Cutaneous melanoma – diagnostic and therapeutic guidelines in 2013

Wprowadzenie

Czerniaki skóry są złośliwymi nowotworami wywodzącymi się z neuroektodermalnych komórek melanocytarnych. W Polsce czerniaki występują względnie rzadko – standaryzowany współczynnik zachorowalności wynosi około 6,5/100 000, co odpowiada w ostatnich latach około 2600 zachorowaniom rocznie (około 1200 u mężczyzn i około 1400 u ko­biet). Czerniaki są jednak nowotworami o największej dynamice wzrostu liczby zachorowań. W Polsce w latach 1982–2002 liczba zachorowań zwiększyła się niemal 3-krotnie. Mediana wieku zachorowania jest podobna dla obu płci i wynosi około 50 lat. Standaryzowane współczynniki umieralności osiągają wartości 3,3/100 000 u mężczyzn i 2,6/100 000 u ko­biet, co odpowiada w ostatnich latach około 600 i 550 zgonom z powodu czerniaka [1, 2].

Za najistotniejsze czynniki zwiększonego ryzyka zachorowania uznaje się: intensywne działanie promieniowania ultrafioletowego naturalnego (promieniowanie słoneczne) i sztucznego (np. łóżka opalające, solaria), stałe drażnienie mechaniczne lub chemiczne, niską zawartość barwnika w skórze oraz predyspozycje genetyczne (np. rodzinny zespół znamion atypowych, ang. familial atypical mole syndrome – FAMS).

Możliwa ze względu na lokalizację wczesna identyfikacja ogniska pierwotnego (mikrostopniowanie I – biopsja wycinająca zmiany pierwotnej) i przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych (mikrostopniowanie II – biopsja węzłów wartowniczych) stwarza unikalną możliwość wyleczenia czerniaka skóry.

W chwili rozpoznania u około 80% chorych czerniak skóry ma charakter zmiany miejscowej, podczas gdy stadium regionalnego zaawansowania i uogólnienia występuje pierwotnie jedynie u odpowiednio około 15% i 5% chorych. Postępy w leczeniu uzupełniającym oraz paliatywnym u chorych na uogólnionego czerniaka skóry są nadal niezadowalające. Wskaźniki 5-letnich przeżyć wynoszą we wczesnych postaciach czerniaka 60–90% oraz 20–70% i 5–10% w stadium regionalnego zaawansowania i uogólnienia.

Celem pracy jest przedstawienie aktualnych zaleceń dotyczących diagnostyki i terapii tego nowotworu, opracowanych na podstawie danych naukowych oraz doświadczenia ekspertów, które są powszechnie akceptowane i wymagają upowszechnienia. Podstawową i obowiązującą zasadą powinno być postępowanie prowadzone przez wielodyscyplinarne zespoły, których członkowie mają doświadczenie w diagnostyce i leczeniu czerniaków [3, 4].

Objawy i diagnostyka

Objawy kliniczne



Podejrzenie czerniaka skóry mogą nasuwać zmiany, które rozwinęły się de novo lub na podłożu znamie­nia barwnikowego (zgrubienie, zmiana powierz­ch­ni, zabarwienia i brzegów lub wystąpienie swędzenia i/lub krwawienia). Kliniczne objawy są niekiedy grupowane w dwóch systemach mających ułatwić rozpoznawanie (tab. I). Jest to amerykański system kliniczny ABCD(E), który został opisany po raz pierwszy ponad 30 lat temu, oraz brytyjska siedmiopunk­towa skala Glasgow, opisana około 20 lat temu. Skale te używane są obecnie głównie do celów dydaktycznych, gdyż pozwalają na identyfikację znaczącej części czerniaków zaawansowanych, jednak żadna z nich nie może służyć jako przesiewowe narzędzie diagnostyczne w praktyce klinicznej. System kliniczny ABCD(E) nie pozwala na właściwe zakwalifikowanie około 50% czerniaków, w tym w szczególności czerniaków wczesnych (poniżej 5 mm), czerniaków guzkowych (które zazwyczaj nie wykazują heterogenności barw i nieregularności brzegu) oraz czerniaków bezbarwnikowych, a także zmian w obrębie skóry owłosionej głowy. Główną wadą skali Glasgow jest nieróżnicowanie chorób zapalnych skóry od zmian nowotworowych. Ponadto skala ta opiera się na niepewnym założeniu, że pacjent potrafi precyzyjnie podać wywiad dotyczący ewolucji zmiany na skórze. Należy jednak pokreślić pewne zalety tej metody jako narzędzia rozpoznawania czerniaków zaawansowanych miejscowo [1]. Cienkie czerniaki (< 1 mm grubości według Bre­slowa), są przeważnie wykrywane przypadkowo w czasie badania lekarskiego, natomiast bardzo rzad­ko przez chorego czy przez najbliższych członków rodziny.



