Constipation – a difficult therapeutic problem

Definicja i kryteria rozpoznania zaparcia stolca

Zaparcie stolca jest to pojęcie niejednorodne, obejmujące wiele objawów i mające wiele definicji. Najczęściej rozumie się je jako zbyt małą częstość wypróżnień lub stolce twarde, oddawane z wysiłkiem, często z towarzyszącym uczuciem niepełnego wypróżnienia [1, 2].

Większość definicji zawiera kryteria ilościowe oraz jakościowe wypróżnień. W tabeli I przedstawiono Kry­-teria Rzymskie III dotyczące zaparcia czynnościowego [3, 4].

W Kryteriach Rzymskich III objawy jakościowe są kwantyfikowane poprzez podanie częstości wystąpienia. W innych skalach stopień nasilenia mierzy się subiektywną oceną pacjenta w skali numerycznej, analogowej lub Likerta. Przykładem może być narzędzie PAC-SYM (The Patient Assessment of Constipation Symptoms) służące do monitorowania zmian nasilenia zaparcia stolca (tab. II). Jest to kwestionariusz obejmujący 12 obja­wów, który wskazuje rozmaitość zgłaszanych doleg­liwości związanych z zaparciem stolca [5, 6].

W praktyce codziennej stosowanie tak rozbudowanych skal może okazać się niepraktyczne, ale znajomość zawartej w PAC-SYM symptomatologii jest przydatna, gdyż aż 50% chorych rozumie zaparcie inaczej, niż wynikałoby to ze stosowanych przez lekarzy definicji medycznych. Dlatego klinicysta powinien upewnić się co do rozpoznania poprzez uzyskanie bardziej szczegółowych informacji o konkretnych obja­wach zgłaszanych przez pacjenta [7, 8].

Prostszym narzędziem do monitorowania nasilenia zaparcia według subiektywnej oceny pacjenta jest skala BFI (Bowel Function Index), przedstawiona w tabeli III [9].

Trudność w rozpoznaniu mogą stwarzać nie tylko kryteria jakościowe, lecz także ilościowe. Na przykład, w prospektywnym badaniu dzienniczkowym z udziałem pacjentów z zaparciem idiopatycznym zgłaszających li­cz­bę wypróżnień nieprzekraczającą 3 na tydzień analiza dzienniczków wykazała u połowy badanych średnią liczbę wypróżnień 6 na tydzień. Oznacza to również, że nawet regularny codzienny rytm wypróżnień nie wyklucza rozpoznania zaparcia stolca [10].

W badaniach własnych u 192 chorych objętych opieką paliatywną stwierdzono dodatnią korelację między liczbą wypróżnień na tydzień a subiektywną oceną pacjenta trudności wypróżnienia, przy czym już przy częstości 3 wypróżnień na tydzień występowała trudność uzasadniająca rozpoznanie zaparcia stolca. Dlatego przynajmniej u pacjentów w schyłkowym okresie choroby nowotworowej kryterium ilościowe Kryteriów Rzymskich III (poniżej 3 wypróżnień na tydzień) nie może mieć zastosowania. Jednocześnie wykazano ujemną korelację między liczbą dni od ostatniego wypróżnienia a subiektywną oceną pacjenta trudności wypróżnienia. Brak wypróżnienia powyżej 3 dni powodował trudność wy­próżnienia ocenianą jako znaczna (7 w skali NRS 0–10), istotnie większą niż u pacjentów mających wypróżnienie przed 2 dniami

(p < 0,0001). Mo­że z tego wynikać konieczność zwrócenia uwagi nie tylko na częstość wy­próżnień, lecz także na ich regularność. Ponieważ w ba­daniach obserwacyjnych wykazano, że wielu pa­cjentów z zaparciem stolca nie spełnia Kryteriów Rzymskich, American College of Gastroenterology zaleca definicję bardziej ogólną: „niezadowalające wypróżnienie w postaci nieregularnych stolców, utrudnione'go pasażu stolca albo obu jednocześnie” [11, 12].

Epidemiologia i czynniki ryzyka

Na podstawie przeglądu systematycznego określono częstość występowania zaparcia w zdrowej populacji Europy na średnio 17,1% i jest to wartość zbliżona do populacji innych regionów świata. Zmienia się ona jednak w zależności od badanej populacji od 0,7% do 81%. Tak duża rozbieżność wynika także z różnorodności przyjętych definicji zaparcia. Wiek jest najistotniejszym czynnikiem ryzyka – u dzieci zaparcie jest objawem rzadkim, podczas gdy zgłasza je co trzecia osoba w wieku powyżej 70 lat. Dwukrotnie częściej zaparcie stolca występuje u kobiet. W jednym z badań wykazano, że osoby o niższym statusie socjoekonomicznym mają blisko dwukrotnie częściej zaparcie niż osoby z wysokim wykształceniem (10,2% vs 6,3%). Wśród czynników ryzyka częstszego występowania zaparcia wymienia się m.in. ciążę, zwyczaje żywieniowe (np. spożycie oliwy i mięsa) czy styl życia (mieszkanie w dużych społecznościach lub domach starości) [13, 14].

Populacją szczególnie narażoną na zaparcia stolca są pacjenci w schyłkowej fazie choroby nowotworowej, objęci opieką paliatywną. Częstość występowania tego objawu wynosi wśród nich 42,4%. Zaparcie stolca należy do najczęstszych objawów obserwowanych w tej grupie pacjentów (obok bólu i wyniszczenia). Zwykle u tych chorych występuje wiele czynników jednocześnie, dlatego postępowanie powinno być wielokierunkowe i często jest mniej skuteczne niż w populacji zdrowej [15, 16].

Patofizjologia

W lewej części okrężnicy odbywa się osuszenie mas kałowych i uformowanie stolca. W odcinku esiczo-od­bytniczym gromadzi się stolec i na zasadzie odruchu czuciowo-ruchowego następuje defekacja. Spowolnienie przesuwania się mas kałowych oraz zaburzenie odruchu defekacji z przyczyn mechanicznych, organicznych (anatomicznych), metabolicznych oraz czynnościowych prowadzi do zaparcia stolca.

Zaparcie pierwotne wynika z zaburzeń regulacji

nerwowej ośrodkowego i jelitowego układu nerwowego. Wyróżnia się trzy postacie, które częściowo wzajemnie się na siebie nakładają i współwystępują:

1) zaparcie ze zwolnionym pasażem,

2) zaburzenia wydalania stolca,

3) zespół jelita drażliwego z przewagą zaparcia.



Zaparcie ze zwolnionym pasażem



Zaparcie ze zwolnionym pasażem (ZZP) jest najczęściej wynikiem neuropatii (odnerwienia), zaburzeń neurohormonalnych lub miopatii (zaburzenia funkcji) mięś­niówki jelita grubego, które prowadzą do wolniejszego niż u lu­dzi zdrowych przesuwania się mas kałowych. Zmniejszona jest całkowita aktywność motoryczna jelita grubego. Dobowa zmienność zostaje zachowana, jednak osłabieniu lub zniesieniu ulega fizjologicznie wyższa aktywność motoryczna po przebudzeniu oraz poposiłkowa [17].

Istotą neuropatii jest zmniejszenie całkowitej liczby śródmiąższowych komórek rozrusznikowych Cajala, które regulują oscylacyjną czynność skurczową mięśniówki gładkiej jelita grubego. Zmniejszona jest również liczba komórek splotów błony mięśniowej (Auerbacha) [18].

W etiologii ZZP istotne znaczenie mają również neuroprzekaźniki i hormony. Cholecystokinina i acetylocholina za pośrednictwem białka G powodują skurcze mięś­ni gładkich. U części kobiet obserwuje się zmniejszenie stężenia kurczowego białka G zależnego od progesteronu, a zwiększenie stężenia hamującego białka G, za po­średnictwem których progesteron reguluje kurczliwość mięśni gładkich [19].

