Cognitive functions disorders after a menopause – still a problem

Średni wiek wystąpienia menopauzy u kobiet w krajach rozwiniętych wynosi ok. 50 lat. Najczęściej występuje ona pomiędzy 45. a 55. r.ż. Dzięki postępom medycyny i opieki zdrowotnej średnia długość życia kobiet wydłużyła się do 80 lat. Oznacza to, że aż jedna trzecia życia przeciętnej kobiety przypada na okres około- i pomenopauzalny. Dzisiaj kobieta 50-letnia to kobieta pracująca zawodowo, od której wymaga się pełnej aktywności intelektualnej, fizycznej i społecznej.

Za objawy występujące w okresie około- i pomenopauzalnym odpowiadają zmiany hormonalne zachodzące w organizmie kobiety na skutek wygasania funkcji generatywnej jajników. Obserwuje się występowanie objawów psychicznych, naczynioruchowych i zanikowych określanych ogólnie jako zespół menopauzalny.

Proces menopauzy zapoczątkowuje również w życiu kobiety ujawnianie się lub akcelerację problemów zdrowotnych, takich jak schorzenia sercowo-naczyniowe, osteoporoza, a wg ostatnich doniesień – także obniżanie się procesów poznawczych.

Ze względu na duże straty społeczne, zdrowotne, psychologiczne i ekonomiczne, jakie pociągają za sobą problemy związane z menopauzą, poszukuje się ciągle sposobów zapobiegania, łagodzenia i leczenia tych zaburzeń. Profilaktyka, która wg danych z piśmiennictwa może przynieść korzyści, polega m.in. na odpowiedniej diecie, regularnych ćwiczeniach fizycznych, zaprzestaniu palenia, ograniczeniu kofeiny i alkoholu oraz stosowaniu technik relaksacyjnych.

Niniejsze opracowanie skupia się na aspekcie zaburzeń funkcjonowania poznawczego u kobiet w okresie pomenopauzalnym, ponieważ decyduje on o aktywnym i pełnym udziale kobiety w życiu zawodowym, rodzinnym i społecznym.

Do podjęcia przedstawienia takiej problematyki na podstawie przeglądu piśmiennictwa skłaniają również nie do końca wyjaśnione procesy dysfunkcji osi hormonalnej w związku z postępującymi zaburzeniami funkcji poznawczych w tym okresie, a co za tym idzie – brak aktualnie jednolitego standardu profilaktyki i leczenia tych problemów zdrowotnych w grupie pacjentek po menopauzie.

Estrogeny a zaburzenia funkcji poznawczych w okresie menopauzy

Związek czasowy i przyczynowo-skutkowy początku menopauzy i gwałtownego spadku jakości stanu zdrowia wydaje się dobrze udokumentowany. Uwaga badaczy do tej pory skupiała się na obserwowanym w tym okresie i również bardzo dobrze udokumentowanym zmniejszeniu stężenia estrogenów [1–5].

Estrogeny wywierają wpływ na ośrodkowy układ nerwowy zarówno poprzez efekty genomowe, jak i poza-

genomowe w różnych aspektach, z których najlepiej poznane są: wpływ na zdolności werbalne, radzenie sobie z zadaniami przestrzennymi, sprawność pamięci werbalnej i niewerbalnej, umiejętności motoryczne oraz nastrój i zjawiska emocjonalne [6]. Receptory estrogenowe  i  obecne są w licznych strukturach mózgu, m.in. w ciele migdałowatym, hipokampie, korze nowej, miejscu sinawym, jądrach szwu, istocie szarej środkowej i móżdżku. Wpływom estrogenów podlegają również komórki gleju, przez co mogą one modyfikować reakcje neurony – glej. Związek między hormonami a pamięcią zdaje się angażować takie struktury, jak hipo-

kamp i podstawne przodomózgowie. Z punktu widzenia klinicznego zaburzeń pamięci rozpatruje się działanie estrogenów na układy neuroendokrynne, takie jak układ cholinergiczny i serotoninergiczny.

