Comèl-Netherton syndrome – case report

Wprowadzenie

Zespół Comèla-Netherotona jest rzadką, dziedziczoną autosomalnie recesywnie genodermatozą dotyczącą skóry, włosów i układu immunologicznego, opisaną po raz pierwszy przez Comèla w 1949 roku i Nethertona w 1958 roku [1]. Częstość występowania choroby szacuje się na około 1 na 200 000 tysięcy osób. Dotychczas w piśmiennictwie zanotowano około 200 przypadków tego schorzenia. Przyczyną zespołu jest mutacja w genie SPINK5 (ang. serine protease inhibitor Kazal-type 5), zlokalizowanym na ramieniu długim chromosomu 5, kodującym inhibitor proteazy serynowej LEKTI (ang. lymphoepithelial Kazal-type-related inhibitor) [2]. Brak LEKTI prowadzi do nadmiernej aktywności proteaz serynowych, co powoduje upośledzenie bariery naskórkowej, stan zapalny i ułatwione wnikanie alergenów [3].

Cel pracy

W pracy przedstawiono trudności diagnostyczne i terapeutyczne u pacjenta z rozpoznaniem zespołu Comèla-Nethertona.

Opis przypadku

Przedstawiamy przypadek 3-letniego dziecka zdrowych rodziców, urodzonego w 40. tygodniu ciąży, z ciąży pierwszej, niepowikłanej, z masą urodzeniową 3100 γ i 8 punktami w skali Apgar. Od pierwszej doby życia u pacjenta obserwowano zmiany skórne w postaci erytrodermii z towarzyszącym masywnym złuszczaniem naskórka, obrzękiem twarzy i kończyn dolnych. Stwierdzono również żółtaczkę. Nie obserwowano hepatosplenomegalii i limfadenopatii.
W 3. miesiącu życia dziecko było hospitalizowane w Klinice Immunologii z rozpoznaniem gronkowcowego złuszczającego zapalenia skóry, choroby hemolitycznej w zakresie grup głównych krwi i zakażenia układu moczowego. Podjęto wówczas diagnostykę w kierunku zaburzeń odporności i wrodzonych zespołów rybiej łuski. Wykazano prawidłowe stężenie immunoglobulin A, M, G, prawidłowy panel rozwojowy limfocytów w cytometrii przepływowej i prawidłowy test transformacji blastycznej. Na podstawie powyższych wyników nie stwierdzono cech ciężkiego złożonego niedoboru odporności, obserwowano natomiast zwiększające się stężenia immunoglobuliny E (IgE) w kolejnych badaniach (69, 139, 214 IU/ml), eozynofilię (20%), leukocytozę (34 tysięcy), niedokrwistość normocytarną i małopłytkowość. W badaniu histopatologicznym wycinka skóry stwierdzono parakeratozę, akantozę i okołonaczyniowe nacieki zapalne. Nie wykazano charakterystycznych dla zespołu Comèla-Nethertona cech w badaniu mikroskopowym włosów, brwi i rzęs. W trakcie hospitalizacji pacjent przebył zakażenie rotawirusowe o ciężkim przebiegu, z odwodnieniem hipernatremicznym, wymagał częściowego żywienia pozajelitowego. Chłopiec w 5. miesiącu życia został przekazany do Kliniki Pediatrii w celu dalszej diagnostyki. W trakcie pobytu w Klinice pacjenta konsultowano dermatologicznie. W badaniu przedmiotowym stwierdzono zmiany rumieniowo-obrzękowe w obrębie skóry twarzy i szyi oraz grubopłatowe złuszczanie naskórka, szczególnie nasilone w obrębie twarzy, skóry owłosionej głowy, okolicy krzyżowej i w fałdach skórnych. Włosy były twarde, krótkie i łamliwe, a brwi przerzedzone. Zaobserwowano obrzęki w obrębie twarzy i kończyn dolnych (ryc. 1.). Ze względu na obraz kliniczny nasuwający podejrzenie zespołu Comèla-Nethertona wykonano powtórne badanie mikroskopowe, w którym stwierdzono włosy bambusowate (ryc. 2.). W związku z dużym nasileniem zmian w okolicy pachwinowej zlecono badanie mikologiczne z okolicy przylegania pieluszki (wynik ujemny). Zastosowano następujące leczenie: na skórę twarzy – 5% maść mocznikową, na okolicę pośladków – cyklopiroksolaminę w kremie oraz kwas fusydowy w maści, na całe ciało – maść chłodzącą i emolienty. Uzyskano znaczną, ale krótkotrwałą poprawę stanu miejscowego. Dziecko w ciągu ostatnich 2 lat wymagało wielokrotnie hospitalizacji na oddziale pediatrycznym z powodu nawracających infekcji skórnych o etiologii bakteryjnej (Staphylococcus aureus, Staphylococcus haemolyticus), nawracających infekcji układu moczowego, nefrokalcynozy, braku przyrostu masy ciała. Konieczne było zastosowanie antybiotykoterapii (amikacyna, sulfametoksazol, trimetoprim). Pacjent z powodu zaostrzenia zmian skórnych był hospitalizowany w Klinice Dermatologii (ryc. 3.). Ze względu na zaostrzenie skazy atopowej użyto leków przeciwhistaminowych, konieczne było również krótkotrwałe zastosowanie glikokortykosteroidów miejscowych oraz prednizonu doustnie w dawce 10 mg/dobę, po czym uzyskano znaczną poprawą stanu skóry. Dziecko pozostaje pod stałą opieką poradni alergologicznej, dermatologicznej, pediatrycznej oraz immunologicznej.

