Co wiemy o rozwoju układu pokarmowego u noworodków z wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu?

Wstęp
Przeglądając piśmiennictwo dotyczące badań nad zagadnieniem wewnątrzmacicznego ograniczenia wzrostu (intrauterine growth retardation – IUGR) u ludzi i zwierząt, autorzy niniejszej publikacji zauważyli, jak paradoksalnie mało wiadomo o rozwoju i funkcji układu pokarmowego u osobników z IUGR. Układ pokarmowy należy do jednych z intensywniej rozwijających się w okresie płodowym i wczesnym postnatalnym, a rozwój ten poddaje się w szerokim zakresie sterowaniu poprzez składniki diety matki docierające przez łożysko i z mlekiem. Dotychczasowe badania koncentrowały się głównie na wyjaśnieniu powstawania zaburzeń i patologii metabolizmu energetycznego u osobników z IUGR na poziomie hormonalnych regulacji i funkcji narządów wewnętrznych, nie zajmując się mechanizmami pobierania pokarmu i funkcją trawienną organizmu. Na dobrą sprawę dotąd nie wiadomo, czy neurohormonalne mechanizmy pobierania pokarmu oraz podstawowe funkcje układu pokarmowego, takie jak motoryka, wydzielanie wody, elektrolitów i soków trawiennych, trawienie oraz wchłanianie, przebiegają podobnie na poszczególnych etapach życia postnatalnego u osobników z IUGR i bez IUGR.
Celem tej pracy było omówienie dostępnych informacji piśmiennictwa na temat zaburzeń związanych z IUGR, ze szczególnym uwzględnieniem nielicznych danych dotyczących rozwoju funkcji trawiennych.

Mała masa urodzeniowa – problem nadal aktualny
Według Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO) małą masę urodzeniową (low birth weight – LBW, small-for-gestational-age – SGA) definiuje się jako masę noworodka poniżej 10. per-centyla masy ciała odpowiedniej dla danego wieku ciążowego, z uwzględnieniem płci płodu i ciąży bliźniaczej [1]. Problem noworodków z SGA jest znany od dawna i nie traci na aktualności, ponieważ – zarówno w rozwiniętych, jak i rozwijających się krajach – niezmiennie obserwuje się stosunkowo duży odsetek narodzin dzieci o małej masie urodzeniowej. Według danych WHO z 2001 r. w krajach rozwijających się noworodki z SGA stanowią ok. 11% wszystkich porodów. Aż 75% przypadków SGA przypada na kraje Azji, 20% na Afrykę (te dane tylko pozornie wyglądają korzystnie dla Afryki ze względu na brak precyzyjnej rejestracji narodzin w większości krajów afrykańskich) oraz ok. 5% na Amerykę Łacińską [2]. W krajach rozwiniętych odsetek noworodków z SGA wynosi 8–9%, natomiast w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej (USA) odsetek ten sięga 10% – dane z 1998 r. [3]. Według raportu Ministerstwa Zdrowia z 2006 r. w Polsce co roku rodzi się 6% dzieci z masą ciała poniżej 2500 g, najmniej w województwie podlaskim (4,9%), a najwięcej w województwie zachodniopomorskim (6,8%). Mała masa urodzeniowa – jako zjawisko samo w sobie – nie jest szkodliwa dla noworodka. Problemem są towarzyszące temu zjawisku wszelkiego rodzaju zaburzenia rozwojowe i ich konsekwencje na przyszłość, o czym poniżej.