Układ cholinergiczny łączony jest głównie z myśleniem, czynnościami poznawczymi i pamięcią oraz podnieceniem i układem nagrody. Udowodniono, że długotrwały niedobór estrogenów powoduje spadek wychwytu choliny oraz aktywności acetylotransferazy cholinowej, czyli supresję przekaźnictwa w tym układzie. W badaniach doświadczalnych stwierdzono korzystny wpływ podawania estrogenów na przekaźnictwo cholinergiczne poprzez indukcję acetylotransferazy cholinowej, cholinesterazy (u osobników po owariektomii) [7] oraz zwiększenie uwalniania acetylocholiny w zakończeniach nerwowych w odpowiedzi na sygnał depolaryzacyjny [8]. Inne wyniki badań nad naczelnymi poddanymi owariektomii potwierdziły, że układ cholinergiczny jest modulowany przez estrogeny głównie poprzez ich wpływ na przekaźnictwo oparte na receptorach muskarynowych [9].

Neurony serotoninergiczne zaangażowane są w regulację nastroju, funkcji poznawczych, snu oraz funkcji rozrodczych. Estrogeny wywierają wpływ na przekaźnictwo serotoniny na różnych etapach szlaku jej syntezy, co potwierdziły badania na zwierzętach. U szczurów estrogeny mają zdolność odwracania hamującego działania serotoniny na hiperfagię i zachowania kopulacyjne, na modelu zwierzęcym depresji przywracały prawidłową ekspresję receptorów serotoninowych

[10, 11]. Estrogeny wywierają prawdopodobnie ogólny efekt neuroprotekcyjny poprzez procesy neurogenezy, regulację apoptozy neuronów oraz synaptogenezę.

Zmniejszeniem stężenia estrogenów po menopauzie tłumaczono zatem zaburzenia poznawcze i psychiczne obserwowane w tym okresie, tym bardziej, że zarówno badania kliniczne, jak i przedkliniczne dostarczają danych wskazujących na protekcyjny wpływ estrogenów na funkcjonowanie poznawcze [1–5]. Ubytek estrogenów jest także wyraźnie związany z zaburzeniami poznawczymi po radykalnej histerektomii [4]. Co więcej, liczne prace eksperymentalne dostarczają wyników wskazujących na protekcyjną funkcję estrogenów w badanych modelach neurotoksyczności, w tym także w neurotoksyczności związanej z amyloidem beta (A), którego odkładanie się w postaci plak w ośrodkowym układzie nerwowym stanowi istotę patologii choroby Alzheimera [12]. Wiele badań wskazuje także na udział estrogenów w plastyczności neuronalnej, szczególnie w strukturach hipokampa [13, 14].

W 2006 r. opublikowano wyniki pokazujące wyraźny związek między terapią estrogenową a układem cholinergicznym u ludzi. Estrogeny niwelowały ujemny wpływ skopolaminy w testach oceniających koncentrację oraz szybkość radzenia sobie z zadaniami [15]. Kugaya i wsp. [16] wykazali, że terapia estrogenowa zwiększa również ilość korowych receptorów serotoninowych u kobiet po menopauzie.

Zaskakujące zatem były negatywne wyniki badań wpływu estrogenowej terapii zastępczej (ETZ) na funkcjonowanie poznawcze w badaniach długoletnich [17–19]. Co więcej, hormonalna terapia zastępcza (HTZ) nie spełnia oczekiwań w leczeniu wielu aspektów zaburzeń okołomenopauzalnych, a jest jednak związana z dość istotnym ryzykiem zdarzeń niepożądanych.

