). Jednak i tu dochodzi do różnic w opiniach i szczegółowych zaleceniach. Opracowane standardy to postępowanie z chorymi z zawałami serca, w stanach naglących, czy w niektórych chorobach przewlekłych (np. cukrzycy), które przyczyniły się istotnie do wzrostu poziomu leczenia.
W onkologii standardowe wytyczne są wysoce zróżnicowane, gdyż opierają się nie tylko na analizie doniesień naukowych, ale także na kosztach leczenia i możliwościach finansowych danego kraju obliczonych kwotą PKB, przypadającą na jednego mieszkańca w ciągu roku. Uważa się, że leczenie może być akceptowalne, jeżeli poza uzasadnieniem naukowym jego koszt nie przekracza sumy PKB przypadającej na leczenie pacjenta w danym kraju. W ten sposób inne będą standardy w krajach Europy czy USA, a odmienne w krajach azjatyckich czy Afryce.
Niezależnie od tych trudności, na skutek zmieniających się wyników badań, często zaprzeczających poprzednim rezultatom (np. rola wysokich dawek w leczeniu raków litych, rola oksydantów w prewencji raka płuca, rola chemioterapii indukcyjnej w raku głowy i szyi), musi dochodzić do całkowitej zmiany wskazań poprzednio ustanowionych. Często dopiero zakończenie niezależnych badań prospektywnych, a zwłaszcza prawidłowo przeprowadzonych metaanaliz, umożliwia wykrycie faktów, które zmuszają do weryfikacji poprzednich wskazań, np. późnego działania niepożądanego. Również kalkulacja kosztów leczenia może wykazać, że nowe leki są znacznie droższe przy równoczesnym identycznym profilu klinicznym. W wielu wypadkach jednak decyduje komfort leczenia i opinia pacjenta, który woli np. leki, jakie mogą być stosowane w leczeniu ambulatoryjnym. Spośród kilkuset leków, które dotrwają do III/IV fazy badań klinicznych (w onkologii 20–25 rocznie), do lekospisów trafią maksimum 2 nowe preparaty i to najczęściej pochodne już istniejących, np. platyny.
Zmieniające się tendencje w leczeniu, dostęp do informacji o różnej wartości, a czasami po prostu brak podstawowej wiedzy, powoduje pojawienie się w ostatnich latach terapii, które moglibyśmy nazwać hasłowymi, prowadzonymi głównie przez lekarzy nie-onkologów. Przez pojęcie hasłowe można rozumieć opieranie się na informacjach marketingowych i promocyjnych, a czasem wręcz na artykułach w prasie popularnonaukowej czy prasie codziennej. Należy też pamiętać, że pseudoobiektywne artykuły w prasie są sponsorowane albo przez twórców metod leczenia, np. diety, metody naturalnej, albo po prostu przez producentów leków.
Oczekiwanie na nagłe pojawienie się przełomu w leczeniu farmakologicznym czy immunologicznym wydaje się błędne, gdyż proces wprowadzenia do kliniki preparatu obwarowany jest coraz większą liczbą przepisów i ograniczeń prawnych, czasami wręcz ograniczających wprowadzanie preparatu przez kilkanaście miesięcy, mimo jednoznacznych wyników badań. Organizacja badań klinicznych w świetle nowych praw wymaga coraz większych funduszy i dodatkowych procedur biurokratycznych, co w efekcie odbija się na ocenie leków, w którą również wkalkulowane są koszty badań nie tylko preparatu sprzedanego, ale z konieczności i innych nieudanych prób. Rozsądne rozgraniczenie pomiędzy dążeniem do dostosowania metod badawczych i pokonywanie trwających latami trudności, związanych z biologią nowotworu, może powodować w niektórych dziedzinach chemioterapii pozorny zastój lub prawie niezauważalny postęp (czerniak, rak płuca, rak żołądka). Nową dziedziną, wymagającą bardzo wyważonej analizy, jest ocena wartości leków wspomagających, z których jednak niektóre mogą stanowić o istotnym postępie w jakości i skuteczności prowadzonego leczenia, np. erytropoetyna, cardioksan.
