Contemporary methods of therapy and follow-up of neuroendocrine tumours of the gastrointestinal tract and the pancreas

Introduction

The growing interest in neuroendocrine tumours is due mainly to the dynamic growth of detection of this type of cancer in recent decades. According to their specific nature, they are of interest to several medical specializations and require cooperation between surgeons, oncologists, endocrinologists and nuclear physicians. The disparate nature of this type of cancer often necessitates a variety of approaches to both treatment and follow-up of patients with this disease. Neuroendocrine neoplasms (tumours) (neuroendocrine neoplasms – NENs/ neuroendocrine tumours – NETs) derive from glands, groups of endocrine cells and diffuse neuroendocrine system cells (DES) [1]. In 66% of cases neuroendocrine tumours derive from the gastrointestinal tract (gastroenteropancreatic – GEP, gastrointestinal neuroendocrine tumours – GI-NETs). In the widest currently available epidemiological studies the prevalence reaches 5–8 cases per 100 000 population [2]. Since the introduction of the definition “carcinoid” by Oberndorfer, neuroendocrine neoplasms developing in the digestive tract have commonly been named by this term. The turning point occurred in 2000 when a group of European pathologists introduced a classification under the auspices of the World Health Organization (WHO) which specified the names of these tumours. Currently the modified classification from 2010 is widely used:

• neuroendocrine tumour grade 1 (NET G1),

• neuroendocrine tumour grade 2 (NET G2),

• neuroendocrine cancer, small and large cell type grade 3 (NEC),

• mixed adenoneuroendocrine cancer (MANEC),

• hyperplastic and preneoplastic lesions.

An important element of consideration in the choice of treatment is histological maturity based on mitotic activity of cells in preparations stained with eosin-haematoxylin and assessment of proliferation activity of cells based on immunohistochemical reaction with MIB-1 antibody (anti-Ki-67) [3]. The criteria for histological assessment of maturity are shown in Table 1.

An equally important factor determining the choice of treatment is the clinical stage of disease. In clinical stages I–III there might be possibilities of a cure. In stage IV where we have advanced cancer, only palliative treatment to improve the quality of life can be considered. The treatment of choice is surgery. In most cases, complete surgical removal of the lesion is impossible because of the advanced staging at the time of diagnosis. In the case of a well-differentiated neoplasm with a low proliferative index Ki-67 where the expression of somatostatin receptors (somatostatin receptor scintigraphy) is expected, patients might be qualified for treatment with somatostatin analogues. Poorly differentiated lesions with a high proliferative index (weak or negligible expression of somatostatin receptors) are qualified for chemotherapy [5,6].

Methods of therapy

Somatostatin analogues



Somatostatin analogues (SA) are now considered as a “gold standard” for the treatment of NETs [6]. These drugs not only reduce the secretion of biologically active substances by abolishing symptoms but also affect the inhibition of disease progression [7]. Therapy with these substances makes use of the fact that about 80% of NETs and their metastases have SSTR2 receptor expression [6, 8, 9]. In clinical practice there are two analogues used: octreotide and lanreotide. They exhibit high affinity for human somatostatin receptors (SRS), type 2 and 5 [10, 11]. Treatment with long acting SA is as effective at suppressing symptoms and tumour progression as short-acting forms that are still used for rapid control of symptoms of functioning NETs [12, 13]. In vitro and in vivo studies have demonstrated the antiproliferative activity of SA, which may involve direct effects on receptors present on tumour cell membranes, and indirect effects, through inhibition of growth factors and hormones, formation of metastasis, angiogenesis inhibition, induction of apoptosis and effects on lymphocyte proliferation and immunoglobulin synthesis [14, 15]. In 5% of cases of NET reduction in size, and in 40–80% of cases stabilization of tumour growth are observed during SA therapy [12, 16, 17]. Therapy is persistent and associated with administration of Sandostatin LAR 30 mg every 28 days or Somatuline Autogel at doses of 60–120 mg every 28–56 days. These drugs are generally well tolerated and the side effects reported by patients include periodic diarrhoea and abdominal pain, which are often transient. Other side effects are impaired glucose tolerance, and rarely cholelithiasis (in 20–50% of patients) [16].

Isotope treatment of neuroendocrine tumours

In this case, a somatostatin analogue is connected to a radionuclide that is a beta emitter, destroying the cell’s DNA structure. Currently the most widely used emitters of ionizing radiation are yttrium (90Y) and lutetium (177Lu) particles [18–23]. In the biggest published study, 90 patients with GEP-NETs were treated with three cycles of radiopharmaceutical (90Y) with activity of a single dose of 4.4 GBq; in no case was complete remission observed, while PR was achieved in 4% of cases and SD in 70%. The median progression-free survival was 16.3 months [24]. These results are comparable to the second largest multicenter phase I study evaluating the therapeutic effect of 90Y-DOTATOC [23]. In clinical use there is also a 90Y-labelled somatostatin analogue [DOTA0, Tyr3] octreotate (DOTATATE), where the C-terminal amino acid threonine is replaced by its alcohol derivative. Changing of the molecular structure has resulted in several times increased susceptibility to the somatostatin receptor 2 (SSTR2) in comparison to DOTATOC [24]. In the preliminary results of the studies using this radiopharmaceutical in GEP-NETs expressing somatostatin receptors, PR was achieved in 37% and SD in 70% of cases.

The first reports of therapy with use of 177Lu-DOTATATE showed promising results: 30% complete (CR) and partial (PR) response, and stable disease (SD) in 40% of cases [25]. These results were confirmed in subsequent studies involving 310 patients with GEP-NET treated with the same substance [26]. Isotope therapy using somatostatin analogues labelled with radioactive isotopes is a promising form of treatment, especially for patients disqualified from surgery and who have demonstrated the existence of somatostatin receptors on the surface of the tumour in receptor scintigraphy. Because of the potentially harmful effect of isotope therapy on renal function, preparations of amino acid mixtures (lysine-arginine) are used, which reduce the absorption of radionuclide [22]. Risk factors that may affect kidney function after radionuclide therapy are the radiation dose used in the various cycles of therapy and cumulative doses of the isotope, patient age and comorbidities such as diabetes and hypertension [27]. Disorders in bone marrow functioning, which, however, are mostly mild and transient, are also observed.



Therapy with ¹³¹I-meta-iodobenzyl guanidine



Aside from using ¹³¹I-meta-iodobenzyl guanidine (MIBG) scintigraphy in the diagnosis and staging of GEP-NETs, it can be used to select patients likely to benefit from therapy with 131I-MIBG. Visualization of the neoplastic process in scintigraphy is a prerequisite for qualification for this type of therapy. The treatment is carried out for 5 cycles every 3–6 months with 7.4–11.2 GBq doses. Results of studies on use of 131I-MIBG in cases of metastatic disease indicate a 13–15% objective tumour response to therapy. Biochemical response defined as > 50% reduction in the concentration of chromogranin A (CgA) and 5-hydroxyindoleacetic acid (5-HIAA) was estimated at 37–46% [28, 29], but objective tumour response to treatment was estimated at 13–35% [28–30]. Treatment is generally well tolerated, and side effects are similar to those radiopharmaceuticals mentioned above. Therapy using MIBG can be an alternative means of treatment in case of visualization of neoplastic foci in MIBG scintigraphy with no uptake in somatostatin analogue receptor scintigraphy. In patients with an active thyroid gland it is necessary to use liquid iodine or sodium perchlorate to block the uptake of MIBG unbound free iodine.