Omówienie

Cechą charakterystyczną zespołu Comèla-Nethertona jest występowanie klasycznej triady objawów w postaci wrodzonej erytrodermii ichtiotycznej lub rybiej łuski linijnej okrążającej, włosów bambusowatych i skazy atopowej. U większości pacjentów w momencie urodzenia obserwuje się wrodzoną erytrodermię ichtiotyczną, która może się utrzymywać przez całe życie lub ewoluować do postaci zwanej rybią łuską linijną okrążającą (ichtyosis linearis circumflexa). Cechą charakterystyczną dla ichtyosis linearis circumflexa jest obecność migrujących, policyklicznych, łukowatych blaszek o podwójnym brzegu. Zjawiskiem patognomonicznym dla zespołu Comèla-Nethertona jest obecność włosów bambusowatych (trichorrhexis invaginata), które powstają z powodu nieprawidłowej keratynizacji proksymalnej części włosa [4]. Można również zaobserwować pili torti, trichorrhexis nodosa i hypotrichosis [5]. Paznokcie i zęby, podobnie jak podeszwy stóp i dłonie, są zwykle wolne od zmian. U pacjentów może występować szeroki zakres objawów o charakterze alergicznym. Do najczęstszych należą: skaza atopowa ze znacznie podwyższonym poziomem IgE i eozynofilią, alergiczny nieżyt nosa, astma, a także pokrzywka i alergia pokarmowa [4]. Zespół Comèla-Nethertona ma wiele cech wspólnych z atopowym zapaleniem skóry, takich jak podwyższony poziom IgE, początek w dzieciństwie, nawracające infekcje skórne, możliwe pogorszenie zmian skórnych po alergenach pokarmowych. Zmianom skórnym może towarzyszyć świąd [6]. Ze względu na upośledzenie bariery naskórkowej często dochodzi do zaburzeń termoregulacji, odwodnienia, zaburzeń w poziomie elektrolitów, nawracających infekcji skórnych i dróg oddechowych. Inne cechy kliniczne obejmują upośledzenie umysłowe, deficyty neurologiczne, opóźniony wzrost i rozwój oraz niskorosłość [4].
Z powodu nawracających zakażeń autorzy niektórych doniesień uważają, że u podłoża zespołu leży defekt immunologiczny [4, 7], jednak wyniki dotychczasowych badań w tym zakresie są niespójne i obecnie brakuje podstaw do definiowania choroby jako pierwotnego zespołu niedoboru odporności [8]. Odnotowano współwystępowanie zespołu Comèla--Nethertona i raka nabłonkowego [9, 10]. Znacząca różnica pomiędzy wiekiem występowania raków nabłonkowych u osób z zespołem Comèla-Nethertona (23–36 lat) i w populacji ogólnej (70–85 lat) wskazuje na związek przyczynowy między zespołem i rozwojem nowotworu. Definitywna przyczyna podatności na raka płaskonabłonkowego w zespole Comèla--Nethertona pozostaje nadal nieznana. Do innych nieprawidłowości u pacjentów z zespołem Comèla-Nethertona odnotowanych w piśmiennictwie należą zespół niedorozwoju lewego serca [6], wodniak moczowodu [11] i zwężenie odźwiernika [12].
W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od normy można stwierdzić podwyższony poziom IgE, eozynofilię, podwyższony poziom składowych dopełniacza C3, C4, obecność specyficznych IgE przeciwko alergenom środowiskowym i pokarmowym. Obraz histopatologiczny nie jest charakterystyczny, może przypominać łuszczycę z obecnością akantozy, parakeratozy i hiperkeratozy.