Serotonina (5-HT) jest syntetyzowana i uwalniana przez komórki enterochromafinowe krypt jelitowych. Bodźce mechaniczne i chemiczne powodują uwolnienie 5-HT, która działa na neurony aferentne splotów błony mięśniowej, te zaś pobudzają cholinergiczne interneurony wstępujące i zstępujące. W wyniku aktywacji interneuronów wstępujących uwalniana jest acetylocholina i substancja P, które powodują skurcz mięśniówki i inicjację odruchu perystaltycznego. Jednocześnie pobudzenie interneuronów zstępujących skutkuje relaksacją mięśni okrężnych poprzez uwolnienie tlenku azotu, wazoaktywnego polipeptydu jelitowego i ATP. Na­leży się więc spodziewać spowolnienia pasażu w przypadku podania substancji antycholinergicznych oraz przyspieszenia po podaniu agonistów serotoninergicznych [20].

Metan podawany dojelitowo zaburza kurczliwość mięśni, dlatego pewną rolę w rozwoju ZZP może mieć flora metanogenna, której częstsze występowanie stwierdza się u pacjentów z przewlekłym zaparciem stolca [21].

U pacjentów z ZZP dochodzi do nadmiernego odwodnienia stolca. Wydaje się jednak, że jest to wynik spowolnienia pasażu, a nie wzmożonej absorpcji wody.

Mechanizm powstawania zaparcia poopioidowego został omówiony w dalszej części opracowania.



Zaburzenia wydalania stolca



Zaburzenia wydalania stolca (ZWS) wiążą się z trudnością lub niemożnością wydalenia stolca z odbytnicy i obejmują wypróżnienia dyssynergiczne (WD) oraz przyczyny organiczne. Wśród przyczyn organicznych wymienia się uchyłki odbytnicy, zespół nadmiernego obniżenia krocza, wypadanie odbytnicy, szczelinę odbytu i chorobę Hirschsprunga [22].

Dyssynergia jest nabytym zaburzeniem czynnościowym, wynikającym z zaburzeń behawioralnych, takich jak nieprawidłowe nawyki związane z toaletą, mo­lestowanie i konflikty rodzinne w dzieciństwie. Może też być następstwem urazu pleców, urazu położniczego, zaburzeń neurologicznych i lęku przed bolesnym wypróżnieniem [23]. Istotą WD jest zaburzenie koordynacji mięśni tłoczni brzusznej, odbytnicy, dna miednicy i zwieraczy odbytu, wskutek którego dochodzi do nieadekwatnej relaksacji, a nawet do paradoksalnego kurczu odbytu oraz do osłabienia kurczów propulsywnych brzuszno-odbytniczych. U większości pacjentów z WD obserwuje się też zmniejszoną wrażliwość odbytnicy [24]. Kryteria rozpoznania WD przedstawiono w tabeli IV.

Na sprawność aktu defekacji wpływa pozycja ciała. Połowa badanych osób zdrowych nie mogła wydalić stolca w pozycji leżącej, podczas gdy w pozycji siedzącej wypróżnienie następowało bez zaburzeń [26]. Dlatego jednym z podstawowych zaleceń powinno być zapewnienie pacjentowi, w miarę możliwości, pozy­cji siedzą­cej podczas defekacji i stosowanie basenów łóżkowych wyłącznie u osób chorych obłożnie i unieruchomionych.

U prawie 2/3 osób z WD dochodzi do wtórnego rozwoju ZZP.



Zespół jelita drażliwego z przewagą zaparcia



Zespół jelita drażliwego z przewagą zaparcia (constipation-predomintant irritable bowel syndrome – IBS-C) stanowi znaczną część przypadków zaparcia przewlekłego. U chorych z IBS-C głównym objawem jest ból brzucha lub dyskomfort z towarzyszącym zaparciem, mogą też występować ZZP lub ZWS. Częstość wypróżnień jest z reguły niezaburzona [27].

Zaparcie stolca wtórne

Istnieje wiele przyczyn i sytuacji klinicznych prowadzących do wtórnego zaparcia stolca. Znaczną część stanowią czynniki pielęgnacyjne i jatrogenne, szczególnie u osób z zaawansowaną chorobą nowotworową lub inną przewlekłą. Jak wspomniano powyżej, u pacjentów w schył­kowym okresie choroby przewlekłej zwykle występuje wiele przyczyn jednocześnie (tab. V).

Warto zwrócić uwagę na czynniki pielęgnacyjne oraz behawioralne. Przestrzeganie reguł dietetyczno-pielęgnacyjnych nie rodzi zwykle dodatkowych kosztów opieki, a jednocześnie ma zasadnicze znaczenie w profilaktyce zaparcia. W badaniach własnych w grupie 237 chorych objętych opieką paliatywną wykazano związek pomiędzy częstością wypróżnień a stopniem unieruchomienia pacjenta w łóżku, niedostatecznym przyjmowaniem pokarmów i płynów, niedostatecznymi warunkami intymności podczas defekacji oraz stopniem braku samodzielności (uzależnieniem od opiekunów). Wraz z nasilaniem się tych czynników zmniejsza się częstość wypróżnień. Niezależnym czynnikiem ryzyka jest stopień ogólnej sprawności (Karnofsky’ego). Wraz z pogarszaniem się stanu pacjenta zmniejsza się częstość wypróżnień [29].

Wiele leków ma działanie zaparciotwórcze. Najistotniejszą rolę odgrywają analgetyki opioidowe, rzadko jednak są jedyną przyczyną zaparcia u pacjenta. Z reguły można wymienić kilka innych powodów, takich jak wy­żej wymienione czynniki pielęgnacyjne i dietetyczne.

Badanie przedmiotowe i dodatkowe

O ile rozpoznanie zaparcia stolca, w zależności od przy­jętych kryteriów, jest łatwe, o tyle rozróżnienie po­staci oraz nakładających się przyczyn wymaga nie tylko starannego badania podmiotowego i przedmiotowego, lecz także testów pomocniczych.



Badanie podmiotowe



Szczegółowy wywiad medyczny obejmujący czynniki ryzyka, choroby współistniejące, przebyte leczenie chirurgiczne, chemio- i radioterapię oraz stosowane leki pozwala na ustalenie przyczyn zaparcia. Niekiedy niezbędne jest prowadzenie dzienniczków wypróżnień oraz wypełnianie kwestionariuszy objawów.



Badanie przedmiotowe



W badaniu przedmiotowym, oprócz starannego zbadania brzucha (można stwierdzić zaleganie stolca w le­wym dolnym kwadrancie), należy przeprowadzić rutynowe badanie odbytnicy palcem, które pozwala na rozpoznanie szczeliny czy żylaków odbytu, stwierdzenie zwężenia, kurczu, bolesności, guza, krwi, wydzielin pa-tologicznych oraz obecności stolca w odbytnicy. Dodatkowo, jeśli w odbytnicy zalegają masy kałowe, należy

za­pytać pacjenta, czy jest tego świadomy – brak świadomości obecności stolca w odbytnicy świadczy o zmniejszeniu jej wrażliwości. Następnie należy poprosić o parcie na stolec, tak jak w akcie wypróżnienia. Brak rozluźnienia zwieracza zewnętrznego odbytu i obniżenia krocza przemawia za dyssynergią.



Badania laboratoryjne



Do badań dodatkowych pomocnych w rozpoznaniu przyczyny zaparcia stolca należą: morfologia krwi, jonogram, ocena stężenia wapnia w osoczu, glikemia,

proteinogram, stężenie hormonów (parathormon, kortyzol), jednak znaczenie kliniczne rutynowego ich wykonywania nie jest dowiedzione, podobnie jak radiografii czy endoskopii [30].



Badania obrazowe



Przeglądowe zdjęcie brzucha jest badaniem niedrogim, łatwo dostępnym, ale mało przydatnym w diagnostyce zaparcia. Niemniej pozwala na rozpoznanie cech radiologicznych niedrożności przewodu pokarmowego i niekiedy stwierdzenie zalegania mas kałowych.