Istotne są najbardziej znane wyniki Women’s Health

Initiative Memory Study (WHIMS), opublikowane w JAMA w roku 2003, pokazujące, że HTZ w grupie starszych kobiet pozostaje, niestety, bez istotnego wpływu zarówno na deterioracje funkcji poznawczych, jak i zapadalność na choroby neurodegeneracyjne, w tym chorobę Alzheimera, udar mózgu czy choroby nowotworowe [20, 21]. Shumaker i wsp. [21] oceniali wpływ HTZ na ryzyko otępienia i łagodnych zaburzeń poznawczych. Badanie miało charakter wieloośrodkowy, z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowane było placebo. W badaniu uczestniczyło ponad 7 tys. kobiet w wieku 65–79 lat. Otrzymywały one zestryfikowane estrogeny końskie (0,625 mg/dobę) z octanem medroksyprogesteronu lub bez niego (2,5 mg/dobę) albo placebo. Okres obserwacji wynosił 7 lat. Ryzyko wystąpienia otępienia w grupie otrzymującej HTZ było średnio 1,76 razy większe niż w grupie otrzymującej placebo (95% CI 1,19–2,60). Hormonalna terapia zastępcza zwiększała także, choć nieznamiennie statystycznie, ryzyko wystąpienia łagodnych zaburzeń poznawczych (RR 1,25; 95% CI 0,97–1,60). Podobnie negatywne wyniki przyniosło badanie kliniczne z randomizacją efektów ETZ w leczeniu choroby Alzheimera przeprowadzone przez Alzheimer’s Disease Cooperative Study, a opublikowane w roku 2000 [22]. W obydwu badaniach jednak estrogeny były oceniane w aspekcie terapii choroby

Alzheimera albo – jak to było w przypadku grupy pacjentek z WHIMS – interwencja włączona była zbyt późno, żeby modyfikować przebieg procesu.

W 2008 r. opublikowano badanie, które podważyło korzystny wpływ estrogenów na układ serotoninergiczny i tym samym na funkcje poznawcze. U kobiet stosujących przewlekle HTZ nie wykazano za pomocą tomografii emisyjnej różnic w wiązaniu znacznika z receptorami korowymi 5HT2A w stosunku do kobiet z grupy niestosującej terapii hormonalnej [23]. Świadczyć mogłoby to o wpływie estrogenoterapii na układ serotoninergiczny poprzez pobudzenie aktywności serotoninergicznej prowadzącej z czasem do zmniejszenia receptorów postsynaptycznych na zasadzie regulacji w dół (down-regulation).

Wyniki badań opublikowane w 2009 r. w „Neuroscience” przez dr Mary Lou Voytko i wsp. również podają w wątpliwość wpływ estrogenów na zachowanie pamięci. Badacze przeprowadzili eksperyment na 13 małpach, u których przeprowadzono serię testów badających pamięć świeżą i zdolność uczenia się, a następnie wywołano chirurgiczną menopauzę. Część małp otrzymywała następnie HTZ, pozostałym podawano placebo. Przez

16 mies. obserwacji małpy poddawano testom oceniającym pamięć świeżą i zdolność uczenia się. Okazało się, że nie było różnic w wynikach testów w obu grupach małp [24].

Metaanaliza Cochrane 16 badań klinicznych z randomizacją dotyczących wpływu ETZ lub HTZ na funkcje poznawcze u kobiet po menopauzie nie wykazała żadnego korzystnego efektu terapii hormonalnej w profilaktyce zaburzeń kognitywnych po okresie 5 lat (dla ETZ) lub 4 lat (dla HTZ). Co więcej, wg tej analizy obie terapie nie tylko nie utrzymują sprawności umysłowej ani jej nie poprawiają, ale mogą ją nawet pogarszać (ETZ już po roku, HTZ po 3–4 latach stosowania) [25].

Inne zaburzenia hormonalne a funkcje poznawcze okresu menopauzy

Wydaje się zatem, że istota problemu jest bardziej skomplikowana niż tylko postępujący niedobór estrogenów, który najprawdopodobniej tylko zapoczątkowuje cykl negatywnych zjawisk w ośrodkowym układzie nerwowym. Oczywista wydaje się konieczność dalszych poszukiwań istoty, a co za tym idzie – potencjalnej terapii dysfunkcji poznawczej w okresie pomenopauzalnym.