Diagnostyka różnicowa obejmuje niepęcherzową wrodzoną erytrodermię ichtiotyczną, wrodzone zespoły rybiej łuski, atopowe i łojotokowe zapalenie skóry, a także dziedziczone niedobory odporności przebiegające z upośledzeniem funkcji limfocytów T: zespół Omenna, zespół Wiskotta-Aldricha, zespół nadmiaru IgE. Zespół Omenna objawia się klinicznie uogólnioną erytrodermią z płatowym łuszczeniem się skóry, hepatosplenomegalią, limfadenopatią i nawracającymi zakażeniami. W badaniach laboratoryjnych stwierdza się eozynofilię i podwyższony poziom IgE przy obniżeniu poziomu pozostałych immunoglobulin. U przedstawionego pacjenta obserwowano podwyższony poziom IgE i eozynofilię, natomiast poziom pozostałych immunoglobulin był w granicach normy. Ostatecznie wykluczono dziedziczne niedobory odporności.
Choroba przebiega z okresami zaostrzeń i remisji. Śmiertelność w pierwszym roku życia wynosi około 10% i jest spowodowana takimi powikłaniami, jak odoskrzelowe zapalenie płuc, posocznica, odwodnienie hipernatremiczne. Zespół może mieć zmienny przebieg w okresie dzieciństwa i w wieku dorosłym, co przyczynia się do błędnej diagnozy.
Obecnie brakuje leczenia przyczynowego. Postępowanie objawowe opiera się na stosowaniu emolientów, leków keratolitycznych i antybiotyków. Użycie miejscowo działających glikokortykosteroidów może prowadzić do ich zwiększonej absorpcji przez uszkodzoną skórę i toksycznego stężenia w organizmie, co powoduje liczne działania niepożądane, w tym zespół Cushinga. Istnieją doniesienia potwierdzające dobrą tolerancję i wysoką skuteczność inhibitorów kalcyneuryny [13]. Ze względu na defekt bariery naskórkowej u pacjentów z zespołem Comèla-Nethertona i możliwość zwiększonej przezskórnej absorpcji tych leków wskazane jest monitorowanie ich poziomu w surowicy [14]. Ze względu na zalecenie stosowania tych leków powyżej drugiego roku życia, obecność cech nefrokalcynozy w obrazie ultrasonograficznym jamy brzusznej oraz zwiększone stężenie wapnia całkowitego w moczu autorzy nie podjęli próby leczenia inhibitorami kalcyneuryny. Retinoidy stosowane miejscowo mogą mieć działanie drażniące [15]. Retinoidy doustne, stosowane w zaburzeniach keratynizacji, w przypadku zespołu Comèla-Nethertona mogą zaostrzać skazę atopową [16]. Istnieją doniesienia o skutecznej terapii dożylnymi wlewami immunoglobulin [3]. Podejmowano również próby leczenia przy użyciu infliksymabu, UVA, UVB, PUVA – ze zmiennym efektem [16–18]. Ze względu na różnorodność obrazu klinicznego, złożoność etiopatogenezy i częste powikłania terapia zespołu Comèla-Nethertona jest dużym wyzwaniem. Jedynymi skutecznymi formami leczenia mogą się okazać terapia genowa i leczenie z użyciem komórek macierzystych, które są w fazie badań.