Wlewka barytowa umożliwia rozpoznanie rozdęcia lub zwężenia jelita grubego, guza wewnątrz lub ucisku z zewnątrz światła jelita. Jej czułość w rozpoznawaniu przyczyny organicznej jest jednak nieduża.



Badania endoskopowe



Fiberosigmoidoskopia oraz kolonoskopia u pacjentów z zaparciem stolca wykonywana jest w tym samym schemacie profilaktyki raka jelita grubego (wywiad ro­dzinny, objawy alarmujące) co u pacjentów bez zaparcia, ponieważ częstość wykrywania nowotworów w badaniu endoskopowym odbytu w obu grupach jest porównywalna. American Society of Gastroenterology Endoscopy, na podstawie uzgodnionej opinii ekspertów, zaleca kolonoskopię u pacjentów z zaparciem stolca w przypadku krwawienia z odbytu, dodatniego testu na krew utajoną w kale, niedokrwistości z niedoboru żelaza, utraty masy ciała, objawów przeszkody, niedawnego pojawienia się zaparcia, wypadania odbytnicy i zmiany średnicy stolca. Ponieważ przewlekłe zaparcie może być czynnikiem ryzyka wystąpienia raka jelita grubego, u pa­cjentów powyżej 50. roku życia, którzy nie mieli wcześ­niej przeprowadzonego badania przesiewowego w kierunku raka okrężnicy, należy wykonać kolonoskopię. U młodszych pacjentów wystarczająca wydaje się fiberosigmoidoskopia [31].



Testy czynnościowe



Testy czynnościowe przeprowadza się, jeśli zaparcie stolca jest oporne na zwykłe leki przeczyszczające w połączeniu z zaleceniami dietetycznymi oraz w przypadku zaburzeń wydalania. Dostępne są następujące badania:

1) czas pasażu okrężniczego,

2) manometria odbytu i odbytnicy,

3) próba wydalania balonu,

4) defekografia.



Czas pasażu okrężniczego



Badanie czasu pasażu okrężniczego z użyciem zna­cz­ników nieprzepuszczalnych dla promieni rentgenowskich pozwala na ocenę szybkości przemieszczania się mas kałowych w jelicie grubym. Zwykle podaje się pojedynczą kapsułkę zawierającą 24 plastikowe markery oraz wykonuje się zdjęcie rentgenowskie brzucha przed podaniem i w 120. godzinie po podaniu znaczników. Spowolnienie pasażu rozpoznaje się w przypadku obecności co najmniej 6 markerów w 120. godzinie od podania. Wynika to z faktu, że średni czas pasażu okrężniczego w populacji zdrowej wynosi 30–40 godzin, natomiast górna granica – 70 godzin.

Oprócz testu z pojedynczym podaniem markerów stosuje się trzykrotne podanie jako bardziej przydatne w populacjach o szybszym średnim czasie pasażu okrężniczego (populacja indyjska). Wiarygodność metody trzykrotnego podania znaczników jest podważana [32, 33].

Jak wspomniano powyżej, u 60% chorych z WD stwierdza się spowolnienie pasażu, dlatego rozpoznanie ZZP możliwe jest dopiero po wykluczeniu WD.

Innym badaniem pozwalającym na ocenę szybkości przesuwania się kału jest scyntygrafia pasażu okrężniczego z zastosowaniem kapsułki powlekanej izotopem. Niestety jest ono drogie i wymaga standaryzacji.



Manometria odbytu i odbytnicy



Badanie to polega na pomiarze ciśnienia w odbytnicy i odbycie z jednoczesną oceną czucia w odbytnicy, odruchów odbytniczo-odbytowych i podatności odbytnicy. Pozwala z dużą czułością i swoistością rozpoznać WD oraz przyczyny organiczne (choroba Hirschsprunga), cho­ciaż wyłącznie w powiązaniu ze spełnieniem pozostałych kryteriów (tab. IV) [3, 25].



Próba wydalenia balonu



Jest to prosty test polegający na wprowadzeniu do odbytnicy balonu wypełnionego 50 ml ciepłej wody, a następnie próbie wydalenia w odosobnieniu w pozycji siedzącej. U zdrowych osób wydalenie balonu następuje w ciągu 1 minuty, ale część osób z dyssynergią również wydala balon w czasie poniżej 1 minuty. Dlatego wynik tej próby powinien być interpretowany w powiązaniu z innymi kryteriami [25].



Defekografia



Defekografię przeprowadza się, wykonując wlewkę doodbytniczą 150 ml papki barytowej, a następnie rejestrację radiologiczną defekacji podczas uciśnięcia brzucha lub kaszlu. Próba pozwala na uwidocznienie zale­gania lub niemożności wydalenia barytu, zmniejszonej aktywacji mięśni dźwigaczy czy wypadania odbytnicy. Jest to próba obarczona dużym błędem, niespójnością metodologii pomiędzy ośrodkami, małą dostępnością, narażeniem pacjenta na promieniowanie oraz istotnym naruszeniem intymności, dlatego stanowi jedynie uzupełnienie diagnostyki opisanej powyżej.

Rola badań pomocniczych

Ze względu na słabość dowodów przydatności rutynowych badań morfologii i biochemicznych krwi, badań obrazowych oraz endoskopowych, strategia leczenia prze­wlekłego zaparcia opiera się na terapii empirycznej. Wyjątek stanowią pacjenci z objawami alarmującymi oraz niereagujący na standardowe leki przeczyszczające. Z kolei próby czynnościowe są przydatne w określaniu podtypów zaparcia przewlekłego, ale w powiązaniu z innymi testami – żaden z testów czynnościowych nie może być interpretowany osobno.

Postępowanie terapeutyczne

Przewlekłe zaparcie jest pojęciem niejednorodnym, dlatego postępowanie terapeutyczne zależy od typu pa­tofizjologicznego.



Zaparcie ze zwolnionym pasażem



Zaparcie ze zwolnionym pasażem wymaga modyfikacji diety oraz zastosowania środków przeczyszczających. W niektórych przypadkach przy nieskuteczności takiej terapii niezbędne jest rozważenie leczenia chirurgicznego.

Zalecenia dietetyczne polegają przede wszystkim na wprowadzeniu diety bogatobłonnikowej oraz preparatów zawierających błonnik. Powoduje on zatrzymanie wody w świetle jelita, zwiększenie objętości mas kałowych i poprzez wypełnienie jelita pobudza odruch perystaltyczny. Naturalny błonnik zawarty jest w warzywach, owocach, ciemnym pieczywie i otrębach. Optymalna jego dzienna podaż u osób zdrowych wynosi 20–30 g. U chorych wyniszczonych albo nieprzyjmujących wystarczającej ilości płynów powoduje powstanie twardych, zbitych, trudnych do wydalenia stolców, dlatego zastosowanie błonnika jest ograniczone, a w wielu sytuacjach – przeciwwskazane.

Skuteczne jest wzbogacenie diety o suszone śliwki, morele, rodzynki, daktyle, figi czy nasiona lnu – podobnie jak błonnik zatrzymują one wodę, dzięki czemu zwiększają swoją objętość i wypełniają jelita.

Ważna jest dostateczna podaż płynów, najlepiej w formie wody mineralnej, kompotów czy soków owocowych (z wyjątkiem grejpfrutowego). Można wzbogacić dietę o jogurty, kefir i maślankę.

W tabeli VI zebrano najistotniejsze elementy charakterystyki stosowanych środków przeczyszczających. Pominięto substancje obecnie niestosowane, takie jak olej rycynowy czy sole magnezu.

Nie ma dowodów klinicznych dotyczących długotrwałej skuteczności leków przeczyszczających w przewlekłym zaparciu, z wyjątkiem leków osmotycznie czynnych, takich jak glikol polietylenowy i laktuloza [34].