Niektóre badania, szczególnie ważne dla rozwoju nauk medycznych, ciągną się przez wiele lat. Nierzetelność informacji powoduje nie tylko błędy w prowadzeniu badań, ale niemożność uzyskania wiarygodnych statystycznie wyników przy ograniczonej liczebności prób w badaniach randomizowanych, niepozwalających na dostrzeżenie nieznacznych różnic statystycznych.
Jednym z podstawowych błędów jest niewłaściwe zaplanowanie badań, polegające na nieprzestrzeganiu międzynarodowych wytycznych i standardów, a także niewłaściwy wybór ośrodków, jak również niefachowy monitoring.
Takim przykładem mogą być prowadzone ostatnio badania dotyczące powikłań kardiologicznych u chorych leczonych na raka piersi, w których duże różnice w odsetku powikłań wynikały zarówno z niewłaściwego doboru chorych, jak i właściwego stosowania leczenia wspomagającego.
Według niektórych autorów istotny wpływ na wyniki odgrywa również doświadczenie ośrodka prowadzącego badania. Można sugerować stwierdzenie, że gorsze wyniki leczenia i wyższy odsetek powikłań (np. w przypadku leczenia operacyjnego raka płuca i skojarzonego raka piersi) uzyskują małe ośrodki o incydentalnym doświadczeniu, jak również ośrodki, w których selekcja jest niewłaściwa, a chorzy zbyt pochopnie zakwalifikowani do leczenia. Powyższe spostrzeżenia nie są jednak regułą.
Błędy ośrodków prowadzących badania bardzo często polegają na niewydolnej bazie diagnostycznej lub małym doświadczeniu w prowadzeniu leczenia wspomagającego.
Z udowodnionych doświadczeń można wysuwać wnioski, że ośrodki, które mogą prowadzić wysoce specjalistyczne leczenie wspomagające, uzyskują lepsze wyniki od ośrodków bez odpowiedniego doświadczenia. W Polsce, w porównaniu np. z Włochami, niewydolna opieka domowa prowadzona między cyklami jest przyczyną częstszego odsetka powikłań, a nawet zgonów.
Niektóre objawy uboczne mogą nie być objęte protokołem, zwłaszcza w I i II fazie badań klinicznych. Skrupulatnie odnotowywane marzenia senne, zwidy i koszmary mogą mieć duże znaczenie w ocenie bezpieczeństwa leku, np. o dyskwalifikacji i przerwaniu badania jednego z preparatów przeciwbólowych zdecydowały opisane przez chorego koszmary senne, m.in. w postaci smoków, zmuszających do nieświadomych i niekontrolowanych zachowań.
Sprawy etyczne budzą najwięcej kontrowersji, jak się wydaje – z powodu nacisku różnych organów kontrolujących i opinii publicznej, są bardziej przestrzegane niż zagadnienia ściśle naukowe i organizacyjne. Jednym z groźnych błędów i, niestety, częstym jest porównywanie nowego preparatu z preparatem przestarzałym, a nie aktualnie stosowanym.
Świadomy wybór słabych ośrodków z uwagi na chęć marketingu nowego leku w III i IV fazie prowadzi do uzyskania wyników, których nie odważyłby się publikować żaden badacz. Do niedawna niektóre firmy po prostu nie publikowały niekorzystnych wyników, czego jednak obecnie zabraniają przepisy. Optymistycznym faktem jest, że omawiane błędy tylko wyjątkowo spotyka się w zakresie prowadzenia badań nad preparatami onkologicznymi.
Duży wpływ na uzyskane wyniki mogą mieć uchybienia etyczne i organizacyjne badacza, wynikające częściowo również z jego złej woli. Mogą one polegać również na uleganiu nieetycznym żądaniom organizatora badań, np. zbyt częste przeprowadzanie badań diagnostycznych (kontrolne wycinki i punkcje po każdej serii leczenia), zbyt często powtarzane badania radiologiczne, jak również sztuczna nadselektywność chorych, prowadząca do nierzeczywistego obrazu wydolności danej metody (leku) w stosunku do leczonego schorzenia w populacji.
