Consequences of endometriosis in the menopause

Wstęp

Endometrioza jest definiowana jako obecność tkanki podobnej do gruczołowej i podścieliska endometrium poza jamą macicy [1]. Od lat trwają dyskusje nad tym, czy różne typy zmian obserwowanych w miednicy mniejszej, a przypisywanych endometriozie, są jedną i tą samą chorobą. Nie jest jasne, czy endometrioza otrzewnowa jest wczesnym stadium choroby przechodzącej później w głęboką (naciekającą) postać choroby lub endometriozę jajnikową, czy też należy zmiany powierzchowne i głębokie traktować jako 2 osobne jednostki chorobowe.

Obecnie dysponujemy licznymi dowodami przeciwko teorii, że endometrioza występuje tylko u kobiet w wieku rozrodczym. W piśmiennictwie znajdują się opisy endometriozy przed menarche, u kobiet po menopauzie, a nawet u mężczyzn [2–4]. W dużym badaniu epidemiologicznym (Rochester Epidemiology Project) wykazano, że statystyczne ryzyko rozwoju endometriozy u dziewcząt powyżej 15. roku życia wynosi 11,5%, a jeszcze wyższe dotyczy kobiet pomiędzy 45. a 54. rokiem życia, a więc wkraczających w okres menopauzy. W tym samym badaniu oszacowano, że całkowita zapadalność na endometriozę nie zmieniła się istotnie w ciągu kolejnych dziesięcioleci (1970–1979 i 1987–1999) i wynosiła odpowiednio 2,46/1000 osobolat i 2,49/1000 osobolat w podanych przedziałach czasowych [5]. Opierając się na powyższych danych epidemiologicznych, można wysnuć 2 wnioski: po pierwsze – u kobiet kończących okres rozrodczy nadal istnieje ryzyko rozwoju zmian endometrialnych de novo, po drugie – endometrioza rozpoznana w tym okresie może mieć poważne skutki, o których należy pamiętać, diagnozując i lecząc kobietę po menopauzie.

Próba wyjaśnienia obecności zmian endometrialnych w menopauzie

Współcześnie prowadzone badania genetyczne wskazują na różnice pomiędzy jajnikową i głęboko naciekającą endometriozą [6, 7]. Są one jednak prowadzone wśród pacjentek w określonym wieku i z określonym stadium zaawansowania choroby. Nie wykluczają one teorii metaplazji embriopochodnej mezenchymy, zgodnie z którą embriopochodne pasma znajdujące się na tylnej ścianie otrzewnej miednicy mniejszej albo od razu zawierają endometriozę, albo mogą ulec metaplazji w kierunku tkanki endometrialnej lub włóknikowo-mięśniowej. Zgodnie z tą teorią zmiany endometrialne fluktuują w trakcie życia kobiety z niewidocznych lub drobnych cętkowań otrzewnej ściennej u nastolatek, poprzez ciemne, krwotoczne ogniska, do zwłókniałych białawych, a ostatecznie do tworzenia się guzków i zrostów [2]. Podobny tok myślenia prezentuje jedna z ostatnich teorii (lata 2004–2008) dotycząca udziału progenitorowych komórek endometrialnych w patogenezie schorzenia. W badaniach prowadzonych in vitro wykazano, że komórki te mają zdolność różnicowania zarówno w dojrzałe komórki endometrialne, jak i mezodermalne. Jako pluripotencjalne komórki macierzyste mogłyby wobec tego w sprzyjających warunkach odróżnicować się w kierunku charakterystycznym dla endometriozy w obrębie jamy otrzewnej [8]. Należy zauważyć, że konieczny byłby wówczas transport tychże komórek z macicy do jamy otrzewnej zapewniany przez wsteczny odpływ krwi miesiączkowej. Odpływ ten może być obecny jedynie do czasu ostatniej miesiączki, więc zgodnie z tą teorią cały łańcuch patogenetyczny musiałby zostać zapoczątkowany przed menopauzą.