Wnioski

Ze względu na podobieństwo do innych erytrodermii rozpoznanie zespołu w pierwszych miesiącach życia stwarza problemy, u starszych dzieci nawracające infekcje skóry oraz nasilenie skazy atopowej są przyczyną trudności terapeutycznych i wymagają współpracy wielu specjalistów.

Piśmiennictwo

1. Netherton E.W.: A unique case of trichorrhexis nodosa: bamboo hairs. Arch Dermatol 1958, 78, 483-487.
2. Chavanas S., Garner C., Bodemer C., Ali M., Teillac D.H., Wilkinson J. i inni: Localization of the Netherton syndrome gene to chromosome 5q32, by linkage analysis and homozygosity mapping. Am J Hum Genet 2000, 66, 914-921.
3. Lacroix M., Lacaze-Buzy L., Furio L., Tron E., Valari M., Van der Wier G.: Clinical expression and new SPINK5 splicing defects in Netherton syndrome: unmasking a frequent founder synonymous mutation and unconventional intronic mutations. J Invest Dermatol 2012, 132, 575-582.
4. Smith D.L., Smith J.G., Wong S.W., deShazo R.D.: Netherton’s syndrome: a syndrome of elevated IgE and characteristic skin and hair findings. J Allergy Clin Immunol 1995, 95, 116-123.
5. Srinivas S.M., Hiremagalore R., Suryanarayan S., Budamakuntala L.: Netherton syndrome with pili torti. Int J Tricholog 2013, 5, 225-226.
6. Jones S.K., Thomason L.M., Surbrugg S.K., Weston W.L.: Neonatal hypernatraemia in two siblings with Netherton’s syndrome. Br J Dermatol 1986, 114, 741-743.
7. Renner E.D., Hartl D., Rylaarsdam S., Young M.L., Monaco-Shawver L., Kleiner G. i inni: Comèl-Netherton syndrome defined as primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol 2009, 124, 536-543.
8. Geha R.S., Notarangelo L.D., Casanova J.L., Chapel H., Conley M.E., Fischer A. i inni: Primary immunodeficiency diseases: an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. J Allergy Clin Immunol 2007, 120, 776-794.
9. Saghari S., Woolery-Lloyd H., Nouri K.: Squamous cell carcinoma in a patient with Netherton’s syndrome. Int J Dermatol 2002, 41, 415-416.
10. Wirsching K.E., Heinlin J., Gassner H.G.: Netherton syndrome. Why ENT surgeons should be aware of this rare disease – report of a case. BMC Ear Nose Throat Disord 2013, 6, 7.
11. Julius C.E., Keeran M.: Netherton’s syndrome in a male. Arch Dermatol 1971, 104, 422-424.
12. Kassis V., Nielsen J.M., Klem-Thomsen H., Dahl-Christensen J., Wadskov S.: Familial Netherton’s disease. Cutis 1986, 38, 175-178.
13. Saif G.B., Al-Khenaizan S.: Netherton syndrome: successful use of topical tacrolimus and pimecrolimus in four siblings. Int J Dermatol 2007, 46, 290-294.
14. Allen A., Siegfried E., Silverman R., Williams M.L., Elias P.M., Szabo S.K. i inni: Significant absorption of topical tacrolimus in 3 patients with Netherton syndrome. Arch Dermatol 2001, 137, 747-750.
15. Traupe H., Happle R.: Etretinate therapy in children with severe keratinization defects. Eur J Pediatr 1985, 143, 166-169.
16. Maatouk I., Moutran R., Tomb R.: Narrowband ultraviolet B phototherapy associated with improvement in Netherton syndrome. Clin Exp Dermatol 2012, 37, 364-366.
17. Fontao L., Laffitte E., Briot A., Kaya G., Roux-Lombard P., Fraitag S. i inni: Infliximab infusions for Netherton syndrome: sustained clinical improvement correlates with a reduction of thymic stromal lymphopoietin levels in the skin. J Invest Dermatol 2011, 131, 1947-1950.
18. Kaminska E.C., Ortel B., Sharma V., Stein S.L.: Narrowband UVB phototherapy as a novel treatment for Netherton syndrome. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2012, 28, 162-164.

Otrzymano: 7 IX 2014 r.
Zaakceptowano: 27 X 2014 r.