Chemotherapy



The value of the widely used cytotoxic agents in oncology in cases of neuroendocrine tumours is limited, as evidenced by low rates of objective response and short duration of remission. Combined cytotoxic therapy shows greater efficacy compared to monotherapy. The therapeutic scheme evaluated most often in well-differentiated neuroendocrine tumours was an association of streptozotocin with doxorubicin and/or fluorouracil. Objective responses are higher (estimated at 30–60%) and longer (10–36 months) compared with the results of monotherapy. The use of multidrug therapy is associated with more frequent and more severe side effects, concerning in particular the combination streptozocin and doxorubicin. In advanced, poorly differentiated NETs platinum derivatives are used. Objective responses were observed in 42–80% of cases when the combination of cisplatin and etoposide was used [31–33] and in 78% of cases with use of oxaliplatin [34]. However, despite the satisfactory results of the treatment response rate, median survival time is between 8 and 11 months [33]. Currently there are considerable difficulties with chemotherapy with streptozotocin due to the limited availability of the drug.



mTOR inhibitors



In two studies carried out recently with the participation of patients with neuroendocrine tumours of the pancreas, there was a promising result of antitumor activity of everolimus (Afinitor) [35, 36]. It inhibits the mammalian target of rapamycin (mTOR), a serine-threonine kinase that stimulates cell growth, proliferation and angiogenesis [35–37]. Autocrine activation of the mTOR signal pathway taking place via the insulin-like growth factor 1 participates in cell proliferation of neuroendocrine pancreatic tumours [38]. In a prospective randomized phase III study using everolimus in 410 patients with advanced low- and middle-grade pancreatic neuroendocrine tumours, significant prolongation of progression-free survival of the disease in the everolimus group compared to placebo was observed [39]. Adverse events were mostly mild, with inflammation of the oral mucosa, rash and diarrhoea most often reported. This drug is registered in Poland for the treatment of unresectable well-differentiated pancreatic neuroendocrine tumours. Research is ongoing to evaluate the efficacy of everolimus in neuroendocrine gastrointestinal tract and lung tumours.



Other medications



Neuroendocrine tumours are characterized by extensive vascularization and high expression of vascular growth factors (VEGF). There are reports of a strong correlation of VEGF expression and tumour size and the ability of tumour metastasis [40]. Currently, there are a number of antiangio-genic agents being evaluated in clinical trials. These include human monoclonal antibody against VEGF (bevacizumab), tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, sorafenib, vatalanib, imatinib) and other factors affecting the proliferation of blood vessels, such as thalidomide and endostatins. Among the published results of clinical trials of these drugs, sunitinib has the most promising efficacy. However, this applies only to inoperable pancreatic neuroendocrine tumours. In Poland, none of these preparations have been approved yet for the treatment of GEP-NETs.

Monitoring of treatment

According to the guidelines of ENETS from 2007 [41], the rules concerning monitoring of neuroendocrine tumours, depending on the classification of both the WHO and the TNM and clinical course, were specified.

Endocrine tumours of the stomach

Gastric tumours were divided into five categories:

• benign tumours – benign gastric tumours possible to be removed endoscopically (T1, size less than 1 cm),

• resectable tumours, probably benign – T2N0M0 tumours, larger than 1 cm, infiltrating the muscle membrane and submucosa,

• resectable malignant tumours with or without involvement of lymph nodes; this category includes tumours with Ki-67 above 2% (G2 and G3), T2, T3,

• unresectable gastric tumours with or without involvement of lymph nodes and metastases or without metastases G1–G3.

In the case of type 1 (gastritis type A – easily removed endoscopically) monitoring by examination with gastroscopy should be carried out at yearly intervals. Determination of concentrations of gastrin and chromogranin A (CgA) is in this case without clinical relevance. In cases of resective, potentially benign type 2 lesions, the recommended way of monitoring is imaging studies (ultrasound, CT, MRI) after 6 months, followed by repeat testing on an annual basis. Scintigraphy is recommended at the beginning of the disease’s detection, then every 2 years. Chromogranin A test should be repeated every 6 months. In the case of type 3 neoplasms, stage G2–G3 imaging studies (ultrasound, CT, MRI) should be repeated every 3 months. In the case of potentially unresectable or diffuse tumours local resection should always be considered as a cytoreductive treatment. Recommendations for monitoring are the same as described above, according to the histopathological evaluation of G1 and G2–G3.

Endocrine tumours of the small intestine

In assessing the progress and effectiveness of treatment of neuroendocrine tumours of the jejunum and ileum secreting serotonin (carcinoid) it is helpful to determine CgA and 5-HIAA concentration. In patients treated with somatostatin analogues a decrease in urinary 5-HIAA and blood CgA levels coexists with a reduction in the intensity and frequency of clinical symptoms (flush, diarrhoea). There is good agreement (80%) between the change in tumour size and the change in CgA levels. Even greater compliance (88%) was found in patients with non-functioning tumours, where it is not possible to use another marker [42–44]. Imaging studies (ultrasound, CT) should be carried out every 6 months. In patients with carcinoid heart syndrome echocardiography also should be repeated every 6 months. In case of progressive disease control imaging and biochemical studies should be performed every 3 months [45–47]. Monitoring of patients with GEP/NET of the small intestine should be for life. Epidemiological data indicate that 25 years after diagnosis, only 25% met the criteria for cure [48].

Endocrine tumours of the appendix

In assessing the progress and effectiveness of treatment of patients with NET of the appendix it may be useful to mark CgA and 5-HIAA [46], although the authors of the ENETS recommendations from 2009 stated that markers should be measured in case of positive imaging studies [43]. In the case of non-metastatic NET of the appendix with a diameter of less than 2 cm (T1, T2), considered as cured after resection of appendicitis or hemicolectomy, the determination of CgA concentration should be done once 6–12 months later. In the case of functioning tumour the determination of urinal 5-HIAA concentration should be performed. In addition, all patients after surgery should have imaging studies (ultrasound, CT, MRI) performed after 6 and 12 months. Somatostatin receptor scintigraphy should be performed every 2 years for G1 tumours, and every year in the case of G2 and G3 tumours [49].

Neuroendocrine tumours of the colon

After endoscopic or surgical treatment of lesions with size up to 1 cm, without lymph node metastases, monitoring of patients is not recommended. If tumours exceed 2 cm, control tests should always be planned, even if the surgery was radical. For tumours measuring 1–2 cm a control test should be proposed in case of high-risk features (presence of angioinvasion, infiltration of the proper muscle membrane, high mitotic index) [50]. The monitoring methods are colonoscopy, CT, MRI and CgA [51].

In patients with high risk positive markers, research should be carried out every 4-6 months in the first year, and then every year for 10 years, and in patients without markers of high risk, once a year for 10 years [52].

Pancreatic neuroendocrine tumours

Monitoring of treatment includes clinical examination as well as biochemical and radiological assessment and it should be tailored to the severity of the disease, to demonstrate the results of surgical treatment and also to reveal indications for additional therapy. Cases of well-differentiated pancreatic endocrine tumours should have a control test carried out every 6–12 months (endoscopic ultrasound, CT, MRI, insulin, gastrin, CgA). Somatostatin receptor scintigraphy or PET-Ga68 should be performed 6 months after surgery. In patients with poorly differentiated tumours, imaging studies should be performed every 2–3 months [53, 54].





The authors declare no conflict of interest.

References

 1. Plöckinger U, Rindi G, Arnold R, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 2004; 80: 394-424.

 2. Siddique ZL, Gustaffson BI, Hauso O, et al. The epidemiology of neuroendocrine tumors. In: Nordic and North American Neuroendocrine Tumor Management: a clinical and scientific synopsis 2008. Modlin IM, Oberg KE (eds.). Leopard Communication AB, Stockholm 2008; 170-5.

