Comparative analysis of currently used classifications of capillaroscopic findings in systemic sclerosis patients

Wstęp

Twardzina układowa (TU) jest układową chorobą tkanki łącznej, która charakteryzuje się postępującym włóknieniem skóry i narządów wewnętrznych, zaburzeniami morfologii i funkcji naczyń krwionośnych oraz nieprawidłowościami czynności układu immunologicznego [1–3]. Jak się wydaje, u podłoża patogenezy TU dochodzi do aktywacji komórek śródbłonka i płytek krwi, a następnie uwalniania z nich mediatorów (m.in. sE-se­lektyny) prowadzących do procesu włóknienia skóry i narządów wewnętrznych.

Kapilaroskopia naczyń wału paznokciowego umożliwia ocenę morfologii naczyń włosowatych w warunkach przyżyciowych. Pojęcie mikroangiopatii typowej dla twardziny układowej, wprowadzone w latach 70. XX w. przez Maricq, obejmuje obecność zmniejszonej liczby pętli naczyniowych, nieregularnego układu naczyń, poszerzonych pętli naczyniowych prowadzących do powstania megakapilar, obecność obszarów awaskularyzacji z cechami nowotworzenia naczyń [4–6]. Maricq i wsp. zaproponowali klasyfikację zmian kapilaroskopowych u chorych z TU z podziałem na dwa podtypy obrazów, tj. podtyp „łagodny” (“slow” pattern) i „dynamiczny” (“active” pattern), pozostające w związku z postacią kliniczną i stopniem ciężkości choroby [7]. W 2000 r. Cutolo i wsp. zaproponowali nowy podział zmian kapilaroskopowych, wyodrębniając zmiany o typie „wczesnym”, „aktywnym” oraz „późnym” (“early”, “active”, “late” patterns) korelujące z czasem trwania choroby [8–11].

Celem pracy było porównanie wartości diagnostycznej aktualnie stosowanych obu klasyfikacji obrazów kapilaroskopowych wg Maricq i Cutolo w zależności od danych demograficznych, klinicznych, wyników badań immunologicznych u chorych z TU leczonych w Klinice Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

Materiał i metody

Grupę badaną stanowiło 44 chorych (42 kobiety i 2 mężczyzn) z TU (17 osób z postacią uogólnioną oraz 27 osób z postacią ograniczoną) rozpoznaną na podstawie kryteriów ACR. Charakterystykę pacjentów z TU przedstawiono w tabeli I. U badanych osób wykluczono współistnienie innych układowych chorób tkanki łącznej, aktywnych przewlekłych i ostrych infekcji, cukrzycy, miażdżycy naczyń, nikotynizmu. Grupa kontrolna składała się z 19 zdrowych osób (17 kobiet i 2 mężczyzn). Średnia wieku w danej grupie wynosiła 45,7 ±8,4 roku.

Ocena kliniczna pacjentów obejmowała analizę wieku, płci, czasu trwania choroby i objawu Raynauda, postaci choroby, obecności owrzodzeń palców (aktualnie lub w wywiadzie), nadciśnienia płucnego (definiowanego jako PASP > 35 mm Hg w badaniu echokardiograficznym metodą Dopplera), śródmiąższowej choroby płuc (ocenianej na podstawie badania radiologicznego klatki piersiowej i/lub badania metodą tomografii komputerowej płuc wysokiej rozdzielczości) oraz stopnia zaburzeń wentylacji. Badania laboratoryjne obejmowały: oznaczenie OB i stężenia białka C-reaktywnego (CRP), obecności przeciwciał przeciwjądrowych (ANA), przeciwcentromerowych (ACA), ocenianych metodą immunofluorescencji pośredniej, oraz obecności przeciwciał anty-Scl-70 (przeciwciał przeciwko topoizomerazie I) – ocenianych również metodą immunofluorescencji pośredniej. Stężenie sE-selektyny oceniano metodą immunoenzymatyczną, określając górny zakres wartości prawidłowych jako jej średnie stężenie kontrolne + 2 SD. Zakres wartości prawidłowych wynosił 11,61–49,77 ng/ml.