Zmniejszenie stężenia estrogenów w okresie menopauzalnym nie tłumaczy w pełni faktu pojawiających się w tym czasie ewidentnych klinicznie zaburzeń kognitywnych czy zaburzeń nastroju. Podobnie nie ma wystarczających danych, żeby zwiększoną zapadalność na chorobę Alzheimera, wykazywaną w tym okresie, tłumaczyć tylko zmniejszeniem stężenia estrogenów.

Hipotetycznie postępująca degeneracja połączeń osi podwzgórze–przysadka–jajnik obserwowana jest już w okresie okołomenopauzalnym. Sugeruje się, że brak modulowania przez estrogeny stężenia hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH), a także brak supresji wydzielania hormonu luteinizującego (LH) może być właśnie tym elementem, który zapoczątkowuje zmiany kognitywne i emocjonalne, a w efekcie prowadzi do obniżenia funkcjonowania sieci neuronalnych.

Na początku menopauzy obserwuje się dysfunkcję sprzężenia pomiędzy estrogenami i GnRH, natomiast LH wciąż funkcjonuje, ponieważ receptory są nadal sprawne, stąd możliwość odwrócenia zaburzeń.

Włączenie typowej HTZ w okresie późniejszym (kiedy zmiany sięgają regulacji receptorowej, a podanie estrogenu nie zmniejsza, jak dotychczas, stężenia LH) pozostaje bez pozytywnego skutku w leczeniu postępujących zaburzeń poznawczych czy zaburzeń nastroju. I faktycznie, badania na zwierzętach pokazują, że wpływ estrogenów na wydzielanie LH i GnRH, a także na ekspresję genów dla tych substancji zmniejsza się wraz z czasem trwania stanu eksperymentalnej menopauzy u zwierząt. Im dłużej od inicjacji menopauzy (od eksperymentalnej owariektomii), tym mniejsza skuteczność estrogenów w leczeniu jej skutków [26]. Obserwuje się także spadek odpowiedzi receptorów na stymulacje hormonalną w tym okresie [27], a efekt ten związany był także z obniżeniem funkcjonowania poznawczego [28, 29] i poziomem plastyczności synaptycznej [30].

Receptory dla LH, tak jak receptory dla estrogenów znajdowane były w różnych strukturach mózgowia, ale szczególnie gęsto reprezentowane są w strukturach hipokampa [31, 32]. Co ciekawe, zwiększone stężenia LH notowano u pacjentów z zespołem Downa i to niezależnie od stężenia hormonów płciowych, a u osób z zespołem Downa proces neurodegeneracji i cechy choroby Alzheimera rozwijają się bardzo wcześnie w życiu osobniczym [33, 34].

Również wyniki prac eksperymentalnych pod kierownictwem Gemmy Casadesus przeprowadzone w Department of Neuroscience Case Western Reserve University Cleveland, OH uzasadniają powyższą hipotezę [35]: Zwiększone stężenie LH u zwierząt, nawet w obecności estrogenów, prowadzi do dysfunkcji poznawczej. Co wiecej, leuprolid (leuprolide acetale – LA), analog GnRH, zmniejsza stężenie gonadotropin u myszy po owariektomii i odwraca notowane u tych zwierząt obniżenie funkcji poznawczych.

Agoniści receptorów dla GnRH, w tym LA, stosowani u starych myszy linii Tg2756 mice (zwierzęcy model choroby Alzheimera) prowadzą nie tylko do poprawy funkcji poznawczych, ale także zmniejszają odkładanie się A (odkładanie się A jest istotą choroby Alzheimera). Podanie leuprolidu powoduje wyraźne zwiększenie poziomu neurogenezy w strukturach hipokampa (marker plastyczności neuronalnej ściśle związanej z funkcjonowaniem poznawczym), a zjawisko to jest równoległe do zmniejszenia stężenia LH.