 3. Rindi G, Klöppel G, Alhman H, et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumours: a consensus propos including a trading system. Virchows Arch 2006; 449: 395-401.

 4. Kos-Kudła B, Bolanowski M, Handkiewicz-Junak D i wsp. Zalecenia diagnostyczno-lecznicze w guzach neuroendokrynnych układu pokarmowego (rekomendowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych). Endokrynol Pol 2008; 59: 41-56.

 5. Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004; 15: 966-73.

 6. Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumors. Ann Oncol 2001; 12 Suppl 2: S111-4.

 7. Arnold R, Simon B, Wied M. Treatment of neuroendocrine GEP tumors with somatostatin analogs. Digestion 2000; 62 Suppl 1: 84-91.

 8. Maini CL, Sciuto R, Festa A, et al. The role of nuclear medicine in GEP-NET diagnosis and therapy. In: Update in neuroendocrinology. Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano G (eds.). Udine Centro UD 2004; 529-44.

 9. Oberg K. Carcinoid tumors: molecular genetics, tumor biology, and update of diagnosis and treatment. Curr Opin Oncol 2002; 14: 38-45.

10. Patel YC, Srikant CB. Subtype selectivity of peptide analogues for all five cloned human somatostatin receptors (hSSTR1-5). Endocrinology 1994; 135: 2814-7.

11. Patel YC. Molecular pharmacology of somatostatin receptor subtypes. J Endocrinol Invest 1997; 20: 348-67.

12. Delaunoit T, Rubin J, Neczyporenko F, Erlichman C, Hobday TJ. Somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Mayo Clin Proc 2005; 80: 502-6.

13. Dogliotti L, Tampellini M, Stivanello M, Gorzegno G, Fabiani L. The clinical management of neuroendocrine tumors with long-acting repeatable (LAR) octreotide: comparison with standard subcutaneous octreotide therapy. Ann Oncol 2001; 12 Suppl 2: S105-9.

14. Bousquet C, Puente E, Buscail L, Vaysse N, Susini C. Antiproliferative effect of somatostatin analogs. Chemotherapy 2001; 47 Suppl 2: 30-9.

15. van Hagen PM, Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Reubi JC, Anker-Lugtenburg PJ, Löwenberg B, Lamberts SW. Somatostatin and the immune and haematopoetic system: a review. Eur J Clin Invest 1994; 24: 91-9.

16. Panzuto F, Nansoni S, Corleto VD, et al. Pharmacological treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. In: Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano G (eds.). Update in neuroendocrinology. Udine Centro UD 2004; 547-61.

17. Shojamanesh H, Gibril F, Louie A, Ojeaburu JV, Bashir S, Abou-Saif A, Jensen RT. Prospective study of the antitumor efficacy of long-term octreotide treatment in patients with progressive metastatic gastrinoma. Cancer 2002; 94: 331-43.

18. Otte A, Herrmann R, Heppeler A, Behe M, Jermann E, Powell P, Maecke HR, Muller J. Yttrium-90 DOTATOC: first clinical results. Eur J Nucl Med 1999; 26: 1439-47.

19. Waldherr C, Pless M, Maecke HR, Haldemann A, Mueller-Brand J. The clinical value of [90Y-DOTA]-D-Phe1-Tyr3-octreotide (90Y-DOTATOC) in the treatment of neuroendocrine tumors: a clinical phase II study. Ann Oncol 2001; 12: 941-5.

20. Waldherr C, Pless M, Maecke HR, Schumacher T, Crazzolara A, Nitzsche EU, Haldemann A, Mueller-Brand J. Tumor response and clinical benefit in neuroendocrine tumors after 7.4 GBq 90-Y-DOTATOC. J Nucl Med 2002; 43: 610-6.

21. Waldeherr C, Schumacher T, Maecke HR, et al. Does tumor response depend on the number of treatment sessions at constant injected dose using 90-Yttrium-DOTATOC in neuroendocrine tumors? Eur J Nucl Med 2002; 29: S100 (abstract).

22. Bodei L, Cremonesi M, Zoboli S, et al. Receptor-mediated radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC in association with amino acid infusion: a phase I study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 207-16.

23. Valkema R, Pauwels S, Kvols LK, et al. Survival and response after peptide receptor radionuclide therapy with [90Y-DOTA0,Tyr3]octreotide in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Semin Nucl Med 2006; 36: 147-56.

24. Reubi JC, Schär JC, Waser B, Wenger S, Heppeler A, Schmitt JS, Mäcke HR. Affinity profiles for human somatostatin receptor subtypes SST1-SST5 of somatostatin radiotracers selected for scintigraphic and radiotherapeutic use. Eur J Nucl Med 2000; 27: 273-82.

25. Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kam BL, et al. Treatment of patients with gastro-entero-pancreatic (GEP) tumours with the novel radiolabelled somatostatin analogue [(177)Lu-DOTA(0),Tyr(3)]octerotate. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 417-22.

26. Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy and survival. J Clin Oncol 2008; 26: 2124-30.

27. Bodei L, Cremonesi M, Ferrari M, et al. Long-term evaluation of renal toxicity after peptide receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC and 177Lu-DOTATATE: the role of associated risk factors. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: 1847-56.

28. Bomanji JB, Wong W, Gaze MN, Cassoni A, Waddington W, Solano J, Ell PJ. Treatment of neuroendocrine tumors In adults with 123I-MIBG therapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2003; 15: 193-8.

29. Safford SD, Coleman RE, Gockerman JP, Moore J, Feldman J, Onaitis MW, Tyler DS, Olson JA Jr. Iodine-131 metaiodobenzylguanidine treatment for metastatic carcinoid. Results in 98 patients. Cancer 2004; 101: 1987-93.

30. Hoefnagel CA. Metaiodobenzylguanidine and somatostatin in oncology: role in the management of neural crest tumors. Eur J Nucl Med 1994; 21: 561-81.

31. Mitry E, Baudin E, Ducreux M, et al. Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin. Br J Cancer 1999; 81: 1351-5.

32. Moertel CG, Kvols LK, O’Connell MJ, Rubin J. Treatment of neuroendocrine carcinoma with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer 1991; 68: 227-32.

33. Fjällskog ML, Granberg DP, Welin SL, Eriksson C, Oberg KE, Janson ET, Eriksson BK. Treatment with cisplatin and etoposide in patients with neuroendocrine tumours. Cancer 2001; 92: 1101-7.

34. Bajetta E, Catena L, Procopio G, et al. Are capecitabine and oxaliplatin (Xelox) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumours? Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59: 637-42.

35. Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudin E, et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2010; 28: 69-76.

36. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008; 26: 4311-8.

37. O’Donnell A, Faivre S, Burris HA 3rd, et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008; 26: 1588-95.

38. von Wichert G, Jehle PM, Hoeflich A, et al. Insulin-like growth factor-I is an autocrine regulator of chromogranin A secretion and growth in human neuroendocrine tumor cells. Cancer Res 2000; 60: 4573-81.

39. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364: 514-23.

40. Zhang J, Jia Z, Li Q, et al. Elevated expression of vascular endothelial growth factor correlates with increased progression-free survival among patients with low-grade neuroendocrine tumors. Cancer 2007; 109: 1478-86.

41. Arnold R, Chen YJ, Costa F, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: follow-up and documentation. Neuroendocrinology 2009; 90: 227-33.

42. Plöckinger U, Rindi G, Arnold R, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 2004; 80: 394-424.

43. Nehar D, Lombard-Bohas C, Olivieri S, Claustrat B, Chayvialle JA, Penes MC, Sassolas G, Borson-Chazot F. Interest of chromogranin A for diagnosis and follow-up of endocrine tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60: 644-52.