Endometrioza w menopauzie

Rozpoznanie endometriozy w menopauzie przez długi czas było postrzegane jako mało prawdopodobne. Jedynie 2–5% przypadków endometriozy diagnozowanych jest w tym okresie życia kobiety [9]. Naturalny hipoestrogenizm powinien zatrzymać progresję choroby. Sugeruje się, że wpływ na ujawnienie się zmian może mieć stosowanie terapii hormonalnej [9, 10] lub otyłość (tkanka tłuszczowa jako źródło estrogenów) [11]. Obecność lub brak estrogenów to nie jedyny czynnik odpowiedzialny za rozwój zmian endometrialnych, które zresztą stężenie tych hormonów mogą ponadto regulować na drodze autokrynnej [12]. Do innych czynników należą: białka angiogenne, chemokiny, mediatory zapalne, czynniki odpowiedzialne za hipoksję i apoptozę. Indraccolo i wsp. opisują przypadek kobiety z wywołaną sztucznie (pooperacyjną) menopauzą, u której rozwinęła się pozanerkowa niewydolność nerek. Powodem okazały się dwa niebolesne guzy zajmujące miednicę mniejszą. Zmiany te w badaniu histopatologicznym określono jako torbiele endometrialne. Pacjentka w wywiadzie podała obustronne usunięcie jajników przed laty właśnie z powodu torbieli endometrialnych, a od kilku lat przyjmowała terapię hormonalną. Endometrioza przebyta w wieku rozrodczym nie stanowi przeciwwskazania do stosowania hormonalnej terapii zastępczej, jeśli kobieta cierpi na nasilone objawy wypadowe. Należy jednak pamiętać, że ryzyko nawrotu zmian w menopauzie istnieje i dotyczy głównie pacjentek z pozostawioną tzw. chorobą resztkową podczas leczenia operacyjnego w wieku rozrodczym. Sugeruje się, że zminimalizowanie tego ryzyka można osiągnąć poprzez stosowanie terapii ciągłej estrogenowo-progestagenowej lub podawanie tibolonu [13].

Endometrioza po menopauzie może zostać wykryta de novo, bez uprzedniego wywiadu choroby czy stosowania leków hormonalnych. Opisywane są również lokalizacje pozapłciowe w menopauzie [14, 15]. Diagnostyka różnicowa zmian miednicy mniejszej po ostatniej miesiączce, choć nakierowana w pierwszej kolejności na choroby nowotworowe, powinna obejmować również endometriozę. Nawet w przypadku mocnego podejrzenia etiologii endometrialnej diagnozowanych zmian, pierwszym krokiem powinno być leczenie chirurgiczne z weryfikacją histopatologiczną usuniętych tkanek, dopiero w następnym etapie można zaordynować typowe leczenie stosowane w endometriozie [10].

Konsekwencje endometriozy

Początek menopauzy



Ingerencja chirurgiczna związana z usunięciem torbieli endometrialnych lub ognisk endometriozy z jajnika skutkuje uszkodzeniem zarówno zrębu, jak i komórek rozrodczych. Dla pacjentki z zaburzeniami płodności powodowanymi endometriozą i operowanej przy tym z powodu powyższych rozpoznań największe znaczenie ma z pewnością upośledzenie rezerwy jajnikowej. Uszkodzenie jajnika (operacyjne, jak również przez samą chorobę) może mieć jednak odleglejsze skutki w postaci wcześniejszej menopauzy. Coccia i wsp. zebrali dane z kilkunastoletniej obserwacji pacjentek z endometriozą, które przebyły obustronne lub jednostronne wyłuszczenie torbieli endometrialnych. Według autorów kobiety po obustronnej cystektomii wcześniej przechodziły menopauzę w porównaniu z kobietami po jednostronnym zabiegu (42,1 ±5,1 roku vs 47,1 ±3,5 roku, p = 0,003). Czynnikiem istotnie wpływającym na przyspieszenie ostatniej miesiączki był również rozmiar torbieli, jeśli występowały one obustronnie (w przypadku zmian o typie endometrioma, ale jednostronnych ten wpływ nie był znamienny). Ponadto obustronne wyłuszczenie torbieli jest czynnikiem ryzyka przedwczesnego wygaśnięcia czynności jajników (tzw. zespołu POF – premature ovarian failure) [16]. W populacji kobiet japońskich uzyskano zbliżone dane. W niedawno opublikowanej pracy Yasui i wsp. podkreślają, że najsilniejszym czynnikiem wśród tych związanych z rozrodem, który determinuje początek menopauzy, jest niepłodność na tle endometriozy [17]. Czynniki zmniejszające w wieku rozrodczym ryzyko wystąpienia endometriozy (późna menarche, rodność, długość laktacji) wpływają także na wydłużenie czasu do pojawienia się ostatniej miesiączki [18].



Zrosty



Endometrioza może powodować zrosty w miednicy mniejszej. Efekt ten potęguje ingerencja chirurgiczna – po laparotomii wykonywanej z powodu endometriozy zrosty wystąpią praktycznie w 100%; po laparoskopii w ok. 40%. Konsekwencje ich powstania nie muszą być przez kobietę odczuwane, mogą jednak również być poważne i prowadzić np. do uporczywych dolegliwości bólowych miednicy mniejszej lub niedrożności jelita grubego [19]. Wytyczne dotyczące profilaktyki zrostów mówią o stosowaniu w jak najmniejszym stopniu inwazyjnych technik operacyjnych, po to, by zminimalizować uraz tkanek przyczyniający się do powstawania zrostów. Operacje endometriozy powinny być więc w możliwie wysokim odsetku wykonywane laparoskopowo [20].