Diagnostyka



Wywiad chorobowy powinien uwzględniać pytania o stan skóry (tzn. informacje o zmianach w obrębie istniejących znamion na skórze lub wystąpieniu nowych znamion) oraz czynniki zwiększające ryzyko zachorowania na czerniaki skóry (np. oparzenia słoneczne, korzystanie z solarium, występowanie czerniaków w rodzinie).

Najważniejszym elementem pozwalającym na wczesne rozpoznanie jest badanie skóry pacjenta, które powinno być wykonywane przez każdego lekarza podczas każdej wizyty chorego w ambulatorium lub w trakcie hospitalizacji. Zasadą badania jest ocena skóry całego ciała w dobrym oświetleniu z uwzględnieniem okolic trudno dostępnych (głowa, stopy, przestrzenie międzypalcowe, okolice narządów płciowych i odbytu).

Zalecanym badaniem, wykorzystywanym we wstępnej diagnostyce, jest dermoskopia (mikroskopia epiluminescencyjna) lub wideodermoskopia. Dzięki dermoskopii możliwa jest poprawa czułości diagnostycznej o około 30%. Najprostsza technika dermoskopowa, tzw. trzypunktowa skala dermsko­powa, opiera się na podejrzeniu klinicznym czernia­­ka w przypadku spełnienia dwóch z trzech następujących kryteriów:

1) asymetryczny rozkład struktur w obrębie zmiany, 2) atypowa siatka barwnikowa, 3) niebiesko-biały welon. Czułość tej metody diagnostycznej dochodzi do 96,3%, a jej swoistość do 94,2%. Inne metody analizy dermoskopowej, w tym metoda dermoskopowa ABCD, analiza wzoru, skala siedmiopunktowa, metoda Menziesa lub algorytm CASH (ang. color, architecture, symmetry, homogeneity), charakteryzuje porównywalna czułość przy nieco większej swoistości. Należy podkreślić, że te systemy oceny dermoskopowej nie znajdują zastosowania w ocenie zmian w tzw. lokalizacjach szczególnych, w tym na skórze dłoni i stóp, na skórze owłosionej głowy, skórze twarzy lub na błonach śluzowych jamy ustnej oraz narządów płciowych. W takich przypadkach niezbędne jest zastosowanie algorytmów dermoskopowych, opracowanych odrębnie dla specyfiki skóry w każdej lokalizacji. W przypadku zespołu znamion atypowych dobrą praktyką, dostępną dla wszystkich, jest gromadzenie dokumentacji fotograficznej zmian lub całej po­wierzchni skóry i porównywanie wykonanych zdjęć oraz obserwowanych zmian skórnych w kolejnych sekwencjach czasowych. W przypadkach wątpliwych, gdy biopsja wycinająca nie jest możliwa (np. przy podejrzeniu czerniaka w obrębie rozległych znamion wrodzonych u małych dzieci) zalecanym badaniem jest refleksyjna laserowa skaningowa mikroskopia konfokalna skóry.

Podstawą rozpoznania czerniaków skóry jest badanie histopatologiczne całej wyciętej chirurgicznie zmiany barwnikowej. Postępowanie inne niż biopsja wycinająca (tzw. mikrostopniowanie I) nie daje prawidłowego rozpoznania.

Po uzyskaniu rozpoznania histopatologicznego czerniaka skóry należy wdrożyć leczenie zgodnie z oceną stopnia zaawansowania (patrz niżej).