44. Bolanowski M, Jarząb B, Handkiewicz-Junak D i wsp. Guzy neuroendokrynne jelita cienkiego i wyrostka robaczkowego (zasady postępowania rekomendowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych). Endokrynol Pol 2008; 59: 87-96.

45. Eriksson B, Klöppel G, Krenning E, et al. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors – well-differentiated jejunal-ileal tumor/carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 8-19.

46. O’Toole D, Grossman A, Gross D, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers. Neuroendocrinology 2009; 90: 194-202.

47. Sundin A, Vullierme MP, Kaltsas G, Plöckinger U. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: radiological examinations. Neuroendocrinology 2009; 90: 167-83.

48. Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Scheidhauer K, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: somatostatin receptor imaging with (111)In-pentetreotide. Neuroendocrinology 2009; 90: 184-9.

49. Plöckinger U, Couvelard A, Falconi M, et al. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours well-differentiated tumour/carcinoma of the appendix and goblet cell carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 20-30.

50. Ramage JK, Goretzki PE, Manfredi R, et al. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated colon and rectum tumour/carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 31-9.

51. Van Gompel JJ, Sippel RS, Warner TF, Chen H. Gastrointestinal carcinoid tumors: factors that predict outcome. World J Surg 2004; 28: 387-92.

52. Kölby L, Bernhardt P, Swärd C, et al. Chromogranin A as a determinant of midgut carcinoid tumour volume. Regul Pept 2004; 120: 269-73.

53. Falconi M, Plockinger U, Kwekkeboom DJ, et al. Well-differentiated pancreatic nonfunctioning tumors/carcinoma. Neuroendocrinology 2006; 84: 196-211.

54. Nilsson O, Van Cutsem E, Delle Fave G, et al. Poorly differentiated carcinomas of the foregut. Neuroendocrinology 2006; 84: 212-5.





Address for correspondence



Paweł Gut MD, PhD

Department of Endocrinology and Metabolism

Poznan University of Medical Sciences

Przybyszewskiego 49

60-355 Poznan

tel. 607 39 29 22

e-mail: gutpj@poczta.onet.pl



Sumbitted: 23.08.2012

Accepted: 28.10.2012

Wstęp

Rosnące zainteresowanie guzami neuroendokrynnymi jest w głównej mierze wynikiem dynamicznego wzrostu wykrywalności nowotworów tego typu w ciągu kilku ostatnich dziesięcioleci. Ze względu na swój specyficzny charakter guzy neuroendokrynne przewodu pokarmowego i trzustki (gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors – GEP-NET) znajdują się w sferze zainteresowania kilku specjalności medycznych, a ich leczenie wymaga interdyscyplinarnego zespołu terapeutycznego obejmującego chirurgów, onkologów, endokrynologów oraz specjalistów medycyny nuklearnej. Różnorodność guzów GEP-NET często wymaga wdrażania u pacjentów szerokiej gamy strategii leczenia i monitorowania przebiegu choroby. Nowotwory neuroendokrynne (neuroendocrine neoplasms – NEN), inaczej zwane guzami neuroendokrynnymi (neuroendocrine tumours – NET), wywodzą się z gruczołów dokrewnych, grup komórek dokrewnych oraz komórek tworzących tzw. rozlany system endokrynny (diffuse endocrine system – DES) [1]. W 66% przypadków guzy neuroendokrynne rozwijają się w układzie pokarmowym, są to guzy żołądkowo-jelitowo-trzustkowe (gastroenteropancreatic tumours – GEP) i guzy neuroendokrynne żołądkowo-jelitowe (gastrointestinal neuroendocrine tumours – GI-NET). Na podstawie wyników największych dostępnych badań epidemiologicznych zapadalność na ten typ nowotworu można określić jako 5–8 przypadków na 100 tys. ludności [2]. Od czasu wprowadzenia terminu „rakowiak” przez Oberndorfera nowotwory neuroendokrynne przewodu pokarmowego były standardowo klasyfikowane jako rakowiaki. Punkt zwrotny nastąpił w 2000 r., kiedy grupa europejskich patologów wprowadziła nową klasyfikację, zatwierdzoną przez Światową Organizację Zdrowia (World Health Organization – WHO), która podaje szczegółowe nazewnictwo dla poszczególnych nowotworów. Dziś powszechnie wykorzystuje się zmodyfikowaną wersję klasyfikacji z 2010 r.:

• guz neuroendokrynny stopnia 1. (NET G1),

• guz neuroendokrynny stopnia 2. (NET G2),

• rak neuroendokrynny, wielkokomórkowy i drobnokomórkowy, stopnia 3. (NEC),

• rak mieszany o utkaniu gruczołowo-neuroendokrynnym (MANEC),

• zmiany hiperplastyczne i przednowotworowe.

Istotnymi aspektami, które należy uwzględnić przy doborze metody leczenia, są: dojrzałość histologiczna nowotworu wyznaczona na podstawie aktywności mitotycznej komórek w preparatach barwionych hematoksyliną i eozyną oraz ocena aktywności proliferacyjnej komórek na podstawie reakcji immunohistochemicznej z użyciem przeciwciał MIB1 (anty-Ki-67) [3]. Kryteria oceny histologicznej stopnia dojrzałości nowotworu zestawiono w tabeli 1.

Innym równie istotnym czynnikiem determinującym dobór terapii jest stopień zaawansowania klinicznego choroby. W przypadku nowotworów o stopniu zaawansowania I–III można rozważać leczenie z zamiarem uzyskania trwałego wyleczenia. Nowotwory w stadium zaawansowanym (IV) kwalifikują się jedynie do leczenia paliatywnego, którego celem jest poprawa jakości życia chorego. Metodą leczenia z wyboru jest zabieg chirurgiczny. W większości przypadków pełna resekcja zmiany nowotworowej nie jest możliwa ze względu na stopień zaawansowania guza w momencie rozpoznania. Chorzy z dobrze zróżnicowanym nowotworem o niskim indeksie proliferacyjnym Ki-67, u których można zakładać obecność ekspresji receptorów somatostatynowych (scyntygrafia receptorów somatostatynowych), mogą się kwalifikować do leczenia przy użyciu analogów somatostatyny. Zmiany słabo zróżnicowane, o wysokim indeksie proliferacyjnym (niskiej lub nieistotnej ekspresji receptorów somatostatynowych) kwalifikują się do leczenia chemioterapią [5, 6].