Modulacja funkcji neuropsychogennych przez estrogeny a polimorfizm genowy

Z innych badań oceniających wpływ estrogenów na funkcje neuropsychologiczne kobiet po menopauzie wynika, że proces ten może być uzależniony od obecności różnic w polimorfizmie genu apolipoproteiny E (ApoE). Estradiol pobudza produkcję ApoE [36]. Powoduje również przyspieszenie wzrostu nerwów [37]. W modelu hodowli tkankowej z komórek od dorosłych myszy zawierającej mieszankę astrogleju, mikrogleju i neuronów dodanie 100 pM estradiolu powodowało przyspieszenie wzrostu neuronów oraz zwiększenia stężenia ApoE. Te zależności sugerują ważną rolę ApoE w neuronalnym wzroście stymulowanym przez estrogeny. Stwierdzono brak pobudzenia przez estradiol wzrostu neuronów przy nieobecności ApoE lub przy obecności izoformy ApoE4 [37].

Badania wskazują na możliwość udziału ApoE w skuteczności terapii hormonalnej.

Ciągłe podawanie estradiolu hamuje aktywację gleju i zmniejsza ekspresję protein takich jak ApoE i lung resistance-related protein (LRP), które są ważne dla neuroplastyczności. Wspomniane badanie może być znaczące dla oceny ryzyka niektórych chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera czy choroba Parkinsona, które istotnie nasilają się po menopauzie.

Zbyt późne rozpoczęcie HTZ lub genotyp ApoE mogą tłumaczyć brak zakładanego korzystnego efektu działania estrogenów na te schorzenia. Genotyp ApoE może być ważnym czynnikiem rozważania próby zastosowania HTZ. Posiadanie bowiem izoformy ApoE4 jest czynnikiem ryzyka zależnych od wieku przewlekłych chorób neurologicznych, w tym choroby Alzheimera i demencji [38, 39].

Hormonalna terapia zastępcza może okazać się nieskuteczna w odniesieniu do funkcji poznawczych przy obecności ApoE4 [40].

Mimo że polimorfizm dla ApoE na etapie aktualnych badań jest mało specyficzny, może być bardzo ważnym uzupełnieniem klasyfikowania pacjentek w okresie około- i pomenopauzalnym do grupy, w której terapia z zastosowaniem estrogenów będzie wystarczająca do zapobiegania i leczenia zaburzeń poznawczych oraz do grupy, w której zaburzenia poznawcze są pierwszymi symptomami rozwijającej się demencji.

Na funkcje poznawcze oprócz predyspozycji biologicznych wpływają również czynniki środowiskowe i indywidualne, takie jak poziom wykształcenia, warunki życiowe, stosowanie używek czy nawet nastrój przy wykonywaniu testu.

W badaniach innych autorów próbowano znaleźć niezależny od czynników środowiskowych czynnik genetyczny wpływający na proces pogarszania funkcji kognitywnych. Stwierdzono, że polimorfizm ApoE jest modyfikowany przez czynniki środowiskowe, podczas gdy gen kodujący -hydroksylazę dopaminy (DBH) podlega tym zmianom w mniejszym stopniu. Niemniej polimorfizm genowy w tym badaniu miał mniejszy wpływ na funkcje poznawcze niż wiek, wykształcenie, używki i masa ciała [41].

Podsumowanie

Biorąc pod uwagę fenomen starzenia się społeczeństw, a także istotnie wyższą średnią długość życia kobiet, ta właśnie grupa powinna być szczególnie brana pod uwagę w planowaniu działań polityki zdrowotnej w większości państw i społeczeństw.

Ocena dysfunkcji poznawczej w tej grupie pacjentek i ich korelacja z typem zaburzeń hormonalnych, polimorfizmem genowym czy czynnikami środowiskowymi, takimi jak np. zachowania zdrowotne i dieta, pozwoliłaby zarówno na podjęcie odpowiednich działań profilaktycznych, poprawę jakości życia, jak i ewentualne zaproponowanie nowych form/metod terapii, co w dłuższej perspektywie czasowej miałoby korzystny wymiar zdrowotny, ekonomiczny i społeczny.