Niekiedy wśród zalecanych środków wymienia się leki prokinetyczne. Trzeba jednak pamiętać, że ich działanie ogranicza się do górnego odcinka przewodu pokarmowego (metoklopramid, cisaprid). Wyjątkiem jest itopryd, będący antagonistą acetylocholinesterazy oraz inhibitorem receptora dopaminowego D2, dla którego w badaniach na zwierzętach wykazano działanie prokinetyczne i propulsywne w jelicie cienkim i grubym. Być może okaże się on pomocny w leczeniu ZZP – wymaga to weryfikacji w badaniach klinicznych [35, 36].



Zaburzenia wydalania



Leczenie WD polega na zastosowaniu tych samych środków jak w ZZP (modyfikacji diety, leków przeczyszczających), jednak zasadniczą metodą terapeutyczną jest postępowanie behawioralne w celu wytworzenia odruchu warunkowego nerwowo-mięśniowego za pomocą technik biologicznego sprzężenia zwrotnego (biofeedback) [25]. Biofeedback polega na pozytywnym wzmacnianiu zachowań pożądanych poprzez dawanie pacjentowi sygnałów zwrotnych o zmianach stanu fizjologicznego jego organizmu, przez co chory uczy się modyfikować funkcje organizmu, które normalnie nie są świadomie kontrolowane. W przypadku WD celem jest przywrócenie lub poprawa koordynacji zwieraczy oraz mięśni odpowiedzialnych za akt defekacji oraz poprawa czucia odbytnicy. Są to techniki zupełnie pozbawione działań niepożądanych, skuteczne nawet u 91% pacjentów. Przykładem jest ćwi­czenie mięśnia przeponowego z wypróżnieniem symulowanym oraz ćwiczenie dna miednicy pod kontrolą manometrii. Wzrost ciśnienia w odbytnicy i odbycie wykrywany manometrycznie wyświetlany jest zwrotnie w formie sygnału wizualnego na ekranie monitora. Najczęściej stosuje się kilka technik biofeed­backu w trakcie 5–6 sesji. Zwykle skuteczność jest długotrwała, jednak u części pacjentów zmniejsza się wraz z upływem czasu i wymagane jest okre­sowe powtarzanie ćwiczeń [37, 38].

Zaburzenia wydalania stolca z przyczyn organicznych (choroba Hirschsprunga, wypadanie odbytnicy) wymagają leczenia chirurgicznego. Również w przypadku nieskuteczności agresywnego leczenia farmakologicznego i behawioralnego stosuje się metody operacyjne, takie jak cekostomia czy różne warianty kolektomii.

Zaparcie wywołane opioidami

Odrębnego omówienia wymagają zaparcia wywołane opioidami (opioid induced constipation). Choć

jest to najczęstsze działanie niepożądane substancji opioidowych, należy traktować je jako jeden z objawów zespołu zaburzeń jelitowych. Dlatego właściwszym określeniem są zaburzenia jelitowe wywołane opioidami (ZJWO, opioid-induced bowel dysfunction). Inne spotykane synonimy to opioidowe zaburzenia jelitowe (opioid bowel dysfunction) czy zespół jelita opioidowego (opioid bowel syndrome) [39–42].

Ból jest najczęstszym objawem somatycznym u pa­cjentów z chorobą nowotworową. Występuje u ponad połowy wszystkich chorych, lecz w niektórych nowotworach u ponad 70% (np. nowotworach głowy i szyi), a jego częstość zwiększa się wraz z postępem choroby [43, 44].

Podstawą leczenia bólu nowotworowego jest farmakoterapia analgetykami opioidowymi, według zasad „drabiny analgetycznej WHO” oraz aktualnych wytycznych uznanych towarzystw naukowych (ESMO 2011, EAPC 2012) [45, 46].



Mechanizm zaparcia poopioidowego



Głównym efektem działania agonistów opioidowych jest analgezja wskutek pobudzenia receptorów obwodowych, rdzeniowych i ponadrdzeniowych µ, k i d. Dochodzi jednocześnie do wystąpienia objawów ze strony innych układów: nerwowego (zawroty głowy, senność, znużenie, sedacja, utrata apetytu, euforia, dysforia, drgawki, allodynia), krążenia (hipotonia), oddechowego (korzystne: tłumienie poczucia duszności, hamowanie odruchu kaszlowego; rzadko depresja oddechowa), moczowego (zatrzymanie moczu), skóry (świąd, potliwość), immunologicznego (immunosupresja) czy narządu wzroku (zwężenie źrenic). Należy podkreślić, że opioidy są z reguły lekami dobrze tolerowanymi, a większość działań niepożądanych ma charakter łagodny i przemijający, jeśli przestrzega się zasad stosowania tych preparatów. Różna jest częstość występowania wymienionych skutków ubocznych po różnych opioidach [47–49].

Objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak zaparcie stolca, ból brzucha, utrata apetytu, wzdęcie

czy refluks żołądkowo-przełykowy, są najczęstszymi działaniami niepożądanymi u osób leczonych przewlekle opioidowymi lekami przeciwbólowymi i występują u blisko po­łowy tych chorych, pomimo stosowania środków przeczyszczających. Wpływ opioidów na układ pokarmowy wynika zarówno z ich działania ośrodkowego, jak i ob­wodowego. W wyniku pobudzenia receptorów opioidowych neuronów w rdzeniu kręgowym następuje spowolnienie pasażu jelitowego oraz zmniejszenie czynności wydzielniczej. Podstawowy mechanizm powstawania zaburzeń jelitowych wywołanych opioidami wynika jednak z działania opioidów na jelitowy układ nerwowy, poprzez aktywację receptorów opioidowych na błonie komórek nerwowych splotów błony mięśniowej przewodu pokarmowego (Auerbacha) oraz podśluzówkowych jelita cienkiego i grubego (Meissnera). Znaczenie poszczególnych typów receptorów µ, k i d w hamowaniu odruchu perystaltycznego u ludzi nie jest do końca poznane, ale na podstawie badań na modelach zwierzęcych wydaje się,

że za hamowanie odruchu perystaltycznego odpowiada głównie pobudzenie receptora k i w mniejszym stopniu – µ, nie zaś d. W wyniku aktywacji receptorów opioidowych hamowane są: kinetyka żołądka (wydłuża się czas opróżniania), skurcze propulsywne jelita cienkiego (wydłuża

się czas pasażu żołądkowo-kątniczego) i jelita grubego. Wzrasta napięcie zwieracza odbytu, przy jednoczesnym zmniejszeniu wrażliwości odbytnicy na rozciąganie (osłabienie odruchowego poczucia potrzeby wypróżnienia). Dodatkowo zwiększa się wchłanianie wody ze światła

jelita, co prowadzi do tworzenia suchych mas kało­wych. Efekt działania opioidów na różnych piętrach układu pokarmowego można sprowadzić do trzech mechanizmów: spowolnienia pasażu, zwiększenia napięcia zwieraczy i odwodnienia stolca, co sumarycznie prowadzi do tworzenia się i zalegania w jelitach twardych mas kałowych, mogących być przyczyną niedrożności przewodu pokarmowego [50–53].

Już kilkudniowe przyjmowanie opioidów może spowo­dować wystąpienie ZJWO. W przeciwieństwie do takich objawów, jak senność, nudności, wymioty, w od­nie­sieniu do zaparcia stolca wywołanego opioidami nie obserwuje się zjawiska tolerancji ani też tendencji do ich ustępowania wraz z czasem stosowania tych leków. Przeciwnie, częstość występowania ZJWO zwiększa się wraz z długością terapii opioidami [48, 54, 55].



Rozpoznanie zaparcia poopioidowego



Analgetyki opioidowe najczęściej stosuje się u pa­cjentów z chorobą nowotworową, często wyniszczonych i – jak wspomniano powyżej – z nakładającymi się licznymi innymi przyczynami, dlatego dokładne usta­lenie przyczyn zaparcia u pacjenta przyjmującego opioidy jest zwykle niemożliwe. Grupa Robocza Ekspertów Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej zaproponowała definicję zaparcia wywołanego opioidami jako zaparcia, którego prawdopodobną przyczyną są podawane analgetyki opioidowe, oraz zaleciła wielokierunkowe postępowanie diagnostyczne i lecznicze. Zaburzenia jelitowe wywołane opioidami powinny być omó­wione w kontekście całości postępowania pa­liatywnego [56].