Metody leczenia

Analogi somatostatyny

Analogi somatostatyny (AS) uznawane są dziś za „złoty standard” w leczeniu NET [6]. Leki z tej grupy nie tylko zmniejszają wydzielanie substancji czynnych biologicznie i łagodzą objawy, lecz także hamują progresję choroby [7]. W leczeniu opartym na analogach somatostatyny wykorzystuje się fakt, że ok. 80% guzów NET oraz ich przerzutów charakteryzuje się ekspresją receptora somatostatyny typu 2 (SSTR2) [6, 8, 9]. W praktyce klinicznej stosowane są dwa analogi: oktreotyd i lanreotyd. Wykazują one wysoki stopień powinowactwa do ludzkich receptorów somatostatynowych (SRS) typu 2 i 5 [10, 11]. Analogi somatostatyny o długofalowym działaniu mają podobną skuteczność w zwalczaniu objawów oraz progresji nowotworu, co krótko działające postacie AS, które są nadal wykorzystywane do szybkiego hamowania objawów powodowanych przez sekrecyjne guzy NET [12, 13]. Zarówno badania in vitro, jak i in vivo wykazały działanie antyproliferacyjne AS, które może obejmować bezpośredni wpływ na receptory znajdujące się na błonach komórkowych guza oraz efekt pośredni wynikający z hamowania czynników wzrostu i hormonów oraz procesu przerzutowania, a także hamowania angiogenezy, indukcji apoptozy oraz wpływ na proliferację limfocytów i syntezę immunoglobulin [14, 15]. Terapia analogami somatostatyny w 5% przypadków przynosi zmniejszenie wielkości guza NET, a w 40–80% przypadków zapewnia stabilizację rozwoju nowotworu [12, 16, 17]. Leczenie ma charakter ciągły i polega na podawaniu choremu Sandostatin LAR 30 mg co 28 dni lub Somatuline Autogel® w dawce 60–120 mg co 28–56 dni. Leki te są zazwyczaj dobrze tolerowane, a wśród działań niepożądanych zgłaszanych przez pacjentów należy wymienić okresowe biegunki oraz ból w jamie brzusznej, często o charakterze przemijającym. Inne obserwowane skutki niepożądane obejmują obniżenie tolerancji glukozy oraz (w rzadkich przypadkach) kamicę żółciową (u 20–50% pacjentów) [16].



Leczenie izotopowe guzów neuroendokrynnych



Terapia izotopowa polega na łączeniu cząsteczki analogu somatostatyny z radionuklidem emitującym promieniowanie , niszczącym strukturę DNA komórki. Obecnie najczęściej stosowanymi źródłami promieniowania jonizującego są cząstki itru (90Y) oraz lutetu (177Lu) [18–23]. W największym opublikowanym do tej pory badaniu 90 chorych na GEP-NET otrzymało trzy cykle radiofarmaceutyku (90Y), przy czym aktywność pojedynczej dawki wynosiła 4,4 GBq. W żadnym przypadku nie stwierdzono całkowitej remisji choroby. W 4% przypadków uzyskano remisję częściową, a w 70% stabilizację choroby. Mediana przeżycia bez progresji wyniosła 16,3 miesiąca [24]. Wyniki te są zbliżone do uzyskanych w drugim pod względem skali wieloośrodkowego badania I fazy, w którym oceniano skuteczność leczenia radioizotopowego 90Y-DOTATOC [23]. W użyciu klinicznym jest także znakowany radioizotopem 90Y analog somatostatyny [DOTA0, Tyr3]-oktreotat (DOTATATE), w którym aminokwas treonina znajdujący się w C-końcu jest zastąpiony przez pochodną alkoholową treoniny. Dzięki zmianie struktury molekularnej uzyskano kilkakrotnie wyższą wrażliwość receptora somatostatyny typu 2 (SSTR2) w porównaniu z DOTATOC [24]. Wstępne wyniki badań nad skutecznością oddziaływania tego radiofarmaceutyku na guzy GEP-NET wykazujące ekspresję receptorów somatostatyny są następujące: częściowa odpowiedź na leczenie (partial response – PR) w 37% przypadków oraz stabilizacja choroby (stable disease – SD) w 70%.

Pierwsze doniesienia na temat leczenia preparatem 177Lu-DOTATATE są obiecujące: całkowitą odpowiedź na leczenie (complete response – CR) oraz PR uzyskano w 30% przypadków, a SD w 40% przypadków [25]. Wyniki te potwierdzono w kolejnych badaniach, w których uczestniczyło 310 pacjentów z guzami GEP-NET leczonych tą samą substancją [26]. Terapia analogami somatostatyny znakowanymi radioizotopami jest obiecującą metodą leczenia zwłaszcza u pacjentów niekwalifikujących się do zabiegu chirurgicznego, u których scyntygrafia receptorowa potwierdziła istnienie receptorów somatostatynowych na powierzchni guza. Ze względu na potencjalnie szkodliwy wpływ terapii izotopowej na czynność nerek, stosuje się preparaty na bazie mieszanin aminokwasów (lizyna–arginina), które zmniejszają wchłanianie radionuklidu [22]. Wśród czynników ryzyka mogących wpływać na czynność nerek po terapii radionuklidowej należy wymienić: dawkę promieniowania podawaną podczas poszczególnych cyklów terapii oraz dawki kumulacyjne izotopu, wiek pacjenta oraz choroby współistniejące (np. cukrzycę, nadciśnienie) [27]. U leczonych pacjentów obserwowano ponadto zaburzenia w funkcjonowaniu szpiku kostnego, jednak w większości przypadków miały one charakter łagodny i przemijający.

Leczenie metajodobenzyloguanidyną znakowaną izotopem 131-I

Poza przydatnością w diagnostyce i ocenie stopnia złośliwości guzów GEP-NET, scyntygrafia MIBG może być wykorzystywana do selekcji pacjentów, u których istnieje możliwość wymiernych korzyści z terapii metajodobenzyloguanidyną znakowaną izotopem 131-I (131-I-MIBG). Warunkiem zakwalifikowania chorego do tego typu leczenia jest wizualizacja scyntygraficzna procesu nowotworowego. Terapia z reguły obejmuje 5 cyklów podawanych w odstępach co 3–6 miesięcy w dawkach 7,4–11,2 GBq. W badaniach, w których 131-I-MIBG stosowano u pacjentów z chorobą przerzutową, obiektywną odpowiedź na leczenie odnotowano w 13–15% przypadków. Odsetek odpowiedzi biochemicznych, zdefiniowanych jako > 50 obniżenie stężenia chromograniny A (CgA) oraz kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA), oceniono na 37–46% [28, 29], lecz obiektywną odpowiedź na zastosowane leczenie potwierdzono w 13–35% przypadków [28–30]. Leczenie 131-I-MIBG jest zazwyczaj dobrze tolerowane, a skutki uboczne są zbliżone do radiofarmaceutyków wspomnianych powyżej. Leczenie 131-I-MIBG może stanowić terapię alternatywną w przypadku wizualizacji ognisk nowotworowych w badaniu scyntygraficznym MIBG bez wychwytu znacznika stwierdzonego w scyntygrafii receptorów somatostatynowych. U pacjentów z czynnym gruczołem tarczowym konieczne jest podawanie płynu Lugola lub nadchloranu sodu, aby zablokować wychwyt wolnego jodu niezwiązany z nośnikiem MIBG.



Chemioterapia



Korzyści terapeutyczne ze stosowania powszechnych w onkologii środków cytotoksycznych w leczeniu guzów neuroendokrynnych są ograniczone. Potwierdzają to dane z piśmiennictwa wskazujące na niskie wskaźniki obiektywnej odpowiedzi na leczenie oraz krótkie okresy remisji. Chemioterapia skojarzona wykazuje przy tym wyższą skuteczność od monoterapii. Najczęściej badanym schematem terapeutycznym w przypadku wyraźnie zróżnicowanych guzów neuroendokrynnych jest streptozotocyna w skojarzeniu z doksorubicyną i/lub fluorouracylem. W przypadku tego schematu chemioterapii skojarzonej odpowiedź na leczenie występuje częściej (w ok. 30–60% przypadków) i utrzymuje się dłużej (10–36 miesięcy) niż wówczas, gdy wyżej wymienione cytostatyki stosowane są w monoterapii. Wielolekowe leczenie cytotoksyczne wiąże się jednak z częstszymi i bardziej nasilonymi skutkami ubocznymi – dotyczy to zwłaszcza połączenia streptozotocyny i doksorubicyny. Zaawansowane i słabo zróżnicowane guzy NET leczy się pochodnymi platyny. Obiektywną odpowiedź na leczenie stwierdzano u 42–80% pacjentów, którym podawano cisplatynę w skojarzeniu z etopozydem [31–33], oraz u 78% chorych leczonych oksaliplatyną [34]. Pomimo zadowalających wyników pod względem wskaźników odpowiedzi na leczenie, mediana czasu przeżycia chorych wynosi zaledwie 8–11 miesięcy [33]. Z uwagi na ograniczoną dostępność streptozotocyny istnieją ponadto znaczne trudności ze stosowaniem schematów chemioterapii opartych na tym cytostatyku.