Mała masa urodzeniowa a wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu Mała masa urodzeniowa jest jednym z objawów zespołu IUGR. Według definicji WHO IUGR powstaje w wyniku ograniczenia wykorzystania przez płód możliwości wzrostowych w czasie ciąży, spowodowanego czynnikami zależnymi od matki [3]. Noworodki z IUGR można podzielić na dwa typy – symetryczny i niesymetryczny. Typ symetryczny (ok. 25% noworodków z IUGR) wiąże się z bardzo wczesnym ograniczeniem odżywienia płodu, charakteryzuje się jednakowym, symetrycznym zmniejszeniem głowy i tułowia oraz wysoką śmiertelnością okołourodzeniową, gdyż organizmowi jest niezwykle trudno skompensować braki wynikłe z ograniczeń w rozwoju płodowym. Typ niesymetryczny (ok. 75% noworodków z IUGR) powstaje nieco później i charakteryzuje się normalnymi rozmiarami głowy dziecka, ale zmienionymi proporcjami reszty ciała (zmniejszonym obwodem brzucha i zwiększoną długością noworodka). Śmiertelność noworodków z IUGR typu asymetrycznego jest dużo mniejsza w porównaniu ze śmiertelnością noworodków z IUGR typu symetrycznego [2, 3]. Należy zaznaczyć, że w przebiegu prawidłowej ciąży u człowieka, w której pod względem tempa wzrostu płodu wyróżnia się cztery okresy (ryc. 1.), dramatyczne ograniczenie tempa wzrostu płodu obserwowane między III a IV okresem ciąży jest zjawiskiem fizjologicznym i nie ma nic wspólnego z powstawaniem zespołu IUGR [4].
Barker i wsp. zauważyli, że powstanie IUGR u noworodków może być skorelowane ze źle zbilansowaną pod względem kaloryczności oraz energii metabolicznej dietą ciężarnej matki [5]. Zjawisko wpływu odżywiania matki na wzrost i rozwój płodu, a później dziecka określa się w piśmiennictwie terminem piętna pokarmowego (nutritional imprinting). W tym miejscu należy zastrzec, że w niniejszym artykule będzie mowa jedynie o IUGR wywołanych niezbilansowanym żywieniem, co stanowi ok. 62% wszystkich przypadków noworodków z IUGR [5], z wyłączeniem innych przyczyn powstawania tego zjawiska (bakteryjnych, wirusowych, toksykologicznych i in.). Skala zjawiska jest duża. W Polsce wg szacunków noworodki ze zdiagnozowanym IUGR stanowią 5–8% wszystkich urodzeń. W badaniach przeprowadzonych na szczurach, w których ciężarnym matkom podawano dietę niskobiałkową, noworodki rodziły się z SGA, którą kompensowały po urodzeniu (catch-up-growth – CAG), szybko dorównując masą ciała potomstwu matek żywionych dietą prawidłowo zbilansowaną [5, 6]. Tym samym zademonstrowano kolejną charakterystyczną cechę noworodków z IUGR, którym ograniczono wzrost w III okresie ciąży. Co istotne, kompensacja, rozpatrując skład tuszy badanych szczurów, dotyczyła w większym stopniu przyrostu tkanki tłuszczowej niż mięśniowej, co w konsekwencji prowadziło do nadmiernego otłuszczenia zwierząt.
Mechanizmy powstawania IUGR są słabo poznane. Badania u ludzi są z oczywistych względów ograniczone i zastępowane badaniami modelowymi na zwierzętach. Dotychczas zaproponowano kilka modeli zwierzęcych do badania mechanizmów w okresie płodowym i postnatalnym, u których dochodzi do zwiększonej predyspozycji do rozwoju wcześniej wymienionych chorób chronicznych w wieku dorosłym [7]. Do badań in vivo i in vitro używano szczurów, myszy, świnek morskich, owiec i małp [8, 9]. Z dostępnego piśmiennictwa wynika, że najwięcej badań wykonano na szczurach i myszach. Problem w tym, że u obu tych gatunków rozwój przewodu