Kapilaroskopię wykonano za pomocą kapilaroskopu firmy Olympus SZ 40. Uzyskane obrazy rejestrowano przy użyciu aparatu Olympus Camedia 5060, ponownie analizowane były one przez drugiego badacza, oceniającego obecność mikroangiopatii typowej dla TU wg definicji Maricq [4, 5]. Następnie analizowano obrazy kapilaroskopowe wg klasyfikacji Maricq i Cutolo [12]. Zdjęcia poszczególnych obrazów kapilaroskopowych uzyskane techniką mikrofotografii cyfrowej przedstawiono na rycinie 1.

Wyniki

Osoby zdrowe charakteryzowały się znamiennie mniejszym stężeniem sE-selektyny (30,7 ±9,5 ng/ml) w porównaniu z pacjentami z TU (55,9 ±14,6 ng/ml), p < 0,001.

Mikroangiopatię typową dla TU stwierdzono u 39 cho­rych z TU (87,7%). Obrazy „łagodne” wg Maricq opisano u 13 chorych (29,5%), a „dynamiczne” wg Maricq u 26 chorych (59,1%). Obrazy „wczesne” wg Cutolo stwierdzono u 2 pacjentek (4,5%), „aktywne” wg Cutolo u 21 pacjentek (47,7%), a „późne” wg Cutolo u 16 chorych (36,4%) (ryc. 1).

Wśród 13 chorych z obrazami „łagodnymi” wg Maricq u 2 osób opisano obrazy „wczesne” wg Cutolo, a u 10 osób obrazy „aktywne” wg Cutolo. Spośród 26 chorych z obrazami „dynamicznymi” wg Maricq u 10 osób opisano obrazy „aktywne” wg Cutolo, natomiast u 16 osób – obrazy „późne”. Obrazy „wczesne” wg Cutolo były opisywane jako obrazy „łagodne” wg Maricq (2 chorych). Analizę porównawczą obrazów kapilaroskopowych przedstawiono na rycinach 2 i 3.

U pacjentów z obrazami „dynamicznymi” wg Maricq znamiennie częściej wykazywano postać uogólnioną TU (53,8%) w porównaniu z pacjentami z obrazami „łagodnymi” (15,4%) – p < 0,05, natomiast u pacjentów z obrazami „łagodnymi” znamiennie częściej wykazywano postać ograniczoną TU (84,6%) niż u pacjentów z obrazami „dynamicznymi” (46,1%) – p < 0,05. U pacjentów z obrazami „późnymi” wg Cutolo znamiennie częściej stwierdzano postać uogólnioną TU (62,5%) niż u pacjentów z obrazami „aktywnymi” (23,81%) – p < 0,05 czy pacjentów z obrazami „wczesnymi” (0%) – p < 0,05. Chorzy z obrazami „aktywnymi” wg Cutolo częściej mieli postać ograniczoną TU (76,2%) niż pacjenci z obrazami „późnymi” (37,5%), bez znamienności statystycznej. Nie wykazano poza tym różnic statystycznych w zakresie danych demograficznych, pozostałych danych klinicznych i wyników immunologicznych w zależności od opisywanego obrazu kapilaroskopowego wg Maricq oraz wg Cutolo.