Inhibitory mTOR



W dwóch badaniach przeprowadzonych w ostatnim czasie wśród pacjentów cierpiących na guzy neuroendokrynne zlokalizowane w trzustce stwierdzono korzystne działanie przeciwnowotworowe ewerolimusu (Afinitor) [35, 36]. Związek ten hamuje tzw. ssaczy cel rapamycyny (mammalian target of rapamycin – mTOR), czyli kinazę białkową treoninowo-serynową, której funkcją jest regulacja wzrostu i proliferacji komórek, a także procesu angiogenezy [35–37]. Autokrynna aktywacja szlaku sygnałowego mTOR odbywająca się za pośrednictwem insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (insulin-like growth factor 1 – IGF-1) ma swój udział w procesie proliferacji komórek w guzach neuroendokrynnych trzustki [38]. W prospektywnym badaniu III fazy z randomizacją nad skutecznością ewerolimusu, prowadzonym w grupie 410 pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi trzustki o niskim i średnim stopniu złośliwości, wykazano statystycznie istotne wydłużenie przeżycia bez progresji choroby w podgrupie otrzymującej ewerolimus w porównaniu z grupą placebo [39]. Działania niepożądane miały zwyikle łagodny przebieg. Najczęstsze doniesienia dotyczyły zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, wysypki skórnej oraz biegunek. Lek jest w Polsce zarejestrowany we wskazaniu do leczenia nieoperacyjnych, wyraźnie zróżnicowanych guzów neuroendokrynnych trzustki. Obecnie trwają również badania nad skutecznością ewerolimusu w leczeniu guzów neuroendokrynnych przewodu pokarmowego i płuc.



Inne leki



Guzy neuroendokrynne charakteryzują się intensywnym unaczynieniem oraz dużą ekspresją czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF). W piśmiennictwie znaleźć można doniesienia na temat ścisłej zależności między ekspresją VEGF a wielkością nowotworu oraz zdolnością do tworzenia przerzutów [40]. Kilka leków antyangiogennych jest aktualnie poddawanych ocenie w badaniach klinicznych. Są to: ludzkie przeciwciało monoklonalne anty-VEGF (bewacizumab), inhibitory kinazy tyrozynowej: sunitinib, sorafenib, watalanib lub imatinib oraz inne czynniki wpływające na proliferację naczyń krwionośnych, takie jak talidomid i endostatyny. Wśród opublikowanych doniesień dotyczących badań klinicznych nad wymienionymi wyżej lekami najbardziej obiecującą skuteczność odnotowano w przypadku sunitinibu. Dotyczy to jednak wyłącznie nieoperacyjnych neuroendokrynnych guzów trzustki. W Polsce żaden z tych preparatów nie został jak dotąd zatwierdzony do użycia w leczeniu guzów GEP-NET.

Monitorowanie przebiegu leczenia

Zgodnie z wytycznymi European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) z 2007 r. [41] opracowano zasady dotyczące monitorowania guzów neuroendokrynnych w zależności od stopnia w klasyfikacji WHO i TNM oraz przebiegu klinicznego choroby.

Guzy endokrynne żołądka

Guzy żołądka podzielono na pięć podstawowych kategorii:

• guzy łagodne – łagodne guzy żołądka możliwe do usunięcia drogą endoskopową (T1, średnica poniżej 1 cm),

• guzy operacyjne, prawdopodobnie łagodne – stopień T2N0M0, średnica powyżej 1 cm, naciekające mięśniówkę i błonę podśluzową,

• operacyjne guzy złośliwe z zajęciem lub bez zajęcia węzłów chłonnych; kategoria obejmuje guzy o Ki-67 powyżej 2% (stopień G1 i G2), T2, T3,

• nieoperacyjne guzy żołądka z zajęciem lub bez zajęcia węzłów chłonnych, z przerzutami lub bez, stopień G1–G3.

W przypadku typu 1 (zapalenie błony śluzowej żołądka typu A – łatwo eliminowane endoskopowo) w ramach monitorowania pacjenta należy raz w roku wykonywać kontrolne badanie gastroskopowe. Oznaczanie stężeń gastryny i chromograniny A (CgA) nie ma w tym przypadku znaczenia klinicznego. Operacyjne, potencjalnie łagodne guzy typu 2 należy monitorować przy wykorzystaniu technik obrazowania medycznego: ultrasonografii (USG), tomografii komputerowej (computed tomography – CT), rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging – MRI) po upływie 6 miesięcy, a następnie co roku przeprowadzać badanie kontrolne. Scyntygrafia zalecana jest po wykryciu choroby, a następnie w odstępach dwuletnich. Oznaczanie CgA należy powtarzać co 6 miesięcy. W przypadku nowotworów typu 3 co 3 miesiące należy przeprowadzać badania obrazowe (USG, CT, MRI) zalecane dla nowotworów o stopniu G2–G3. W przypadku guzów potencjalnie nieoperacyjnych lub rozlanych należy zawsze rozważyć resekcję miejscową jako zabieg cytoredukcyjny. Zalecenia dotyczące monitorowania stanu pacjenta są takie same, jak opisane powyżej, w zależności od oceny histopatologicznej (G1 i G2–G3).

Guzy endokrynne jelita cienkiego

Przy ocenie progresji i skuteczności leczenia guzów neuroendokrynnych jelita krętego i jelita czczego wytwarzających serotoninę (rakowiaków) przydatne jest oznaczanie stężenia CgA oraz kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA). U pacjentów leczonych analogami somatostatyny zmniejszonemu stężeniu 5-HIAA w moczu oraz CgA we krwi towarzyszy zmniejszone nasilenie i częstość występowania objawów klinicznych (uderzeń gorąca, biegunek). Istnieje ponadto wyraźna zależność (80%) między zmianą średnicy guza a zmianą stężenia CgA. Jeszcze ściślejszą zależność (88%) wykazano u pacjentów z guzami niesekrecyjnymi, w przypadku których niemożliwe jest stosowanie innych markerów [42–44]. Badania obrazowe (USG, CT) powinny być wykonywane co 6 miesięcy. U chorych z sercowymi objawami zespołu rakowiaka zaleca się również wykonywanie co 6 miesięcy badania echokardiograficznego. U pacjentów z progresją choroby należy co 3 miesiące przeprowadzać kontrolne badania obrazowe oraz badania wskaźników biochemicznych [45– 47]. Monitorowanie stanu pacjentów z GEP-NET jelita cienkiego należy prowadzić przez całe życie. Dane epidemiologiczne wskazują, że po upływie 25 lat od rozpoznania zaledwie 25% chorych spełnia kryteria wyleczenia [48].