U osób w schyłkowej fazie choroby nowotworowej cele lecznicze są odmienne ze względu na krótki spodziewany czas przeżycia, znacząco mniejsze możliwości diag­nostyczne, krótszy czas obserwacji, bardziej dramatyczny przebieg i poważniejsze następstwa zaparcia. Nieprzydatne w diagnostyce zaparcia u tych chorych są Kryteria Rzymskie ze względu na wy­magany czas 6 miesięcy ob­serwacji, zwykle dwukrotnie przekraczający średni czas przeżycia chorych obejmowanych opieką paliatywną. Już okres 2 tygodni może być nieproporcjonalnie długi w stosunku do prognozowanego czasu przeżycia pacjenta, dlatego diagnostyka nie może wstrzymywać skutecznego postępowania objawowego mającego na celu poprawę jakości życia takich chorych. W badaniach własnych wykazano, że do rozpoznania zaparcia u pacjentów w schyłkowej fazie choroby nowotworowej wystarczające jest pytanie o subiektywną ocenę trudności wypróżnienia w skali numerycznej NRS [0–10] oraz o liczbę dni z wy­próżnieniem w ciągu ostatnich 7 dni [57].

Mimo że identyfikacja czynników ryzyka zaparcia stolca u pacjentów wyniszczonych, takich jak niedostateczne przyjmowanie płynów i pokarmu, zbyt mała akty­wność fizyczna, jest prosta, u wielu pacjentów przeciwdziałanie im może okazać się bardzo trudne, a nawet niemożliwe. Na uwagę zasługuje fakt, że przeciwdziałanie czynnikom ryzyka nie wymaga zwykle dodatkowych nakładów finansowych, a jedynie świadomości problemu zespołu sprawującego opiekę [29].

Wszystkie opioidy wywołują ZJWO, chociaż w różnym stopniu. Tramadol rzadziej powoduje zaparcie niż dihydrokodeina i małe doustne dawki morfiny. Nie wpływa istotnie na czas pasażu jelitowego w porównaniu z wyraźnie wydłużonym po morfinie już po kilku dniach stosowania. Częstość występowania zaparcia po oksykodonie i morfinie jest podobna, natomiast wymioty i nudności są rzadsze po oksykodonie [58–61].

Opioidy stosowane parenteralnie i przezskórnie w mniejszym stopniu zaburzają motorykę przewodu pokarmowego niż podawane doustnie. W badaniach klinicznych zarówno fentanyl, jak i buprenorfina rzadziej niż morfina powodowały zaparcie, mimo to jest to główne działanie niepożądane tych leków [62–66].

Warto nadmienić, że w dużych badaniach populacyjnych nie potwierdzono korzystniejszego działania systemów transdermalnych na przewód pokarmowy, dlatego niezależnie od stosowanego opioidu zaleca się profilaktykę przeciwzaparciową [67, 68].

Nie jest znany związek pomiędzy dawką opioidu a częstością występowania i natężeniem zaparcia. Jak wynika ze wstępnych rezultatów badań własnych, istnieje istotna różnica w ocenie trudności wypróżnienia oraz częstości pojawiania się zaparcia stolca u pacjentów przyjmujących opioidy i nieleczonych opioidami. Różnica w grupach osób leczonych małymi i dużymi dawkami opioidów nie jest już tak wyraźna. Wydaje się więc, że już niewielkie dawki analgetyków opioidowych są wystarczające do wywołania ZJWO. Podobnie nie wykazano istotnej różnicy w skuteczności antagonisty opioidowego metylonaltreksonu w wywołaniu wypróżnienia u osób leczonych małymi i dużymi dawkami opioidów. Profilaktyka przeciwzaparciowa powinna być więc stosowana niezależnie od dawki opioidów [69].



Następstwa zaburzeń jelitowych wywołanych opioidami



Źle leczone ZJWO mogą być istotną przeszkodą w sku­tecznej terapii silnego bólu wymagającego zastosowania analgetyku opioidowego. Co dziesiąty pacjent z zaparciem stolca wymaga zmiany analgetyku, a ponad połowa określa zaparcie stolca jako umiarkowane do silnego i otrzymuje analgezję suboptymalną ze względu na obawę wystąpienia działań niepożądanych [39, 41].

Zaparcie stolca wywołane opioidami częściej wymaga przyjmowania leków przeczyszczających (80% vs 55%) i słabiej reaguje na środki przeczyszczające niż zaparcie spowodowane innymi przyczynami [41, 70, 71].

Jakość życia (health-related quality of life), która jest głównym celem opieki paliatywnej, jest obniżana przez zaparcie poopioidowe u 85–95% pacjentów, niezależnie od czasu przyjmowania opioidów [72–74].

Innym następstwem ZJWO jest obciążenie ekonomiczne dla systemu opieki zdrowotnej, przede wszystkim wskutek zwiększonego zużycia środków przeczyszczających, ale też w postaci kosztów zwykle niebranych pod uwagę, takich jak czas personelu medycznego, dodatkowe wizyty lekarskie i pielęgniarskie [75–77].

Świadomość wśród lekarzy i pielęgniarek występowania zaparć jako częstego i uporczywego objawu nie-pożądanego analgetyków opioidowych wydaje się po­wszechna, jednak ich wpływ na obniżenie jakości życia oraz ich następstwa ekonomiczne są niedoceniane [78].



Postępowanie wobec zaparcia poopioidowego



Zapobieganie zaparciom należy wdrożyć od samego początku leczenia opioidami. Szczegółowe wskazówki co do postępowania profilaktycznego i leczniczego ZJWO zawarte są w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej z 2009 roku. Kładzie się w nich nacisk na zapobieganie poopioidowym zaburzeniom jelitowym, ponieważ jeśli już się one pojawią, ich leczenie jest trudne i zwykle nie przynosi satysfakcjonującego rezultatu. W rzeczywistości, pomimo dobrze kontrolowanego bólu nowotworowego, jakość życia pacjentów obniża się wraz z wystąpieniem ZJWO. Największe znaczenie ma przeciwdziałanie pielęgnacyjno-żywieniowym czynnikom ryzyka wystąpienia zaparcia, chociaż w większości przypadków może to się okazać niemożliwe do osiągnięcia. Czasem rola specjalisty polega na edukacji i wyegzekwowaniu podstawowych zasad pielęgnacji i zaleceń żywieniowych, które wymieniono poniżej [27].

Należy zwrócić uwagę na zapewnienie choremu warunków intymności podczas wypróżnienia, gdyż akt wypróżnienia jest czynnością wstydliwą. Pacjent pozbawiony takich warunków może świadomie powstrzymywać naturalny odruch fizjologiczny.

Wypróżnienie łatwiej osiąga się w pozycji siedzącej, wykorzystując siły tłoczni brzusznej, należy więc stosować przyłóżkowe krzesła toaletowe. Ponieważ u większości ludzi najbardziej nasilone skurcze esicy i odbytnicy pojawiają się w porze porannej, powinno być to uwzględnione podczas układania pracy opiekunów. Jeśli nie jest to przeciwwskazane, zaleca się nieforsowny spa­cer lub ćwiczenia fizyczne [79].

Do uformowania stolca niezbędne jest dostarczenie odpowiedniej ilości pokarmu, należy jednak odradzać opiekunom przymuszanie chorych do spożywania posiłków, a w okresie umierania jest to przeciwwskazane. Można zalecić spożywanie posiłków częściej i w małej ilości akceptowanej przez pacjenta. Jak wspomniano wcześniej, zalecanie diety bogatobłonnikowej prowadzi zwykle do przeładowania atonicznego jelita błonnikiem i nie powoduje odruchu propulsywnego, a jedynie zaleganie stolca i tworzenie się kamieni kałowych. Lepsze jest wzbogacenie diety o suszone owoce (śliwki, morele), jogurt, kefir czy maślankę. Ważne jest dostarczenie odpowiedniej ilości płynów (woda, kompoty i soki owocowe, z wyjątkiem grejpfrutowego; raczej nie herbata i kawa – prowadzą do utraty elektrolitów).