Można sobie zadać pytanie, w jakim stopniu wyrywkowo opisane błędy w prowadzonych badaniach, mających na celu ocenę skuteczności leków, mogą wpłynąć na ogólną poprawę lub pogorszenie wyników leczenia nowotworów złośliwych. Podobnie, pochopne odrzucenie nowej metody doprowadzi do braku postępu. W ciągu ostatnich 20 lat postęp w leczeniu oblicza się średnio na 1 proc. poprawy przeżyć 5-letnich, zarówno w USA, jak i w Europie, skąd pochodzą te dane. Uzyskany postęp – poza poprawą składu klinicznego leczonych chorych – wiąże się z wprowadzeniem nowych metod leczenia, głównie farmakologicznego.
Coraz częściej zwraca się też uwagę na relację pomiędzy pacjentem a lekarzem. Z dużymi oporami wprowadza się zasadę rzetelnej i prawdziwej informacji, nawet w przypadku chorych z nikłymi szansami na poprawę. Ta prawdomówność wiąże się również z koniecznością zabezpieczenia się przed pretensjami chorego i rodziny, że informacje, które wg wielu lekarzy podtrzymują chorego przed skrajną depresją, były zbyt optymistyczne lub że leczenie przeprowadzono niewłaściwie. Lekarz powinien również przestrzegać pacjenta przed nieprawdziwymi informacjami, podawanymi w broszurach wydawanych przez autorów cudownych metod, jak i informacjami audiowizualnymi, czasami po prostu sponsorowanymi.
Opóźnienie w rozpoczęciu leczenia jest główną przyczyną zaawansowanego stanu klinicznego chorych w Polsce, a różnica w wynikach leczenia, w porównaniu z innymi krajami, nie polega na gorszych metodach leczenia, lecz na opóźnionej diagnostyce. Informację o nowotworach przeciętny pacjent czerpie nie z prowadzonych akcji uświadamiających (może z wyjątkiem raka piersi), ale z artykułów prasowych i audycji telewizyjnych. Mimo poprawy nadal bezkrytycznie promuje się powrót do metod naturalnych, tzn. do stosowanych w ubiegłym tysiącleciu, kiedy średnia życia wynosiła 25 lat, czy do doświadczeń medycyny wschodniej. W tej ostatniej dokonano mimowolnego okrutnego eksperymentu, likwidując w czasie wielkiej rewolucji kulturalnej prawie wszystkich lekarzy i w całości leczenie farmakologiczne. Eksperyment kosztował życie milionów Chińczyków. W innych krajach o pradawnych tradycjach medycyny wschodniej średnia życia jest najkrótsza na świecie i to nie tylko z powodu złego odżywiania, lecz z braku kwalifikowanej pomocy lekarskiej.
Z powodu stosowania różnego rodzaju metod niekonwencjonalnych umiera w Polsce rocznie ok. 5 tys. chorych na nowotwory. Dotyczy to tych, którzy nie godzili się na rutynowe leczenie (np. operację czy chemioterapię), a skorzystali z innych form leczenia, lub po prostu leczenie to przerwali. W świetle tych danych rodzi się refleksja, że w latach ogromnego i kosztownego wysiłku twórców nowoczesnych metod i leków ich trud niweczony jest przynajmniej częściowo przez opisane powyżej praktyki.
Wyniki leczenia, niezależnie od dyscypliny medycyny, zależą w ostatecznym rachunku od środków budżetowych: od nakładów na badania podstawowe, kształcenie kadr i wysokości środków przeznaczonych na leczenie. W onkologii poza wspomnianymi istotny wpływ na wyniki leczenia, wyrażone przeżyciami, mają następujące czynniki:
1) opóźnienie rozpoczęcia leczenia w wyniku przedłużającego się procesu diagnostycznego (lekarze, bioenergoterapeuci, chorzy, czynniki organizacyjne);
2) błędy w prowadzeniu badań klinicznych, popełniane świadomie lub nieświadomie przez zespoły planujące i kontrolujące badania, jak i ośrodki badawcze;
3) publikowanie nieprawdziwych danych, uzyskanych w wyniku badań eksperymentalnych lub klinicznych, wpływa na błędy niebezpieczne dla chorego, wytyczne i standardy leczenia;
4) stosowanie niewłaściwych metod leczenia chirurgicznego napromienianiem czy chemioterapią.