pokarmowego u płodów (szczególnie rozwój błony śluzowej jelita) przebiega odmiennie niż u człowieka, wobec czego uzyskane wyniki trudno jest bezpośrednio przenosić na człowieka. Także u pozostałych gatunków stopień funkcjonalnej dojrzałości błony śluzowej jelita w chwili urodzenia jest nieco inny niż obserwowany u ludzi. Różnice odzwierciedlają odrębności w budowie łożyska, różnice czasowe w przebiegu poszczególnych procesów rozwojowych i różny czas trwania ciąży. U gniazdowników (np. myszy, szczury) ciąża trwa relatywnie krócej, a wszystkie czynności życiowe potomstwa są niezwykle zależne od matki, co może zaciemniać dynamikę rozwoju noworodka aż do odsadzenia. U tych gatunków dieta zwierząt dorosłych jest słabo tolerowana stosunkowo długo – aż do odsadzenia, a dynamika rozwoju przewodu pokarmowego niezwykle szybka. Odmiennie, u zagniazdowników (świń, owiec i naczelnych) tempo rozwoju przewodu pokarmowego u płodów jest wolniejsze i rozwój rozkłada się na okres prenatalny i postnatalny w sposób zbliżony do tego, jaki obserwuje się u człowieka. Świnie użyte jako zwierzęta modelowe dostarczają wielu reprezentatywnych danych zarówno z okresu prenatalnego, jak i postnatalnego, szczególnie w odniesieniu do morfologii i funkcji jelita [10, 11]. Z tego powodu, biorąc pod uwagę trudności związane z prowadzeniem badań na naczelnych oraz specyfikę trawienia u przeżuwaczy, świnia staje się modelem z wyboru. Jedynym poważnym ograniczeniem może być duża masa zwierząt, chociaż istnieją rasy świń osiągające w wieku dorosłym masę nieprzekraczającą masy dorosłego człowieka.
W 1997 r. Glazier i wsp. [12] zaproponowali mechanizm regulacji neurohormonalnej tłumaczący zmiany zachodzące w organizmie noworodka w czasie, kiedy matka ciężarna pobiera niezbilansowaną dietę. W powyższej publikacji autorzy przedstawili chronologiczny szlak przemian, które zachodzą w organizmie matki, płodu oraz później dziecka pod wpływem małej zawartości białka w diecie matki. Zmniejszona zawartość białka w diecie powoduje zmniejszenie stężenia leptyny, insuliny oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (insulin-like growth factor-1 – IGF-1) w organizmie matki. W konsekwencji prowadzi to do zmniejszenia aktywności systemu transportującego aminokwasy w łożysku, tzw. systemu A. Za prawidłowe funkcjonowanie tego systemu odpowiadają 3 białka składowe (SNAT 1, SNAT 2, SNAT 3 – produkty genu slc38), których ekspresja jest w tej sytuacji znacząco zahamowana. Konsekwencją upośledzonego działania systemu A w łożysku jest zredukowanie, a w wyjątkowej sytuacji zahamowanie, transportu aminokwasów do płodu. W wyniku długotrwałego narażenia na upośledzenie procesu transportu aminokwasów następuje wykształcenie insulinooporności prowadzącej do rozwinięcia cukrzycy typu 2 (insulinoniezależnej) oraz po urodzeniu do szybkiej kompensacji wzrostu (CAG) związanej z nadmiernym gromadzeniem tkanki tłuszczowej. Inna teoria przedstawiona przez Barkera w 1992 r. [13] mówi o tym, że zmniejszony transport aminokwasów przez łożysko do płodu powoduje niedożywienie tkanek płodu, spowolnienie podziałów komórkowych, a w konsekwencji upośledzenie rozwoju niektórych narządów płodu, szczególnie trzustki, wątroby i nerek. Skutkiem odległym w czasie zaburzeń rozwoju wg Barkera może być zwiększona podatność na występowanie cukrzycy typu 2 oraz nadciśnienie zależne od aktywności filtracyjnej nerek.