Złośliwienie zmian.





Endometrioza stanowi czynnik ryzyka rozwoju raka jajnika. Fakt ten znany jest już od czasów badań Sampsona nad tą chorobą (lata 30. ubiegłego wieku). Zgodnie z najnowszym przeglądem systematycznym piśmiennictwa ryzyko to jest umiarkowane i wynosi 1,32–1,9 (95% CI) [21]. Najprawdopodobniej do złośliwej transformacji zmian endometrialnych dochodzi wskutek patologicznej reakcji zapalnej w miejscu ektopowego umiejscowienia endometrium. Zwiększone stężenia cytokin prozapalnych i czynników angiogennych w płynie otrzewnowym, wykazywane w endometriozie otrzewnowej, są także charakterystyczne dla raka jajnika. Również tzw. reprodukcyjne czynniki ryzyka są podobne dla obu tych chorób [22]. Najczęściej dochodzi do złośliwienia zmian w lokalizacji jajnikowej. Klinicysta ma głównie do czynienia z gruczolakorakami endometrioidalnymi, rzadziej z rakiem jasnokomórkowym [23]. W zmianach endometrialnych może dochodzić do utraty heterozygotyczności, mutacji genów supresorowych tp53 oraz PTEN [24]. Progresja od zmiany łagodnej, jaką jest endometrioza, poprzez atypię

i metaplazję, guzy typu borderline, aż do nowotworu inwazyjnego trwa kilkanaście lat i następuje wskutek gromadzenia się zmian genetycznych [25]. Yamamoto i wsp. udowadniają, że mutacje genu PIK3CA (fosfatydylinozytol-3-kinazy) mogą być jednym z pierwszych zdarzeń zapoczątkowujących przemianę ognisk endometriozy w raka jasnokomórkowego – jeden z najgorzej rokujących typów raka jajnika [26]. Kolejną zmianą charakterystyczną zarówno dla atypowych ognisk endometriozy, raka endometrioidalnego, jak i dla raka jasnokomórkowego, jest mutacja genu supresorowego ARID1A (AT-rich interactive domain-containing protein 1A) [27]. Niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju raka jest wymiar torbieli endometrialnej stwierdzanej – u kobiet

45-letnich i starszych większy niż 9 cm [23].

Nowotwory wywodzące się z endometriozy mają kilka cech wspólnych: najczęściej występują u pacjentek młodszych w stosunku do chorych na płaskonabłonkowego raka jajnika, wykrywane są w niższych stopniach zaawansowania, z wyższym stopniem zróżnicowania, a przez to mają lepsze rokowanie [24]. W piśmiennictwie można ponadto znaleźć opisy pojedynczych przypadków innych zmian złośliwych, których podłożem była endometrioza, np. raka kolczystokomórkowego [28], acanthoma [29] oraz adenosarcoma [30]. Munksgaard i wsp. opublikowali w 2011 r. przegląd danych epidemiologicznych dotyczących również asocjacji endometriozy z innymi nowotworami okresu menopauzy. Wskazują oni na niejasny związek choroby z rakiem piersi (brak wystarczających danych do sformułowania takiego twierdzenia) oraz na niższe ryzyko rozwoju raka szyjki macicy przy endometriozie. Nie ma związku pomiędzy chorobą a rakiem endometrium [24].

Podsumowanie

Menopauza jest okresem życia, w którym wystąpią konsekwencje wcześniej przebytej i leczonej endometriozy. Zmiany o typie endometrialnym są wówczas trudne do rozpoznania i zawsze wymagają weryfikacji histopatologicznej. Dokładny wywiad pozwala na wskazanie czynników ryzyka rozwoju endometriozy w menopauzie: obecności tzw. choroby resztkowej czy przyjmowania terapii hormonalnej. Najpoważniejszym powikłaniem u kobiety w okresie około- i pomenopauzalnym jest jednak złośliwienie zmian, następujące głównie

w lokalizacji jajnikowej.





Praca finansowana ze środków na naukę w latach 2009–2012 (projekt badawczy Nr N N407 243137 – grant Ministra Nauki i Szkolnictwa Wyższego).

Piśmiennictwo

1. Kennedy S, Bergquist A, Chapron C, et al. ESHRE guideline for the dia­gnosis and treatment of endometriosis. Hum Reprod 2005; 20: 2698-704.

2. Bieber EJ, Sanfilippo JS, Horowitz IR. W: Ginekologia kliniczna. Dębski R (red.). Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2009; 165-85.

3. Vicino M, Parazzini F, Cipriani S, Frontino G. Endometriosis in young wo­men: the experience of GISE. J Pediatr Adolesc Gynecol 2010; 23: 223-5.