Omówienie

Cechy mikroangiopatii typowej dla TU stwierdzono u większości pacjentów z rozpoznaną TU. W przeprowadzonym badaniu nie wykazano różnic statystycznych w zakresie danych demograficznych, klinicznych, laboratoryjnych i immunologicznych w zależności od opisywanego obrazu kapilaroskopowego, poza odrębnością opisów w zależności od stopnia zajęcia zmian skórnych (postać uogólniona/ograniczona). Pacjenci z postacią uogólnioną charakteryzowali się znamiennie krótszym czasem trwania choroby i objawu Raynauda. Istnieje więc rozbieżność pomiędzy wynikami badań uzyskanymi przez autorów niniejszej pracy a wynikami badań Cutolo i wsp., którzy stwierdzili, że poszerzenie naczyń i megakapilary są pierwszym sygnałem mikroangiopatii, lecz występują rzadziej u pacjentów z dłuższym czasem trwania choroby, zmniejszona zaś gęstość kapilar i obszary awaskularyzacji są rzadkie we wczesnym stadium mikroangiopatii, natomiast powszechnie spotykane u chorych z dłuższym czasem trwania choroby [8]. Zgodnie z uzyskanymi wynikami u obserwowanych przez autorów niniejszej pracy chorych właściwszym określeniem obrazu kapilaroskopowego o podtypie „późnym” wg Cutolo (“late” pattern) byłaby nazwa podtyp „zaawansowany” (“advanced” pattern).

Rozbieżności wyników można tłumaczyć odmiennością badanych populacji. Przemawiają za tym m.in. wyniki badań immunologicznych. W pracy Cutolo obserwowano częste występowanie przeciwciał ACA zarówno u chorych z postacią ograniczoną TU (52%), jak i postacią uogólnioną (37%), natomiast w populacji badanych przez autorów pacjentów przeciwciała ACA występowały odpowiednio u 18,6% i 5,9%. Nie można również wykluczyć, że znaczna dezorganizacja układu naczyń włosowatych, będąca charakterystyczną cechą podtypu „późnego”, może występować zarówno u chorych z krótkim, lecz dynamicznym przebiegiem choroby (na co wska­zują wyniki obserwacji autorów niniejszej pracy), jak również u chorych z dłuższym, lecz wolniej postępującym przebie­giem TU (zgodnie z wynikami badań Cutolo i wsp.) [11].

Analiza porównawcza obrazów kapilaroskopowych obu klasyfikacji wykazała, że podtyp „wczesny” wg Cutolo odpowiadał wyłącznie podtypowi „łagodnemu” wg Maricq. Oba powyższe obrazy kapilaroskopowe charakteryzują się obecnością megakapilar przy braku lub tylko nieznacznej deorganizacji układu naczyń włosowatych. W pracy wykazano również, że obrazy „późne” wg Cutolo znamiennie częściej odpowiadają obrazom „dynamicznym” wg Maricq. W obu przypadkach stwierdza się zaburzenia układu naczyń włosowatych z obecnością obszarów awaskularyzacji, naczyń drzewkowatych i/lub krzaczastych. Obrazy „aktywne” wg Cutolo, charakteryzujące się zarówno obecnością megakapilar, jak i dezorganizacją układu naczyń, mogły być natomiast kwalifikowane jako obrazy „łagodne” wg Maricq (kiedy dominowała obecność megakapilar) lub jako obrazy „dynamiczne” (kiedy dominowały zaburzenia układu naczyń). W badanej przez nas populacji obrazy „aktywne” wg Cutolo znamiennie częściej odpowiadały obrazom „łagodnym” wg Maricq.

Znamienna statystycznie różnica stężeń sE-selektyny pomiędzy grupą kontrolną a grupą pacjentów z TU potwierdza udział uszkodzenia/aktywacji śródbłonka w patogenezie TU. Nie wykazano jednak różnic statystycznych w zakresie stężenia sE-selektyny w zależności od poszczególnych obrazów kapilaroskopowych. Potwierdzenie powyższych hipotez wymaga dalszych badań i być może powiększenia liczebności grupy badanej.

Wnioski

Wyniki obserwacji autorów niniejszej pracy pozostają w zgodzie z dotychczasowymi doniesieniami, wg których mikroangiopatia typowa dla TU występuje u zdecydowanej większości pacjentów z TU.