Wewnątrzmaciczne ograniczenie wzrostu – bomba z opóźnionym zapłonem
Wyniki zarówno badań epidemiologicznych u ludzi, jak i badań modelowych na zwierzętach prowadzonych w ściśle kontrolowanych warunkach wykazały, że zwiększająca się zachorowalność na choroby o podłożu żywieniowym (tzw. choroby cywilizacyjne) w dorosłym życiu może ściśle wiązać się ze zjawiskiem IUGR. Uzyskano wiele danych wskazujących na to, że u dzieci ze zdiagnozowanym IUGR cukrzyca typu 1 [14], otyłość lub tendencja do otyłości [8], nowotwory, tj. nerwiak płodowy [15], zaburzenia w układzie oddechowym oraz żółtaczka dziecięca [4] występują istotnie częściej niż u dzieci, u których nie stwierdzono IUGR w okresie płodowym. Zauważono również, że IUGR może mieć konsekwencje w późniejszym (dorosłym) życiu człowieka. U osobników ze zdiagnozowanym IUGR istotnie zwiększa się (ok. 3-krotnie) ryzyko wystąpienia chorób, takich jak cukrzyca typu 2, otyłość, nadciśnienie, choroby naczyniowo-sercowe, wieńcowe [16], oraz nowotworów, takich jak białaczka limfoblastyczna, guz Wilmsa [17] i rak jajnika [18]. Pełen obraz zaburzeń określa się terminem syndromu (zespołu) metabolicznego albo syndromu X. Ujednolicone kryteria, a zarazem definicję zespołu metabolicznego, przedstawiło po raz pierwszy WHO w 1998 r. (ryc. 2.). Według tych ustaleń osoba, u której diagnozuje się syndrom X, powinna mieć 3 z 5 wymienionych poniżej objawów: podniesione ciśnienie krwi, otyłość lub tendencja do otyłości, zwiększone stężenie triglicerydów we krwi, cukru we krwi oraz zmniejszone stężenie frakcji HDL cholesterolu w osoczu [19, 20]. Kryteria te jednak okazały się niekompletne. Z czasem dokonano ich modyfikacji, aby można było trafniej diagnozować zespół metaboliczny u różnych grup etnicznych i u ludzi z cukrzycą typu 2. W tym celu w 2005 r. Międzynarodowa Federacja Cukrzycy (International Diabetes Federation – IDF) wprowadziła zmiany do istniejących kryteriów (ryc. 2.), polegające na zróżnicowaniu klasyfikacji otyłości w określonych grupach etnicznych oraz na dodaniu nowego kryterium – stężenia glukozy w osoczu [21]. Zmodyfikowana definicja pomaga skuteczniej diagnozować zespół metaboliczny, co jest istotne dla dalszego leczenia.


Rozwój układu pokarmowego u noworodków z wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrostu
Rozwój układu pokarmowego rozumie się jako wypadkową wzrostu komórek oraz ich dojrzewania do pełnionych funkcji. Można go podzielić na 3 etapy: I – prenatalny do chwili urodzin i pobrania pierwszej porcji siary, II – karmienia mlekiem matki do odsadzenia, i III – po odsadzeniu, kiedy organizm zaczyna przestawiać się na pokarm stały. Proces ten dotyczy wszystkich struktur układu pokarmowego. Omówiony poniżej rozwój nabłonka błony śluzowej jelita charakteryzuje się największą dynamiką. W pierwszym etapie ważną rolę w rozwoju nabłonka jelitowego odgrywa płyn owodniowy, zawierający w składzie wiele biologicznie aktywnych czynników o charakterze troficznym [22]. Dzięki obecności w enterocytach płodowych systemu ACS (apical canalicular system) [23] oraz nie do końca wykształconym połączeniom między enterocytami możliwy jest transfer substancji o dużej masie cząsteczkowej ze światła jelita przez nabłonek do krwi płodu. System ACS to zestaw cystern i kanalików zlokalizowanych tuż pod błoną wierzchołkową enterocytu, umożliwiający nieselektywne wchłanianie wysoko-cząsteczkowych składników płynu owodniowego, a następnie siary, ze światła jelita. Wypełnione pęcherzyki oddalają się od błony komórkowej i łączą się ze sobą, tworząc dużych rozmiarów wakuole zajmujące nierzadko połowę objętości