Guzy endokrynne wyrostka robaczkowego

Przy ocenie progresji i skuteczności leczenia pacjentów cierpiących na NET wyrostka robaczkowego przydatne może być oznaczenie stężeń CgA i 5-HIAA [46], choć autorzy zaleceń ENETS z 2009 r. stwierdzają, iż w przypadku dodatniego wyniku badań obrazowych należy przeprowadzić pomiar stężenia wszystkich markerów [43]. U chorych z nieprzerzutującymi guzami NET zlokalizowanymi w wyrostku robaczkowym, o średnicy mniejszej od 2 cm (T1, T2) uznanych za wyleczone po resekcji wyrostka robaczkowego lub zabiegu hemikolektomii, stężenie CgA należy oznaczać co 6–12 miesięcy. W przypadku guza aktywnego sekrecyjnie zalecane są pomiary stężenia 5-HIAA w moczu. U wszystkich pacjentów po zabiegu chirurgicznym należy wykonywać badania obrazowe (USG, CT, MRI) po 6 i 12 miesiącach od operacji. Scyntygrafię receptora somatostatynowego zaleca się co

2 lata w przypadku guzów stopnia G1 oraz co roku w przypadku guzów G2 i G3 [49].

Guzy neuroendokrynne jelita grubego

Po usunięciu endoskopowym lub chirurgicznym zmian o średnicy mniejszej niż 1 cm, bez przerzutów do węzłów chłonnych, monitorowanie stanu pacjenta nie jest uznawane za konieczne. W przypadku guzów o średnicy przekraczającej 2 cm należy planować badania kontrolne nawet wówczas, gdy zabieg chirurgiczny miał charakter radykalny. U chorych z guzami mierzącymi 1–2 cm badania kontrolne należy rozważyć w razie potwierdzonych cech wysokiego ryzyka (angioinwazja, naciekanie mięśniówki właściwej, wysoki indeks mitotyczny) [50]. Dostępne metody monitorowania stanu pacjenta obejmują: kolonoskopię, CT, MRI oraz pomiar stężenia CgA [51].

U pacjentów z dodatnimi markerami wysokiego ryzyka badania kontrolne zalecane są co 4–6 miesięcy w ciągu pierwszego roku, a następnie raz w roku przez kolejne 10 lat. Z kolei u chorych bez stwierdzonych markerów wysokiego ryzyka badania należy wykonywać raz w roku przez 10 kolejnych lat [52].

Guzy neuroendokrynne trzustki

Monitorowanie efektów leczenia obejmuje badanie kliniczne, ocenę parametrów biochemicznych i radiologicznych. Badania kontrolne powinny być dostosowane do stopnia nasilenia choroby i być przydatne przy weryfikacji skuteczności leczenia chirurgicznego. Powinny również ujawniać ewentualne wskazania do dodatkowej terapii. U chorych z wyraźnie zróżnicowanymi guzami endokrynnymi trzustki badania kontrolne powinny być wykonywane co 6–12 miesięcy i obejmować ultrasonografię endoskopową (endoscopic ultrasound – EUS), CT, MRI, oznaczanie stężenia insuliny, gastryny i CgA. Scyntygrafia receptora somatostatynowego lub badanie PET-CT z użyciem 68Ga zalecane są po upływie 6 miesięcy od zabiegu chirurgicznego. U chorych ze słabo zróżnicowanymi guzami badania obrazowe powinny być wykonywane co 2–3 miesiące [53, 54].





Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

 1. Plöckinger U, Rindi G, Arnold R, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 2004; 80: 394-424.

 2. Siddique ZL, Gustaffson BI, Hauso O, et al. The epidemiology of neuroendocrine tumors. In: Nordic and North American Neuroendocrine Tumor Management: a clinical and scientific synopsis 2008. Modlin IM, Oberg KE (eds.). Leopard Communication AB, Stockholm 2008; 170-5.

 3. Rindi G, Klöppel G, Alhman H, et al. TNM staging of foregut (neuro)endocrine tumours: a consensus propos including a trading system. Virchows Arch 2006; 449: 395-401.

 4. Kos-Kudła B, Bolanowski M, Handkiewicz-Junak D i wsp. Zalecenia diagnostyczno-lecznicze w guzach neuroendokrynnych układu pokarmowego (rekomendowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych). Endokrynol Pol 2008; 59: 41-56.

 5. Oberg K, Kvols L, Caplin M, et al. Consensus report on the use of somatostatin analogs for the management of neuroendocrine tumors of the gastroenteropancreatic system. Ann Oncol 2004; 15: 966-73.

 6. Oberg K. Chemotherapy and biotherapy in the treatment of neuroendocrine tumors. Ann Oncol 2001; 12 Suppl 2: S111-4.

 7. Arnold R, Simon B, Wied M. Treatment of neuroendocrine GEP tumors with somatostatin analogs. Digestion 2000; 62 Suppl 1: 84-91.

 8. Maini CL, Sciuto R, Festa A, et al. The role of nuclear medicine in GEP-NET diagnosis and therapy. In: Update in neuroendocrinology. Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano G (eds.). Udine Centro UD 2004; 529-44.

 9. Oberg K. Carcinoid tumors: molecular genetics, tumor biology, and update of diagnosis and treatment. Curr Opin Oncol 2002; 14: 38-45.

10. Patel YC, Srikant CB. Subtype selectivity of peptide analogues for all five cloned human somatostatin receptors (hSSTR1-5). Endocrinology 1994; 135: 2814-7.

11. Patel YC. Molecular pharmacology of somatostatin receptor subtypes. J Endocrinol Invest 1997; 20: 348-67.

12. Delaunoit T, Rubin J, Neczyporenko F, Erlichman C, Hobday TJ. Somatostatin analogues in the treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Mayo Clin Proc 2005; 80: 502-6.

13. Dogliotti L, Tampellini M, Stivanello M, Gorzegno G, Fabiani L. The clinical management of neuroendocrine tumors with long-acting repeatable (LAR) octreotide: comparison with standard subcutaneous octreotide therapy. Ann Oncol 2001; 12 Suppl 2: S105-9.

14. Bousquet C, Puente E, Buscail L, Vaysse N, Susini C. Antiproliferative effect of somatostatin analogs. Chemotherapy 2001; 47 Suppl 2: 30-9.

15. van Hagen PM, Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Reubi JC, Anker-Lugtenburg PJ, Löwenberg B, Lamberts SW. Somatostatin and the immune and haematopoetic system: a review. Eur J Clin Invest 1994; 24: 91-9.

16. Panzuto F, Nansoni S, Corleto VD, et al. Pharmacological treatment of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. In: Baldelli R, Casanueva FF, Tamburrano G (eds.). Update in neuroendocrinology. Udine Centro UD 2004; 547-61.

17. Shojamanesh H, Gibril F, Louie A, Ojeaburu JV, Bashir S, Abou-Saif A, Jensen RT. Prospective study of the antitumor efficacy of long-term octreotide treatment in patients with progressive metastatic gastrinoma. Cancer 2002; 94: 331-43.

18. Otte A, Herrmann R, Heppeler A, Behe M, Jermann E, Powell P, Maecke HR, Muller J. Yttrium-90 DOTATOC: first clinical results. Eur J Nucl Med 1999; 26: 1439-47.

19. Waldherr C, Pless M, Maecke HR, Haldemann A, Mueller-Brand J. The clinical value of [90Y-DOTA]-D-Phe1-Tyr3-octreotide (90Y-DOTATOC) in the treatment of neuroendocrine tumors: a clinical phase II study. Ann Oncol 2001; 12: 941-5.

20. Waldherr C, Pless M, Maecke HR, Schumacher T, Crazzolara A, Nitzsche EU, Haldemann A, Mueller-Brand J. Tumor response and clinical benefit in neuroendocrine tumors after 7.4 GBq 90-Y-DOTATOC. J Nucl Med 2002; 43: 610-6.

21. Waldeherr C, Schumacher T, Maecke HR, et al. Does tumor response depend on the number of treatment sessions at constant injected dose using 90-Yttrium-DOTATOC in neuroendocrine tumors? Eur J Nucl Med 2002; 29: S100 (abstract).