Mimo że zwykłe środki przeczyszczające mają ograniczoną skuteczność w przeciwdziałaniu zaparciu po­opioidowemu, wszystkie aktualne wytyczne uznanych towarzystw naukowych związanych z medycyną paliatywną zalecają ich profilaktyczne podawanie od początku stosowania opioidu. Choć nie ma istotnej różnicy skuteczności poszczególnych preparatów, to warto rozważyć glikol polietylenowy oraz dokuzan sodowy, szczególnie w sytuacji tworzenia się kamieni kałowych [46, 47, 80].

Wlewka doodbytnicza oraz ręczne opróżnienie od­bytnicy u pacjentów wyniszczonych to metody interwencyjne, stosowane w sytuacji nieskuteczności środków przeczyszczających, bolesne i mogące prowadzić do nagłego pogorszenia stanu klinicznego. Przed wykonaniem manualnego opróżnienia odbytnicy należy podać miejscowe środki znieczulające (lignokaina w żelu), przeciwbólowe (morfina) i uspokajające (midazolam).



Nowe metody profilaktyki i leczenia zaparcia poopioidowego



Nowa, alternatywna strategia profilaktyki i leczenia zaparcia poopioidowego polega na zastosowaniu jednocześnie z analgetykiem opioidowym obwodowo lub miejscowo działającego antagonisty opioidowego. Dostępny jest doustny preparat oksykodonu z naloksonem. Oksykodon obok morfiny zalecany jest jako silny opioid pierwszego wyboru w leczeniu bólu nowotworowego silnego i bardzo silnego (III szczebel drabiny analgetycznej) oraz – w małych dawkach – bólu umiarkowanego alternatywnie do słabych opioidów (II szczebel drabiny). Przewidywalna farmakokinetyka, duża skuteczność i dobra tolerancja oksykodonu sprawiły, że jest to najczęściej stosowany silny opioid na świecie, coraz chęt­­niej także w Polsce. Dobrej jakości dane eksperymentalne i kliniczne dowodzą przewagi oksykodonu nad morfiną w leczeniu bólu trzewnego oraz dużej skuteczności w leczeniu bólu neuropatycznego. W formie doustnej jest 1,5 raza silniejszy od morfiny [81].

Nalokson – czysty antagonista opioidowy – blokuje

receptory, nie mając wobec nich praktycznie żadnej akty­wności wewnętrznej. Podany doustnie nalokson hamuje kompetycyjnie wszystkie typy receptorów opioidowych w przewodzie pokarmowym, uniemożliwiając podanemu równocześnie oksykodonowi ich aktywację i wywołanie efektów odpowiedzialnych za powstanie ZJWO. W tym czasie oksykodon, nie działając na jelitowy układ nerwowy, przedostaje się do krążenia wrotnego, następnie w 1/3 ulega metabolizmowi wątrobowemu i przechodzi do krążenia centralnego, a następnie do tkanek obwodowych i mózgu (zna­cznie lepiej niż morfina przenika przez barierę krew– mózg). Nalokson po odłączeniu się od receptorów opioidowych neuronów jelitowego układu nerwowego także dostaje się do krążenia wrotnego i ulega niemal całkowitej eliminacji w wątrobie. Dlatego jego biodostępność wynosi jedynie około 3%. Jego blokujące działanie ograniczone jest tylko do ściany jelita. Ponieważ stężenie naloksonu w krążeniu centralnym jest znikome, nie znosi on efektu analgetycznego podawanego jednocześnie opioidu. Istotny jest fakt, że łączne podanie doustne oksykodonu i nalo­ksonu nie zaburza farmakokinetyki żadnego z nich.

Oksykodon z naloksonem w formie tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu, zastosowany u pacjentów z zaparciem poopioidowym, powoduje poprawę funkcji jelit mierzoną indeksem funkcji jelit (BFI) oraz istotne zmniejszenie zużycia środków przeczyszczających przy braku wpływu na skuteczność przeciwbólową oksy­kodonu. Efekt ten jest trwały – utrzymywał się przy 12-miesięcznym przyjmowaniu leku. Leczenie tym preparatem jest lepiej tolerowane niż monoterapia samym oksykodonem. Jest to więc dobra alternatywa u pacjenta obciążonego ryzykiem wystąpienia ZJWO, szczególnie u wymagającego podawania silnego analgetyku opioidowego, u którego już wystąpiło zaparcie stolca. Leczenie skojarzone oksykodonem i naloksonem w formie o kontrolowanym uwalnianiu uzyskało także wyższe subiektywne oceny pacjentów dotyczące skuteczności i tolerancji w stosunku do monoterapii oksykodonem. Szczególnie cenne może być jego zastosowanie u osób obciążonych licznymi czynnikami ryzyka wystąpienia zaparcia, u pacjentów leczonych opioidami, u których wystąpiło zaparcie stolca pomimo stosowania środków przeczyszczających oraz u pacjentów wymagających leczenia opioidami z wywiadem przewlekłego zaparcia. Należy nadmienić, że stosując preparaty złożone z agonisty i antagonisty opioidowego, trzeba kontynuować terapię zwykłymi lekami przeczyszczającymi [82–89].

Innym antagonistą opioidowym stosowanym w le­czeniu ZJWO jest metylonaltrekson. Jest to czysty,

długodziałający antagonista opioidowy podawany podskórnie, w znikomym stopniu przenikający przez barierę krew–mózg, zatem nieznoszący ośrodkowego działania przeciwbólowego opioidów, a jedynie odwracający efekty ob­wodowe. Wysoka cena i brak refundacji obu preparatów sprawiają, że są one praktycznie niedostępne w praktyce klinicznej [90].

Podsumowanie

Zaparcie stolca to powszechny problem kliniczny, w wielu przypadkach uporczywy i trudny do leczenia. Nie nastąpił istotny przełom w farmakoterapii przewlekłego zaparcia pierwotnego. Wykorzystuje się zwykłe środki przeczyszczające, metody biofeedbacku, a w niektórych przypadkach leczenie chirurgiczne.

Szczególną grupą są pacjenci w schyłkowym okresie choroby wyniszczającej leczeni analgetykami opioidowymi, u których zaparcie wywołane opioidami nie tylko istotnie obniża jakość życia i może prowadzić do pogorszenia stanu klinicznego, lecz także stanowi obciążenie dla systemu opieki i może okazać się barierą dla skutecznego leczenia bólu. Być może przełomem u tych chorych okaże się zastosowanie analgetyków opioidowych w preparatach złożonych w połączeniu z antagonistą opioidowym.

Zaparcie stolca jako zaburzenie o niejednorodnej etiologii wymaga postępowania wielokierunkowego, z uwzględnieniem przeciwdziałania czynnikom ryzyka, błędom dietetycznym, behawioralnym i pielęgnacyjnym.

Piśmiennictwo

 1. Szczeklik A. Choroby wewnętrzne. Medycyna Praktyczna 2012.

 2. Lembo A, Camilleri M. Chronic constipation. N Engl J Med 2003; 349: 1360-8.

 3. Bharucha AE, Wald A, Enck P, Rao S. Functional anorectal disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1510-8.

 4. Longstreth GF, Thompson WG, Chey WD, et al. Functional bowel disorders. Gastroenterology 2006; 130: 1480-91.

 5. Slappendel R, Simpson K, Dubois D, Keininger DL. Validation of the PAC-SYM questionnaire for opioid-induced constipation in patients with chronic low back pain. Eur J Pain 2006; 10: 209-17.