komórki. Zawartość wakuoli jest następnie transportowana do błony podstawno-bocznej komórki i przekazywana do krwi bez naru- szenia aktywności biologicznej transportowanych składników, co ma istotne znaczenie w przypadku wchłaniania np. immunoglobulin i hormonów siary. Enterocyty płodowe zanikają (ulegają apoptozie) i są zastępowane przez komórki pozbawione ACS (tzw. enterocyty dorosłe), co prowadzi do uszczelniania bariery jelitowej w drugim etapie rozwoju przewodu pokarmowego. Proces wymiany enterocytów płodowych na dorosłe w dwunastnicy i początkowym odcinku jelita czczego nasila się w 2.–3. dniu po urodzeniu. W dalszych odcinkach jelita następuje to nieco później, w jelicie biodrowym u prosiąt zwakuolizowane enterocyty obserwowano do 3.–4. tyg. po urodzeniu [24]. Wielkość wakuoli, odsetek zwakuolizowanych enterocytów płodowych oraz czas ich zanikania w poszczególnych segmentach jelita cienkiego mogą być użyte jako wskaź- nik oceny tempa rozwoju przewodu pokarmowego u nowo narodzonych ssaków. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono żadnych danych charakteryzujących tempo rozwoju przewodu pokarmowego u noworodków z IUGR. Można jednak przypuszczać, że ulega ono spowolnieniu w stosunku do noworodków bez IUGR. Wskazują na to wstępne wyniki badań prowadzonych przez autorów tej publikacji [25, 26]. W osoczu u nowo narodzonych prosiąt z IUGR obserwowano mniejsze niż u prosiąt kontrolnych stężenia peptydu glukagonopodobnego 2 (GLP-2) – istotnego stymulatora dojrzewania przewodu pokarmowego (Mickiewicz, Guilloteau, Metges, Zabielski – dane niepublikowane). U prosiąt bez IUGR w pierwszych 24 godz. po urodzeniu następuje zwiększenie masy jelita cienkiego o 70%, jego długości o 24%, wzrost głębokości krypt jelitowych o 24% i wydłużenie kosmków o 33% [27]. Oszacowana na podstawie zawartości DNA i białka populacja komórek błony śluzowej jelita zwiększa się o 50% w 1., a o 100% w 3. dniu życia [28]. Powierzchnia chłonna jelita cienkiego zwiększa się o 50% w 1. dniu życia i o 100% do 10. dnia życia u prosiąt naturalnie ssących matkę. Obecnie nie ma danych charakteryzujących tempo wzrostu jelita u osobników z IUGR w pierwszych dniach po urodzeniu. Z badań własnych dysponuje się jedynie wstępnymi wynikami uzyskanymi u prosiąt z IUGR zabitych w 2 punktach czasowych – zaraz po urodzeniu (bez pobrania siary) i w 28. dniu życia. Noworodki z IUGR charakteryzowały się mniejszą masą (bezwzględną i względną) jelita cienkiego i mniejszą jego długością w porównaniu z noworodkami z grupy kontrolnej, co wraz z istotnym skróceniem kosmków jelitowych powoduje zmniejszenie powierzchni chłonnej jelita. Wyniki badań aktywności enzymów rąbka szczoteczkowego w homogenatach błony śluzowej jelita prosiąt z IUGR wykazały istotne zmniejszenie aktywności aminopeptydaz, laktazy i maltazy na 1 γ tkanki w stosunku do grupy kontrolnej. Niezbędne jest także dokładne prześledzenie tempa przebudowy nabłonka w pierwszych kilku–kilkunastu dniach po urodzeniu. Pomogą w tym badania immunohistochemiczne aktywności mitotycznej oraz apoptozy komórkowej. Dotychczas uzyskane wyniki badań morfologicznych i biochemicznych wykazują, że w dniu urodzin osobniki z IUGR mają słabiej przygotowany aparat trawienny w porównaniu z noworodkami z grupy kontrolnej. Część parametrów normalizuje się w 28. dniu życia prosiąt. W tym kontekście trudno wytłumaczyć zjawisko kompensacji wzrostu obserwowane w kilku pierwszych tygodniach życia u osobników z IUGR. Jednym z rozwiązań tej zagadki może być obserwowana w homogenatach trzustki aktywność lipazy, która jest wyższa u osobników z IUGR w