Piśmiennictwo

1. Bielawska-Batorowicz E, Cwalina E, Cieślik I. Rola płci i wieku w tworzeniu obrazu kobiety w okresie menopauzy. Przegląd Menopauzalny 2003;

6: 68-73.

2. Gualtieri CT, Johnson LG. Reliability and validity of a computerized neu­ro­cognitive test battery, CNS Vital Signs. Arch Clin Neuropsychol 2006;

21: 623-43.

3. Manly JJ, Merchant CA, Jacobs DM, et al. Endogenous estrogen levels and Alzheimer’s disease among postmenopausal women. Neurology 2000; 54: 833-7.

4. Sherwin BB. Estrogen and cognitive functioning in women. Proc Soc Exp Biol Med 1998; 217: 17-22.

5. Sherwin BB. Cognitive assessment for postmenopausal women and general assessment of their mental health. Psychopharmacol Bull 1998; 34: 323-6.

6. Męczekalski B, Czyżyk A. Czy terapia hormonalna wieku menopauzalnego wpływa na funkcje mózgu? W: Paszkowski T (red.). Postępy w medycynie menopauzy. IZT, Lublin 2009; 82-98.

7. Gibbs RB, Aggarwal P. Estrogen and basal forebrain cholinergic neurons: implications for brain aging and Alzheimer’s disease-related cognitive decline. Horm Behav 1998; 34: 98-111.

8. Voytko ML. Estrogen and the cholinergic system modulate visuospatial attention in monkeys (Macaca fascicularis). Behav Neurosci 2002; 116: 187-97.

9. Tinkler GP, Voytko ML. Estrogen modulates cognitive and choliner­gic processes in surgically menopausal monkeys. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005; 29: 423-31.

10. Sumner BE, Fink G. Testosterone as well as estrogen increases sero­tonin2A receptor mRNA and binding site densities in the male rat brain. Brain Res Mol Brain Res 1998; 59: 205-14.

11. Bethea CL, Reddy AP, Tokuyama Y, et al. Protective actions of ovarian hormones in the serotonin system of macaques. Front Neuroendocrinol 2009; 30: 212-38.

12. Petanceska SS, Nagy V, Frail D, Gandy S. Ovariectomy and 17beta-estradiol modulate the levels of Alzheimer’s amyloid beta peptides in brain. Neurology 2000; 54: 2212-7.

13. Lâm TT, Leranth C. Gonadal hormones act extrinsic to the hippocampus to influence the density of hippocampal astroglial processes. Neuroscience 2003; 116: 491-8.

14. McEwen B. Estrogen actions throughout the brain. Recent Prog Horm Res 2002; 57: 357-84.

15. Dumas J, Hancur-Bucci C, Naylor M, et al. Estrogen treatment effects on anticholinergic-induced cognitive dysfunction in normal postmenopausal women. Neuropsychopharmacology 2006; 31: 2065-78.

16. Kugaya A, Epperson CN, Zoghbi S, et al. Increase in prefrontal cortex serotonin 2A receptors following estrogen treatment in postmenopausal women. Am J Psychiatry 2003; 160: 1522-4.

17. Janowsky JS, Chavez B, Orwoll E. Sex steroids modify working memory.

J Cogn Neurosci 2000; 12: 407-14.

18. Kanadys WM. Neurologiczne aspekty menopauzy – wpływ wdrożonej hormonalnej terapii zastępczej. III. Zaburzenia mózgowo-naczyniowe. Przegląd Menopauzalny 2003; 6: 44-54.

19. Farquhar C, Marjoribanks J, Lethaby A, et al. Long term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2005; 3: CD004143.

20. Rapp SR, Espeland MA, Shumaker SA, et al. Effect of estrogen plus progestin on global cognitive function in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2663-72.

21. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003; 289: 2651-62.

22. Mulnard RA, Cotman CW, Kawas C, et al. Estrogen replacement therapy for treatment of mild to moderate Alzheimer disease: a randomized controlled trial. Alzheimer’s Disease Cooperative Study. JAMA 2000; 283: 1007-15.