 6. Rentz AM, Yu R, Müller-Lissner S, Leyendecker P. Validation of the Bowel Function Index to detect clinically meaningful changes in opioid-induced constipation. J Med Econ 2009; 12: 371-83.

 7. Herz MJ, Kahan E, Zalevski S, et al. Constipation: a different entity for patients and doctors. Fam Pract 1996; 13: 156-9.

 8. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A, Jarosz J. Ocena dostępnych narzędzi diagnostycznych zaparcia stolca u pacjentów objętych opieką paliatywną. Med Paliat 2010; 2: 81-91.

 9. Rentz AM, Yu R, Müller-Lissner S, Leyendecker P. Validation of the Bowel Function Index to detect clinically meaningful changes in opioid-induced constipation. J Med Econ 2009; 12: 371-83.

10. Ashraf W, Park F, Lof J, Quigley EM. An examination of the re­liability of reported stool frequency in the diagnosis of idiopathic constipation. Am J Gastroenterol 1996; 91: 26-32.

11. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Ocena przydatności definicji zaparcia stolca u chorych objętych opieką paliatywną według Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej. Med Paliat 2011; 1: 33-8.

12. American College of Gastroenterology Chronic Constipation Task Force. An evidence-based approach to the management of chronic constipation in North America. Am J Gastroenterol 2005; 100 Suppl 1: S1-4.

13. Bytzer P, Howell S, Leemon M, et. Low socioeconomic class is a risk factor for upper and lower gastrointestinal symptoms: a population based study in 15 000 Australian adults. Gut 2001; 49: 66-72.

14. Peppas G, Alexiou VG, Mourtzoukou E, Falagas ME. Epidemiology of constipation in Europe and Oceania: a systematic re­view. BMC Gastroenterol 2008; 8: 5.

15. Clark K, Smith JM, Currow DC. The prevalence of bowel problems reported in a palliative care population. J Pain Symptom Manage 2012; 43: 993-1000.

16. Potter J, Hami F, Bryan T, Quigley C. Symptoms in 400 patients referred to palliative care services: prevalence and patterns. Palliat Med 2003; 17: 310-4.

17. Rao SS, Sadeghi P, Beaty J, Kavlock R. Ambulatory 24-hour colonic manometry in slow-transit constipation. Am J Gastroenterol 2004; 99: 2405-16.

18. Yu CS, Kim HC, Hong HK, et al. Evaluation of myenteric ganglion cells and interstitial cells of Cajal in patients with chronic idiopathic constipation. Int J Colorectal Dis 2002; 17: 253-8.

19. Xiao ZL, Pricolo V, Biancani P, Behar J. Role of progesterone signaling in the regulation of G-protein levels in female chronic constipation. Gastroenterology 2005; 128: 667-75.

20. Gershon MD. Serotonin receptors and transporters: roles in normal and abnormal gastrointestinal motility. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 Suppl 7: 3-14.

21. Attaluri A, Jackson M, Valestin J, Rao SS. Methanogenic flora is associated with altered colonic transit but not stool characteristics in constipation without IBS. Am J Gastroenterol 2010; 105: 1407-11.

22. Karasick S, Ehrlich SM. Is constipation a disorder of defecation or impaired motility? Distinction based on defecography and colonic transit studies. AJR Am J Roentgenol 1996; 166: 63-6.

23. Rao SS, Tuteja AK, Vellema T, et al. Dyssynergic defecation: demographics, symptoms, stool patterns, and quality of life.

J Clin Gastroenterol 2004; 38: 680-5.

24. Rao SS, Welcher KD, Leistikow JS. Obstructive defecation: a failure of rectoanal coordination. Am J Gastroenterol 1998; 93: 1042-50.

25. Rao SS. Dyssynergic defecation and biofeedback therapy. Gastroenterol Clin North Am 2008; 37: 569-86.

26. Rao SS, Kavlock R, Rao S. Influence of body position and stool characteristics on defecation in humans. Am J Gastroenterol 2006; 101: 2790-6.

27. Cash BD, Chey WD. Diagnosis of irritable bowel syndrome. Gastroenterol Clin North Am 2005; 34: 205-20.

28. Dzierżanowski T, Jarosz J. Zaparcia u chorych leczonych opioidami. Onkol Prakt Klin 2009; 2: 47-54.

29. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Wpływ czynników ryzyka na występowanie zaparcia stolca u pacjentów objętych opieką paliatywną. Med Paliat 2010; 4: 209-13.

30. Rao SS, Ozturk R, Laine L. Clinical utility of diagnostic tests for constipation in adults: a systematic review. Am J Gastroenterol 2005; 100: 1605-15.

31. Qureshi W, Adler DG, Davila RE, et al. ASGE guideline: guideline on the use of endoscopy in the management of constipation. Gastrointest Endosc 2005; 62: 199-201.

32. Evans RC, Kamm MA, Hinton JM, Lennard-Jones JE. The normal range and a simple diagram for recording whole gut transit time. Int J Colorectal Dis 1992; 7: 15-7.

33. Ghoshal UC, Sengar V, Srivastava D. Colonic transit study technique and interpretation: can these be uniform globally in different populations with non-uniform colon transit time? J Neurogastroenterol Motil 2012; 18: 227-8.

34. Librach SL, Bouvette M, De Angelis C, et al.; Canadian Consensus Development Group for Constipation in Patients with Advanced Progressive Illness. Consensus recommendations for the management of constipation in patients with advanced, progressive illness. J Pain Symptom Manage 2010; 40: 761-73.

35. Tsubouchi T, Saito T, Mizutani F, et al. Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 787-93.

36. Lim HC, Kim YG, Lim JH, et al. Effect of itopride hydrochloride on the ileal and colonic motility in guinea pig in vitro. Yonsei Med J 2008; 49: 472-8.

37. Chiarioni G, Salandini L, Whitehead WE. Biofeedback benefits only patients with outlet dysfunction, not patients with

isolated slow transit constipation. Gastroenterology 2005; 129:

86-97.

38. Battaglia E, Serra AM, Buonafede G, et al. Long-term study on the effects of visual biofeedback and muscle training as a therapeutic modality in pelvic floor dyssynergia and slow-transit constipation. Dis Colon Rectum 2004; 47: 90-5.

39. Lucero M, Von Scheele B, Blackard R, et al. The incidence and impact of gastrointestinal adverse events (GIAEs) associated with opioid analgesic use: a review of the literature. J Pain 2006; 7: S89.

40. Annunziata K, et al. Constipation is a predominant side effect of opioid treatment for persistent pain. J Pain 2006; 7: S89.

41. Pappagallo M. Incidence, prevalence, and management of opioid bowel dysfunction. Am J Surg 2001; 182 (5A Suppl): 11S-8S.

42. Yuan C. Handbook of opioid bowel syndrome. Medical Press, New York 2005.

43. Sands M, Piza M, Ingham J. The epidemiology of the end-of-life experience. Oxford Texbook of Palliative Medicine 2010; 58-80.

44. van den Beuken-van Everdingen M, de Rijke J, Kessels A, et al. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 2007; 18: 1437-49.

45. World Health Organization. Cancer pain relief. (2 ed.). WHO, Geneva 1995.

46. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al.; the European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC)on behalf of the European Association for Palliative Care (EAPC). Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncology 2012; 13: e58-68.

47. Walsh TD. Prevention of opioid side effects. J Pain Symptom Manage 1990; 5: 362-7.

48. Davis M, Pasternak G. Opioid receptors and opoid pharmacodynamics. Opioids in cancer pain. 2nd Ed. Oxford University Press 2009; 1-29.

49. Sweeney C, Bogan C. Assessment and management of opioid side effects. Textbook of palliative medicine. Hodder Arnold 2009; 390-401.

50. Kromer W. Reflex peristalsis in the guinea pig isolated ileum is endogenously controlled by kappa opioid receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1990; 341: 450-4.

51. Shahbazian A, Heinemann A, Schmidhammer H, et al. Involvement of micro- and kappa-, but not delta-, opioid receptors in the peristaltic motor depression caused by endogenous and exogenous opioids in the guinea-pig intestine. Br J Pharmacol 2002; 135: 741-50.