porównaniu z grupą kontrolną [26]. W trzecim etapie rozwoju przewodu pokarmowego, kiedy organizm jest odsadzany od matki, zachodzi wiele dalszych zmian w budowie błony śluzowej jelita cienkiego. Zwiększa się pofałdowanie błony śluzowej, kosmki ulegają skróceniu, zmniejsza się ich liczba na jednostkę powierzchni oraz wzrasta głębokość krypt jelitowych [29]. Procesy apoptotyczne związane z wymianą enterocytów, wcześniej obserwowane na całej powierzchni kosmków, po odsadzeniu ograniczają się do tzw. strefy złuszczania w szczytowej części kosmków [24, 30]. W powstaniu tych zmian i ich zakresie ogromną rolę odgrywa stres związany ze zmianą pokarmu na stały. Modyfikacjom ulega wiele funkcji jelita, np. jego aktywność motoryczna i aktywność enzymów rąbka szczoteczkowego. Wśród nich najbardziej charakterystyczne jest znaczące zmniejszenie aktywności laktazy [31]. Mała aktywność maltazy u noworodków, co wskazuje na ograniczoną możliwość alternatywnego przetwarzania węglowodanów, później istotnie się zwięk-sza. Aktywności aminopeptydazy oraz dipeptydazy IV są największe tuż po urodzeniu i zmniejszają się z wiekiem osesków; najmniejszą aktywność notuje się po odsadzeniu [32]. Nie ma dotąd danych o kinetyce aktywności tych enzymów u osobników z IUGR.
Rozwój funkcji części zewnątrzwydzielniczej trzustki zależy głównie od rodzaju pokarmu (mleko vs pokarm stały). W kontekście IUGR nie znaleziono publikacji na temat funkcji zewnątrzwydzielniczej trzustki, są natomiast dostępne informacje o funkcji wysp trzustkowych. Głównymi czynnikami mającymi wpływ na stymulację rozwoju komórek  trzustki są czynniki transkrypcyjne, takie jak Pdx1, Ptf1a oraz Hlxb9 [12]. U osobników z IUGR, noworodków karmionych mlekiem matki oraz zwierząt odsadzonych wykazano ponad 50-procentowe zmniejszenie mRNA wymienionych powyżej czynników, a co za tym idzie – znaczące zmniejszenie liczby komórek  trzustki [33]. Mogło to być spowodowane istotnym obniżeniem ekspresji insulinopodobnego czynnika 2 (IGF-2) w wyniku małej zawartości białka w diecie matki w czasie ciąży [22]. Ze wstępnych badań własnych wynika, że masa trzustki u noworodków – prosiąt z IUGR, których matki żywiono dietą niskobiałkową, jest mniejsza w stosunku do masy trzustki u prosiąt z grupy kontrolnej. W przypadku noworodków – prosiąt z IUGR, których matki otrzymywały dietę wysokobiałkową, powierzchnia pęcherzyków trzustkowych oraz liczba komórek je tworzących była natomiast większa w stosunku do grupy kontrolnej. Sytuacja zmieniała się po odsadzeniu prosiąt, kiedy to powierzchnia pęcherzyków trzustkowych się zmniejszała [Mickiewicz i wsp. dane niepublikowane].
W 1992 r. Barker i Hales zaproponowali hipotezę oszczędnego fenotypu (thrifty phenotype), mówiącą o tym, że spowodowana źle zbilansowaną dietą matki adaptacja płodu prowadzi do poprawienia bilansu energetycznego, co dzieje się kosztem zmian w budowie ciała płodu. W ramach tej adaptacji dochodzi do selektywnego ograniczenia podziałów komórkowych, co powoduje w konsekwencji zmniejszenie masy poszczególnych narządów (w tym przewodu pokarmowego) oraz wykształcenie insulinooporności. Konsekwencją takiego stanu rzeczy jest wg autorów hipotezy wykształcenie dziecięcej cukrzycy typy 2 oraz w późniejszym wieku zespołu metabolicznego. Według autorów niniejszej publikacji zmiany w tempie rozwoju przewodu pokarmowego (co wymaga jeszcze potwierdzenia w badaniach na zwierzętach) mogą prowadzić do modyfikacji całego kompleksu procesów trawiennych i poprzez zmianę zaopatrzenia organizmu w składniki pokarmowe może stać się istotną przyczyną powstawania zespołu metabolicznego.