23. Compton J, Travis MJ, Norbury R, et al. Long-term estrogen therapy and 5-HT(2A) receptor binding in postmenopausal women; a single photon emission tomography (SPET) study. Horm Behav 2008; 53: 61-8.

24. Voytko ML, Murray R, Higgs CJ. Executive function and attention are preserved in older surgically menopausal monkeys receiving estrogen or estrogen plus progesterone. J Neurosci 2009; 29: 10362-70.

25. Lethaby A, Hogervorst E, Richards M, et al. Hormone replacement therapy for cognitive function in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2008; 1: CD003122.

26. Wise PM, Scarbrough K, Lloyd J, et al. Neuroendocrine concomitants of reproductive aging. Exp Gerontol 1994; 29: 275-83.

27. Weiss G, Skurnick JH, Goldsmith LT, et al. Menopause and hypothala­mic-pituitary sensitivity to estrogen. JAMA 2004; 292: 2991-6.

28. Daniel JM, Hulst JL, Berbling JL. Estradiol replacement enhances working memory in middle-aged rats when initiated immediately after ovariectomy but not after a long-term period of ovarian hormone de­privation. Endocrinology 2006; 147: 607-14.

29. Sherwin BB. Estrogen and memory in women: how can we reconcile the findings? Horm Behav 2005; 47: 371-5.

30. Tanapat P, Hastings NB, Gould E. Ovarian steroids influence cell pro­liferation in the dentate gyrus of the adult female rat in a dose- and time-dependent manner. J Comp Neurol 2005; 481: 252-65.

31. Santoro N, Brockwell S, Johnston J, et al. Helping midlife women predict the onset of the final menses: SWAN, the Study of Women’s Health Across the Nation. Menopause 2007; 14: 415-24.

32. Apaja PM, Harju KT, Aatsinki JT, et al. Identification and structural characterization of the neuronal luteinizing hormone receptor associated with sensory systems. J Biol Chem 2004; 279: 1899-906.

33. Smith MA, Perry G, Atwood CS, Bowen RL. Estrogen replacement and risk of Alzheimer disease. JAMA 2003; 289: 1100.

34. Hsiang YH, Berkovitz GD, Bland GL, et al. Gonadal function in patients with Down syndrome. Am J Med Genet 1987; 27: 449-58.

35. Casadesus G, Webber KM, Atwood CS, et al. Luteinizing hormone modulates cognition and amyloid-beta deposition in Alzheimer APP transgenic mice. Biochim Biophys Acta 2006; 1762: 447-52.

36. McAsey ME, Cady C, Jackson LM, et al. Time course of response to estradiol replacement in ovariectomized mice: brain apolipoprotein E and synaptophysin transiently increase and glial fibrillary acidic protein is suppressed. Exp Neurol 2006; 197: 197-205.

37. Nathan BP, Barsukova AG, Shen F, et al. Estrogen facilitates neurite extension via apolipoprotein E in cultured adult mouse cortical neurons. Endocrinology 2004; 145: 3065-73.

38. De Stefano N, Bartolozzi ML, Nacmias B, et al. Influence of apolipoprotein E epsilon4 genotype on brain tissue integrity in relapsing-remitting multiple sclerosis. Arch Neurol 2004; 61: 536-40.

39. Ghebremedhin E, Del Tredici K, Vuksic M, et al. Relationship of apoli­poprotein E and age at onset to Parkinson disease neuropathology.

J Neuropathol Exp Neurol 2006; 65: 116-23.

40. Burkhardt MS, Foster JK, Laws SM, et al. Oestrogen replacement therapy may improve memory functioning in the absence of APOE epsilon4.

J Alzheimers Dis 2004; 6: 221-8.

41. Togsverd M, Werge TM, Tankó LB, et al. Cognitive performance in elderly women: significance of the 19bp insertion/deletion polymorphism in the 5’ flank of the dopamine beta-hydroxylase gene, educational level, body fat measures, serum triglyceride, alcohol consumption and age. Int J Geriatr Psychiatry 2007; 22: 883-9.