52. Allescher HD, Storr M, Brechmann C, et al. Modulatory effect of endogenous and exogenous opioids on the excitatory reflex pathway of the rat ileum. Neuropeptides 2000; 34: 62-8.

53. Kaufman PN, Krevsky B, Malmud LS, et al. Role of opioid receptors in the regulation of colonic transit. Gastroenterology 1988; 94: 1351-6.

54. Galligan JJ, Burks TF. Centrally mediated inhibition of small intestinal transit and motility by morphine in the rat. J Pharmacol Exp Ther 1983; 226: 356-61.

55. Porreca F, Mosberg HI, Hurst R, et al. Roles of mu, delta and kappa opioid receptors in spinal and supraspinal mediation of gastrointestinal transit effects and hot-plate analgesia in the mouse. J Pharmacol Exp Ther 1984; 230: 341-8.

56. Leppert W, Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A, et al. Postępowanie u chorych z zaparciem stolca w medycynie paliatywne – zalecenia Grupy Roboczej Ekspertów Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej. Med Paliat 2009; 1: 1-10.

57. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Ocena przydatności definicji zaparcia stolca u chorych objętych opieką paliatywną według Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej. Med Paliat 2011; 1: 33-8.

58. Leppert W, Majkowicz M. Ocena analgezji i objawów niepożądanych tramadolu i dihydrokodeiny o kontrolowanym uwalnianiu u chorych z bólem nowotworowym – na podstawie zmodyfikowanej skali ESAS. Wspolczesna Onkol 2008; 12: 246-54.

59. Grond S. High-dose tramadol in comparison to low-dose morphine for cancer pain relief. J Pain Symptom Manag 2003; 18: 174-9.

60. Wilder-Smith CH, Hill L, Osler W, O'Keefe S. Effect of tramadol and morphine on pain and gastrointestinal motor function in patients with chronic pancreatitis. Dig Dis Sci 1999; 44: 1107-16.

61. Mucci-LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, et al. Controlled-release oxycodone compared with controlled release morphine in the treatment of cancer pain: a randomized, double-blind, parallel-group study. Eur J Pain 1998; 2: 239-49.

62. Payne R, Mathias SD, Pasta DJ, et al. Quality of life and cancer pain: satisfaction and side effects with transdermal fentanyl versus oral morphine. J Clin Oncol 1998; 16: 1588-93.

63. Clark AJ, Ahmedzai SH, Allan LG, et al. Efficacy and safety of transdermal fentanyl and sustained-release oral morphine in patients with cancer and chronic non-cancer pain. Curr Med Res Opin 2004; 20: 1419-28.

64. Pace MC, Passavanti MB, Grella E, et al. Buprenorphine

in long-term control of chronic pain in cancer patients. Front Biosci 2007; 12: 1291-9.

65. Kalso E, Heiskanen T, Rantio M, et al. Epidural and subcutaneous morphine in the management of cancer pain: a double-blind cross-over study. Pain 1996; 67: 443-9.

66. Drexel H, Dzien A, Spiegel RW, et al. Treatment of severe cancer pain by low-dose continuous subcutaneous morphine. Pain 1989; 36: 169-76.

67. Ueberall MA, Mueller-Schwefe G. Opioid-induced constipation – a frequent and distressing side effect in daily practice affecting oral and transdermal opioid applications. Eur J Pain 2006; 10: S172.

68. Staats P, Markowitz J, Schein J. Incidence of constipation associated with long-acting opioid therapy: a comparative study. South Med J 2004; 97: 129-34.

69. Dzierżanowski T. Wpływ obciążenia opioidami na skuteczność zastosowania metylonaltreksonu u pacjentów z zaparciem stolca w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej. Praca doktorska. Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie 2011.

70. Mercadante S, Villari P, Ferrera P, Casuccio P. Opioid-induced or pain relief-reduced symptoms in advanced cancer patients? Eur J Pain 2006; 10: 153-9.

71. Irving G, Hermanns K, Cousins M, et al. Gastrointestinal adverse events (GIAEs) associated with long-term opioid analgesic therapy in a large, persistent non-cancer pain population.

J Pain 2006; 7: S89.

72. Ueberall MA, Mueller-Schwefe G. Opioid-induced constipation – a frequent and distressing side effect in daily practice affecting oral and transdermal opioid applications. Eur J Pain 2006; 10: S172.

73. Bell T, Milanova T, Grove G, et al. OBD symptoms impair quality of life and daily activities, regardless of frequency and du­ration of opioid treatment: Results of a US patient survey (PROBE survey). J Pain 2007; 8: S71.

74. Cook S, Bell T, Sweeney C, et al. Impact on quality of life of constipation-associated GI symptoms related to opioid treatment in chronic pain patients: PAC-QOL results from the opioid survey. J Pain 2007; 8: S71.

75. Annunziata K, Bell T. Impact of opioid-induced constipation

on healthcare resource utilisation and patient functioning.

Eur J Pain 2006; 10: S172.

76. Bell T, Annunziata K, Freedman D, et al. Opioid-induced constipation increases healthcare resource use and impairs work productivity: comparison with other patient groups with and without constipation. Eur J Pain 2006; 10: S75.

77. Thompson K, Adams A, Wee B. The burden of constipation. EAPC 11th Congress, Vienna, Austria, 7-10 May 2009; poster S433.

78. Goodman M, Low J, Wilkinson S. Constipation management in palliative care: a survey of practices in the United Kingdom.

J Pain Symptom Manage 2005; 29: 238-44.

79. Max EK, Hernandez JJ, Sturpe DA, Zuckerman IH. Prophylaxis for opioid-induced constipation in elderly long-term care residents: a cross-sectional study of medicare beneficiaries.

Am J Geriatr Pharmacother 2007; 5: 129-36.

80. Kurz A, Sessler DI. Opioid-induced bowel dysfunction: pathophysiology and potential new therapies. Drugs 2003; 63: 649-71.

81. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Oksykodon – lek pierwszego rzutu w leczeniu silnego bólu nowotworowego. Med Paliat 2010; 3: 123-31.

82. Meissner W, Schmidt U, Hartmann M, et al. Oral naloxone reverses opioid-associated constipation. Pain 2000; 84: 105-9.

83. Simpson K, Leyendecker P, Hopp M, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008; 24: 3503-12.

84. Meissner W, Leyendecker P, Mueller-Lissner S, et al. A randomised controlled trial with prolonged-release oral oxycodone and naloxone to prevent and reverse opioid- induced constipation. Eur J Pain 2009; 13: 56-64.

85. Nadstawek J, Leyendecker P, Hopp M, et al. Patient assessment of a novel therapeutic approach for the treatment of severe, chronic pain. Int J Clin Pract 2008; 62: 1159-67.

86. Vondrackova D, Leyendecker P, Meissner W, et al. Analgesic efficacy and safety of oxycodone in combination with naloxone as prolonged release tablets in patients with moderate to severe chronic pain. J Pain 2008; 9: 1144-54.

87. Sandner-Kiesling A, Leyendecker P, Hopp M, et al. Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. Int J Clin Pract 2010; 64: 763-74.

88. Smith K, Hopp M, Mundin G, et al. Single- and multiple-dose pharmacokinetic evaluation of oxycodone and naloxone in an opioid agonist/antagonist prolonged-release combination in healthy adult volunteers. Clin Ther 2008; 30: 2051-68.

89. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Czy możliwe jest leczenie opioidem bez wywoływania zaburzeń przewodu pokarmowego? Zastosowanie preparatu złożonego oksykodonu w połączeniu z naloksonem w świetle dowodów klinicznych. Med Paliat 2011; 3: 121-8.

90. Yuan CS, Israel RJ. Methylnaltrexone, a novel peripheral opioid receptor antagonist for the treatment of opioid side effects. Expert Opin Investig Drugs 2006; 15: 541-52.