Podsumowanie
W powstawaniu zjawiska IUGR duże znaczenie mają czynniki zależne od matki, a przede wszystkim ilość i skład pokarmu spożywanego podczas ciąży. Mała masa urodzeniowa związana z upośledzeniem wzrostu i dojrzewania płodu oraz szybka kompensacja wzrostu wywołana otłuszczeniem ciała prowadzą do zwiększonego ryzyka powstania chorób w wieku dziecięcym i zespołu metabolicznego w dorosłym życiu. Przyczyną niedorozwoju narządów u płodów z IUGR może być osłabienie podziałów komórkowych i niewykorzystanie potencjału programu rozwojowego płodu. Osobnik z IUGR jest od urodzenia konsekwentnie narażany na większe ryzyko rozwoju chorób cywilizacyjnych niż osobnik o normalnej masie urodzeniowej, co jest istotną przesłanką do stworzenia odpowiednich programów profilaktycznych. Kierowanie badań w stronę rozwoju przewodu pokarmowego u noworodków z IUGR jest zasadne, a zdobyta wiedza może skutkować zbudowaniem takich strategii żywieniowych, które pozwolą ograniczyć spodziewaną dużą zachorowalność na choroby cywilizacyjne.

Podziękowania
Michał Mickiewicz jest doktorantem SGGW w Warszawie i L’Institut National d’Enseignement Supérieur et de Recherche Agronomique et Agroalimentaire de Rennes we Francji w ramach programu współopieki nad doktorantem. Michał Mickiewicz i Piotr Pietrzak są beneficjentami projektu „Mazowieckie Stypendium Doktoranckie” realizowanego w ramach Działania 2.6 „Regionalne strategie innowacyjne i transfer wiedzy”, II Priorytetu ZPORR współfinansowanego z Europejskiego Funduszu Społecznego oraz Budżetu Państwa w ramach ZPORR.

Piśmiennictwo  
1. Interventions for physical growth and psychological development, Department of Child and Adolescent Health and Development, 1999 WHO.  
2. We the Children: end-decade review of the follow-up to the World Summit for Children, Report of the Secretary-General, 2001 WHO.  
3. Vandenbosche RC, Kirchner JT. Intrauterine growth retardation. Am Fam Physician 1998; 58: 1384-92.  
4. Neumann CH, Carroll BA. Fetal biometry and intrauterine growth retardation. Current concepts. West J Med 1984; 140: 414-20.  
5. Barker DJ, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition, and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet 1986; 1: 1077-81.  
6. Barker DJ, Hales CN, Fall CH, et al. Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus hypertension and hyperlipidaemia (syndrome X): relation to reduced fetal growth. Diabetologia 1993; 36: 62-7.  
7. Barker DJ, Clark PM. Fetal undernutrition and disease in later life. Rev Reprod 1997; 2: 105-12.  
8. Bertram CE, Hanson MA. Animal models and programming of the metabolic syndrome. Br Med Bull 2001; 60: 103-21.
 9. Armitage JA, Khan IY, Taylor PD, et al. Developmental programming of the metabolic syndrome by maternal nutritional imbalance: how strong is the evidence from experimental models in mammals? J Physiol 2004; 561: 355-77.
10. Pacha J. Development of intestinal transport function in mammals. Physiol Rev 2000; 80: 1633-67.
11. Sangild PT, Tappenden KA, Malo C, et al. Glucagon-like peptide 2 stimulates intestinal nutrient absorption in parenterally fed newborn pigs. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: 160-7.
12. Glazier JD, Cetin I, Perugino G, et al. Association between the activity of the system A amino acid transporter in the microvillous plasma membrane of the human placenta and severity of fetal compromise in intrauterine growth restriction. Pediatr Res 1997; 42: 514-9.