4. Indraccolo U, Barbieri F. Silent onset of postmenopausal endometriosis in a woman with renal failure in hormone replacement therapy: a case report. J Med Case Reports 2010; 4: 248.

5. Leibson CL, Good AE, Hass SL, et al. Incidence and characterization of diagnosed endometriosis in a geographically defined population. Fertil Steril 2004; 82: 314-21.

6. Gomes FM, Bianco B, Teles JS, et al. PTPN22 C1858T polymorphism in women with endometriosis. Am J Reprod Immunol 2010; 63: 227-32.

7. Matsuzaki S, Canis M, Pouly JL, et al. Differential expression of genes in eutopic and ectopic endometrium from patients with ovarian endometriosis. Fertil Steril 2006; 86: 548-53.

8. Sasson IE, Taylor HS. Stem cells and the pathogenesis of endometriosis. Ann N Y Acad Sci 2008; 1127: 106-15.

9. Oxholm D, Knudsen UB, Kryger-Baggesen N, Ravn P. Postmenopausal endometriosis. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86: 1158-64.

10. Manero MG, Royo P, Olartecoechea B, Alcázar JL. Endometriosis in a post­menopausal woman without previous hormonal therapy: a case report.

J Med Case Reports 2009; 3: 135.

11. Rosa-e-Silva JC, Carvalho BR, Barbosa H de F, et al. Endometriosis in postmenopausal women without previous hormonal therapy: report of three cases. Climacteric 2008; 11: 525-8.

12. Bailey AP, Schutt AK, Modesitt SC. Florid endometriosis in a post­me­nopausal woman. Fertil Steril 2010; 94: 2769.

13. Moen MH, Rees M, Brincat M, et al. EMAS position statement: Managing the menopause in women with a past history of endometriosis.

Ma­turitas 2010; 67: 94-7.

14. Maeda T, Uchida Y, Nakajima F. Vesical endometriosis following the menopause. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2009; 20: 1515-7.

15. Sasson IE, Taylor HS. Aromatase inhibitor for treatment of a recurrent abdominal wall endometrioma in a postmenopausal woman. Fertil Steril 2009; 92: 1170.

16. Coccia ME, Rizzello F, Mariani G, et al. Ovarian surgery for bilateral endo­metriomas influences age at menopause. Hum Reprod 2011; 26: 3000-7.

17. Yasui T, Hayashi K, Mizunuma H, et al. Association of endometriosis-related infertility with age at menopause. Maturitas 2011; 69: 279-83.

18. Missmer SA, Hankinson SE, Spiegelman D, et al. Reproductive history and endometriosis among premenopausal women. Obstet Gynecol 2004; 104: 965-74.

19. Pramateftakis MG, Psomas S, Kanellos D, et al. Large bowel obstruction due to endometriosis. Tech Coloproctol 2010; 14 (Suppl.) 1: 87-9.

20. Robertson D, Lefebvre G, Leyland N, et al. Adhesion prevention in gynaecological surgery. J Obstet Gynaecol Can 2010; 32: 598-608.

21. Sayasneh A, Tsivos D, Crawford R. Endometriosis and ovarian cancer:

a systematic review. ISRN Obstet Gynecol 2011; 2011: 140310.

22. Markowska J. W: Ginekologia onkologiczna. Markowska J (red.). Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2006; 805.

23. Kobayashi H, Sumimoto K, Kitanaka T, et al. Ovarian endometriom – risks factors of ovarian cancer development. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2008; 138: 187-93.

24. Munksgaard PS, Blaakaer J. The association between endometriosis and gynecological cancers and breast cancer: a review of epidemiological data. Gynecol Oncol 2011; 123: 157-63.

25. Wei JJ, William J, Bulun S. Endometriosis and ovarian cancer: a review of clinical, pathologic, and molecular aspects. Int J Gynecol Pathol 2011; 30: 553-68.

26. Yamamoto S, Tsuda H, Takano M, et al. PIK3CA mutation is an early event in the development of endometriosis-associated ovarian clear cell adenocarcinoma. J Pathol 2011; 225: 189-94.

27. Staebler A. Preneoplasias of ovarian carcinoma: Biological and clinical aspects of different pathways of tumorigenesis. Pathologe 2011; 32 (Suppl.) 2: 265-70.

28. Hasegawa E, Nishi H, Terauchi F, Isaka K. A case of squamous cell car­cinoma arising from endometriosis of the ovary. Eur J Gynaecol Oncol 2011; 32: 554-6.

29. Ferraro LR, Janelli DE. Primary adeno-acanthoma of ovary arising in endometriosis. N Y State J Med 1966; 66: 985-8.

30. Manipadam MT, Munemane A, Emmanuel P, McCluggage WG. Ovarian adenosarcoma with extensive deciduoid morphology arising in endometriosis: a case report. Int J Gynecol Pathol 2008; 27: 398-401.