Tylko 30–60 proc. chorych ma szansę być objętych metodami leczenia, uważanymi za optymalne. Za takie uznajemy postępowanie diagnostyczne i leczenie prowadzone przy zastosowaniu najskuteczniejszych znanych metod leczenia. Ceny aparatury diagnostycznej, terapeutycznej, wyposażenia oddziałów intensywnej terapii, oddziałów dializ, a przede wszystkim koszty leków, przekraczające możliwości większości państw Unii, również koszty wyszkolenia personelu narastają z każdym dziesięcioleciem. W efekcie w krajach biednych tylko 5 proc. ludności objętych jest leczeniem optymalnym, dającym najlepsze wyniki leczenia. W Polsce odsetek chorych leczonych optymalnie (w porównywalnych jednostkach chorobowych) nieznacznie tylko różnił się od poziomu w USA (1999 r.), a dramatycznie gorsze wyniki leczenia zależały od późnej i niewłaściwej diagnostyki chorych.
Istotny wpływ na wyniki leczenia onkologicznego mają błędy popełnione przez samych lekarzy.
Błędy w trakcie leczenia chirurgicznego nie są tak zależne od środków finansowych, jak w radio- i chemioterapii. W większym stopniu zależą od wyszkolenia lekarzy, dlatego poziom leczenia w Polsce i w USA jest podobny. Najczęstsze błędy w onkologii to niewłaściwe zakwalifikowanie do zabiegu, głównie z powodu niepełnej diagnostyki – operowania radykalnie chorych, mimo zaawansowanego procesu nowotworowego, lub obecności przerzutów odległych (głównie rak płuca i przewodu pokarmowego) oraz niewykorzystane możliwości leczenia skojarzonego. Obecnie zaznacza się tendencja do rezygnacji z zabiegów zbyt ryzykownych bądź z uwagi na zaawansowanie, wiek lub stan ogólny chorego. Rezygnacja z takiego leczenia, mimo że może ono stanowić jedyną szansę na uratowanie życia wynika nie tyle z lansowanego obecnie ograniczania się do leczenia objawowego i pozwolenia choremu spokojnie umrzeć, jak z obawy przed procesami sądowymi o zbyt ryzykowne leczenie (w USA 35 proc. operowanych chorych). W zakresie radioterapii to nie błędy lekarskie, lecz przede wszystkim (w Polsce) brak właściwego sprzętu do przygotowywania leczenia (symulatory), jak i aparatury do napromieniania czy brachyterapii. W USA w ośrodkach, w których nadmiernie zainwestowano w latach 90. w aparaturę, można wybiórczo obserwować pewną skłonność do poszerzenia wskazań do leczenia napromienianiem (podobnie jak w chemioterapii po nadmiernym rozbudowaniu oddziałów do stosowania megadawek z przeszczepem), do skłonności do nadmiernego wykorzystywania tej metody. Takie skłonności do przeleczenia (overtreatment) chorych wynikają często z bezkrytycznego przyjmowania niektórych doniesień, niekiedy wręcz sfałszowanych (Bezwoda – przeszczep szpiku + wysokie dawki). W chemioterapii najczęstszym błędem jest niedodawkowanie, czyli stosowanie dawek zbyt małych w obawie przed powikłaniami (częstsze w placówkach prywatnych). Stosowanie niewłaściwych leków czy niemożność finansowa przeprowadzenia leczenia optymalnego. Około 16 proc. chorych jest leczonych mimo braku jakiejkolwiek szansy na skuteczne leczenie. U części chorych (np. nowotwory limfatyczne) zbyt szybko wprowadza się metody i leki niewystarczająco sprawdzone pod względem wpływu na odległe wyniki leczenia.
ADRES DO KORESPONDENCJI
prof. dr hab. med. Marek Pawlicki
Klinika Chemioterapii
Centrum Onkologii – Instytut
im. M. Skłodowskiej-Curie
Oddział w Krakowie
ul. Garncarska 11
31-115 Kraków