22. Bodei L, Cremonesi M, Zoboli S, et al. Receptor-mediated radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC in association with amino acid infusion: a phase I study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 207-16.

23. Valkema R, Pauwels S, Kvols LK, et al. Survival and response after peptide receptor radionuclide therapy with [90Y-DOTA0,Tyr3]octreotide in patients with advanced gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Semin Nucl Med 2006; 36: 147-56.

24. Reubi JC, Schär JC, Waser B, Wenger S, Heppeler A, Schmitt JS, Mäcke HR. Affinity profiles for human somatostatin receptor subtypes SST1-SST5 of somatostatin radiotracers selected for scintigraphic and radiotherapeutic use. Eur J Nucl Med 2000; 27: 273-82.

25. Kwekkeboom DJ, Bakker WH, Kam BL, et al. Treatment of patients with gastro-entero-pancreatic (GEP) tumours with the novel radiolabelled somatostatin analogue [(177)Lu-DOTA(0),Tyr(3)]octerotate. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 417-22.

26. Kwekkeboom DJ, de Herder WW, Kam BL, et al. Treatment with the radiolabeled somatostatin analog [177Lu-DOTA0,Tyr3]octreotate: toxicity, efficacy and survival. J Clin Oncol 2008; 26: 2124-30.

27. Bodei L, Cremonesi M, Ferrari M, et al. Long-term evaluation of renal toxicity after peptide receptor radionuclide therapy with 90Y-DOTATOC and 177Lu-DOTATATE: the role of associated risk factors. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2008; 35: 1847-56.

28. Bomanji JB, Wong W, Gaze MN, Cassoni A, Waddington W, Solano J, Ell PJ. Treatment of neuroendocrine tumors In adults with 123I-MIBG therapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2003; 15: 193-8.

29. Safford SD, Coleman RE, Gockerman JP, Moore J, Feldman J, Onaitis MW, Tyler DS, Olson JA Jr. Iodine-131 metaiodobenzylguanidine treatment for metastatic carcinoid. Results in 98 patients. Cancer 2004; 101: 1987-93.

30. Hoefnagel CA. Metaiodobenzylguanidine and somatostatin in oncology: role in the management of neural crest tumors. Eur J Nucl Med 1994; 21: 561-81.

31. Mitry E, Baudin E, Ducreux M, et al. Treatment of poorly differentiated neuroendocrine tumours with etoposide and cisplatin. Br J Cancer 1999; 81: 1351-5.

32. Moertel CG, Kvols LK, O’Connell MJ, Rubin J. Treatment of neuroendocrine carcinoma with combined etoposide and cisplatin. Evidence of major therapeutic activity in the anaplastic variants of these neoplasms. Cancer 1991; 68: 227-32.

33. Fjällskog ML, Granberg DP, Welin SL, Eriksson C, Oberg KE, Janson ET, Eriksson BK. Treatment with cisplatin and etoposide in patients with neuroendocrine tumours. Cancer 2001; 92: 1101-7.

34. Bajetta E, Catena L, Procopio G, et al. Are capecitabine and oxaliplatin (Xelox) suitable treatments for progressing low-grade and high-grade neuroendocrine tumours? Cancer Chemother Pharmacol 2007; 59: 637-42.

35. Yao JC, Lombard-Bohas C, Baudin E, et al. Daily oral everolimus activity in patients with metastatic pancreatic neuroendocrine tumors after failure of cytotoxic chemotherapy: a phase II trial. J Clin Oncol 2010; 28: 69-76.

36. Yao JC, Phan AT, Chang DZ, et al. Efficacy of RAD001 (everolimus) and octreotide LAR in advanced low- to intermediate-grade neuroendocrine tumors: results of a phase II study. J Clin Oncol 2008; 26: 4311-8.

37. O’Donnell A, Faivre S, Burris HA 3rd, et al. Phase I pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the oral mammalian target of rapamycin inhibitor everolimus in patients with advanced solid tumors. J Clin Oncol 2008; 26: 1588-95.

38. von Wichert G, Jehle PM, Hoeflich A, et al. Insulin-like growth factor-I is an autocrine regulator of chromogranin A secretion and growth in human neuroendocrine tumor cells. Cancer Res 2000; 60: 4573-81.

39. Yao JC, Shah MH, Ito T, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364: 514-23.

40. Zhang J, Jia Z, Li Q, et al. Elevated expression of vascular endothelial growth factor correlates with increased progression-free survival among patients with low-grade neuroendocrine tumors. Cancer 2007; 109: 1478-86.

41. Arnold R, Chen YJ, Costa F, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: follow-up and documentation. Neuroendocrinology 2009; 90: 227-33.

42. Plöckinger U, Rindi G, Arnold R, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of neuroendocrine gastrointestinal tumours. A consensus statement on behalf of the European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS). Neuroendocrinology 2004; 80: 394-424.

43. Nehar D, Lombard-Bohas C, Olivieri S, Claustrat B, Chayvialle JA, Penes MC, Sassolas G, Borson-Chazot F. Interest of chromogranin A for diagnosis and follow-up of endocrine tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60: 644-52.

44. Bolanowski M, Jarząb B, Handkiewicz-Junak D i wsp. Guzy neuroendokrynne jelita cienkiego i wyrostka robaczkowego (zasady postępowania rekomendowane przez Polską Sieć Guzów Neuroendokrynnych). Endokrynol Pol 2008; 59: 87-96.

45. Eriksson B, Klöppel G, Krenning E, et al. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumors – well-differentiated jejunal-ileal tumor/carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 8-19.

46. O’Toole D, Grossman A, Gross D, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: biochemical markers. Neuroendocrinology 2009; 90: 194-202.

47. Sundin A, Vullierme MP, Kaltsas G, Plöckinger U. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: radiological examinations. Neuroendocrinology 2009; 90: 167-83.

48. Kwekkeboom DJ, Krenning EP, Scheidhauer K, et al. ENETS Consensus Guidelines for the Standards of Care in Neuroendocrine Tumors: somatostatin receptor imaging with (111)In-pentetreotide. Neuroendocrinology 2009; 90: 184-9.

49. Plöckinger U, Couvelard A, Falconi M, et al. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours well-differentiated tumour/carcinoma of the appendix and goblet cell carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 20-30.

50. Ramage JK, Goretzki PE, Manfredi R, et al. Consensus guidelines for the management of patients with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated colon and rectum tumour/carcinoma. Neuroendocrinology 2008; 87: 31-9.

51. Van Gompel JJ, Sippel RS, Warner TF, Chen H. Gastrointestinal carcinoid tumors: factors that predict outcome. World J Surg 2004; 28: 387-92.

52. Kölby L, Bernhardt P, Swärd C, et al. Chromogranin A as a determinant of midgut carcinoid tumour volume. Regul Pept 2004; 120: 269-73.

53. Falconi M, Plockinger U, Kwekkeboom DJ, et al. Well-differentiated pancreatic nonfunctioning tumors/carcinoma. Neuroendocrinology 2006; 84: 196-211.

54. Nilsson O, Van Cutsem E, Delle Fave G, et al. Poorly differentiated carcinomas of the foregut. Neuroendocrinology 2006; 84: 212-5.





Adres do korespondencji



dr med. Paweł Gut

Katedra i Klinika Endokrynologii,

Przemiany Materii i Chorób Wewnętrznych

Uniwersytet Medyczny im. K. Marcinkowskiego w Poznaniu

ul. Przybyszewskiego 49

60-355 Poznań

tel. 607 39 29 22

e-mail: gutpj@poczta.onet.pl



Praca wpłynęła: 23.08.2012

Zaakceptowano do druku: 28.10.2012