Poszczególne podtypy obrazów kapilaroskopowych wyróżnione przez Maricq oraz Cutolo nakładają się na siebie, a zwłaszcza podtyp „późny” wg Cutolo znamiennie częściej odpowiadał podtypowi „dynamicznemu” wg Maricq, podtyp „aktywny” wg Cutolo znamiennie częściej odpowiadał podtypowi „łagodnemu” wg Maricq, natomiast podtyp „wczesny” wg Cutolo odpowiadał wyłącznie podtypowi „łagodnemu” wg Maricq.

Wyodrębnienie podtypu „wczesnego” przez Cutolo i wsp. daje prawdopodobnie możliwość wyselekcjonowania grupy pacjentów we wczesnej fazie choroby, przed zajęciem narządów wewnętrznych. Potwierdzenie tej hipotezy wymaga dalszych badań pacjentów, z uwzględnieniem pacjentów z podejrzeniem TU niespełniających kryteriów ACR.

Obie klasyfikacje obrazów kapilaroskopowych w TU wykazały zależność z postacią kliniczną TU, co pozostaje w związku ze stopniem zajęcia skóry, nie wykazując zależności ze stopniem ciężkości choroby.

Wykazano, że obraz kapilaroskopowy „późny” wg Cutolo i „dynamiczny” wg Maricq często występują już we wczesnym okresie postaci uogólnionej TU, co sugeruje, że odchylenia te odzwierciedlają raczej zaawansowanie zmian niż długi okres trwania choroby.

Obserwowane zwiększenie stężenia sE-selektyny u pacjentów z TU wydaje się wyrazem uszkodzenia i/lub aktywacji śródbłonka, nie wykazując korelacji ze stopniem uszkodzenia narządowego i postacią kliniczną choroby.

Piśmiennictwo

 1. Sierakowski S, Sierakowska M. Choroby reumatyczne. Choroby układowe tkanki łącznej. Twardzina układowa. W: Choroby wewnętrzne, Szczeklik A. (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2006; 1669-1676.  

2. Sierakowski S. Twardzina układowa. Przełom w rokowaniu i leczeniu. Przegl Reumatol 2006; 1: 6-7.  

3. Smith E. Connective tissue disorders. Systemic sclerosis: etiology and pathogenesis. In: Rheumatology, Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, et al. (eds). Third edition. Mosby, Toronto 2003; 1481-1492.  

4. Maricq HR, LeRoy EC. Patterns of finger capillary abnormalites in connective tissue disease by “wide-field” microscopy. Arthritis Rheum 1973; 16: 619-628.  

5. Maricq HR, LeRoy EC, D’Angelo WA, et al. Diagnostic potential of in vivo capillary microscopy in scleroderma and related disorders. Arthritis Reum 1980; 23: 183-189.  

6. Maricq H. Widefield capillary microscopy. Arthritis Rheum 1981; 24: 1159-1165.  

7. Carpentier PH, Maricq HR. Microvasculature in systemic sclerosis. Rheum Dis Clin North Am 1990; 16: 75-91.  

8. Cutolo M, Sulli A, Pizzorni C, et al. Nail fold videocapillaroscopy assessment of microvascular damage in systemic sclerosis. J Rheumatol 2000; 27: 155-160.  

9. Grassi W, Del Medico P. Basics findings in capillaroscopy. In: Atlas of capillaroscopy. Grassi W, Del Medico P (eds). EDRA-Medical Publishing, New Media, Milano 2004: 22-34.

10. Cutolo M, Grassi W, Matucci Cerinic M. Raynaud's phenomenon and the role of capillaroscopy. Arthritis Rheum 2003; 48: 3023-3030.

11. Cutolo M, Pizzorni C, Tuccio M, et al. Nailfod videocapillaroscopic patterns and serum autoantibodies in systemic sclerosis. Rheumathology (Oxford) 2004; 43: 719-726.

12. Jafiszow U, Kowal-Bielecka O, Sierakowski S. Capillaroscopy in the diagnosis of systemic sclerosis. Postępy Hig Med Dośw 2005; 59: 340-345.