13. Hales CN, Barker DJ. Type-2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: the thrifty phenotype hypothesis. Diabetologia 1992; 35: 595-601.
14. Dahlquist GG, Patterson C, Soltesz G. Perinatal risk factors for childhood type-1 diabetes in Europe. Diab Care 1999; 22: 1698-702.
15. Eriksson J, Forsen T, Tuomilehto J, et al. Size at birth, child- hood growth, and obesity in adult life. Int J Obes Relat Metab Disord 2001; 25: 735-40.
16. Jackson JA, Wailoo MP, Thompson JR, Petersen SA. Early physiological development of infants with intrauterine growth retardation. Arch Dis Child Fetal Neonat Ed 2004; 89: F46-50.
17. Samaras TT, Erick H, Storms LH. Birthweight, rapid growth, cancer, and longevity: a review. J Nat Med Assoc 2003; 95: 1170-83.
18. Barker DJ, Winter PD, Osmond C, et al. Weight gain in infancy and cancer of the ovary. Lancet 1995; 345: 1087-8.
19. Armitage JA, Khan IY, Taylor PD, et al. Developmental programing of the syndrome by maternal nutritional imbalance: how strong is the evidence from experimental models in mammals? J Physiol 2004; 561: 355-77.
20. Alberti K, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus, provisional report of a WHO consultation. Diabet Med 1998; 15: 539-53.
21. Alberti KG, Zimmet PJ, Shaw J; IDF Epidemiology Task Force Consensus Group. The metabolic syndrome – a new worldwide definition. Lancet 2005; 366: 1059-62.
22. Sangild PT, Fowden AL, Trahair JF. How does the foetal gastrointestinal tract develop in preparation for enteral nutrition after birth? Livest Prod Sci 2000; 66: 141-50.
23. Baitner K. Transmission of antibodies from mother to young: evolutionary strategies in a proteolytic environment. Vet Immunol Immunopathol 2007; 117: 153-61.
24. Skrzypek K, Valverde Piedra JL, Skrzypek H, et al. Intestinal villi structure during the development of pig and wild boar crossbreed neonates. Livest Sci 2007; 109: 38-41.
25. Pietrzak P, Kotunia A, Mickiewicz M, et al. Short- and long-term effects of low or high protein intake during sow gestation on gastrointestinal tract development of the offspring. Preliminary results. J Physiol Pharmacol 2008; 59 suppl 3: 42.
26. Kotunia A, Pietrzak P, Mickiewicz M, et al. Short- and long-term effects of low or high protein intake during sow gestation on pancreatic enzyme activities of the offspring. Preliminary results. J Physiol Pharmacol 2008; 59 suppl 3: 31.
27. Xu RJ. Development of the newborn GI tract and its relation to colostrum/milk intake: a review. Reprod Fertil Dev 1996; 8: 35-48.
28. Xu RJ, Mellor DJ, Tungthanathanich P, et al. Growth and morphological changes in the small and the large intestine in piglets during the first three days after birth. J Dev Physiol 1992; 18: 161-72.
29. Skrzypek T, Valverde Piedra JL, Skrzypek H, et al. Light and scanning electron microscopy evaluation of the postnatal small intestinal mucosa development in pigs. J Physiol Pharmacol 2005; 56 suppl 3: 71-87.
30. Godlewski MM, Słupecka M, Woliński J, et al. Into the unknown – the death pathways in the neonatal gut epithelium. J Physiol Pharmacol 2005; 56 suppl 3: 7-24.
31. Kelly D, King TP, McFadyen M, Travis AJ. Travis effect of lactation on the decline of brush border lactase activity in neonatal pigs. Gut 1991; 32: 386-92.
32. Blättler U, Hammon HM, Morel C, et al. Feeding colostrum, its composition and feeding duration variably modify proliferation and morphology of the intestine and digestive enzyme activities of neonatal calves. J Nutr 2001; 131: 1256-63.
33. Stoffers DA, Desai BM, DeLeon DD, Simmons RA. Neonatal exendin-4 prevents the development of diabetes in the intrauterine growth retarded rat. Diabetes 2003; 52: 734-74.