Badania dodatkowe wykonywane w procesie diag­-nostycznym w celu oceny zaawansowania czerniaka obejmują: podstawowe badania krwi (morfologia, próby wątrobowe, aktywność dehydrogenazy mlecza­­nowej – LDH), zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej (w projekcji tylno-przedniej i bocznej) oraz ocenę ultrasonograficzną jamy brzusznej i ewentualnie regionalnych węzłów chłonnych. U chorych bez objawów nie są konieczne inne badania dodatkowe (w tym badania tomografii komputerowej i pozytonowej tomografii emisyjnej). Wykonanie badania tomografii komputerowej lub pozytonowej tomografii emisyjnej może być obecnie rozważane u chorych z rozpoznaniem czerniaków skóry w stopniu III (zwłaszcza przy obecności klinicznych przerzutów do węzłów chłonnych) lub izolowanych przerzutów do narządów odległych. W przypadku klinicznych przerzutów do węzłów chłonnych pachwinowych wskazane jest wykonanie tomografii komputerowej miednicy.

U chorych z przerzutami czerniaka do węzłów chłonnych lub skóry z nieznanego ogniska pierwotnego obowiązuje staranne poszukiwanie ewentualnej zmiany pierwotnej (zwłaszcza na skórze owłosionej głowy, błonach śluzowych) oraz zebranie starannego wywiadu, np. w kierunku zmian poddanych elektrokoagulacji.



Różnicowanie



Stany, które należy uwzględniać podczas różnicowania wczesnego i rozwiniętego czerniaka skóry, przedstawiono w tabeli II.



Rozpoznanie histopatologiczne



Biopsja wycinająca zmiany skórnej (mikrostopniowanie I)



Biopsja wycinająca zmiany skóry podejrzanej klinicznie o czerniaka jest postępowaniem z wyboru, gdyż pozwala na mikroskopowe potwierdzenie rozpoznania czerniaka oraz uzyskanie informacji o najważniejszych czynnikach rokowniczych, które służą planowaniu dalszego postępowania leczniczego (mikrostopniowanie) [1, 3–5]. Nie ma wskazań do „profilaktycznego” wycinania znamion, które nie są podejrzane o czerniaka skóry.

Badanie patomorfologiczne materiału uzyskanego na drodze biopsji wycinającej składa się z badania makro- i mikroskopowego z określeniem cech obowiązkowo i warunkowo badanych i zawartych w raporcie histopatologicznym:

I. Badanie makroskopowe:

a) wielkość wyciętego fragmentu skóry ze zmianą (3 wymiary);

b) wielkość zmiany (2 wymiary);

c) zabarwienie (jednolite, niejednolite);

d) brzeg zmiany (regularny, nieregularny);

e) guzek (obecny, nieobecny);

f) margines (boczny, w głębi).

II. Badanie mikroskopowe:

A. Cechy mikroskopowe oceniane obowiązkowo:

a) grubość nacieku według Breslowa w milimetrach, mierzona od warstwy ziarnistej naskórka lub dna owrzodzenia do najgłębiej naciekających gniazd melanocytów;

b) obecność lub brak owrzodzenia, określanego jako brak obejmujący obszar od błony podstawnej do warstwy rogowej, obecne masy włóknikowo-zapalne oraz cechy regeneracji na obwodzie, a w przypadku obecności jego największy wymiar;

c) liczba figur podziału na 1 mm² (tylko w komponencie wertykalnym, w polach o największej aktywności mitotycznej tzw. hot spot);

d) obecność regresji;

e) obecność lub brak inwazji naczyń chłonnych i krwionośnych;

f) obecność lub brak mikroskopowych ognisk satelitarnych (ogniska z melanocytów o śre­-

dnicy powyżej 0,05 mm w odległości powyżej

0,3 mm od składnika inwazyjnego guza pierwotnego czerniaka);

g) margines obwodowy (od składnika in situ i in­wazyjnego) oraz w głębi.

B. Cechy warunkowo określane w raporcie histopatologicznym:

a) fazy wzrostu [1 – radialna in situ i/lub z mikroinwazją, pTis (in situ), pojedyncze komórki lub małe ich gniazda o morfologii jak w naskórku, wielkości mniejszej niż gniazda melanocytów w naskórku oraz brak figur podziału, 2 – wertykalna, guzek w skórze stanowiący składnik inwazyjny utworzony przez co najmniej 20 ko­mórek tworzących guzek większy niż gniazda w naskórku, często o większym polimorfizmie niż w składniku radialnym lub komórki z obec­nością figur podziału];

b) głębokość naciekania według Clarka (poziomy I, II, III, IV);

c) podtyp histopatologiczny [czerniak szerzący się powierzchownie (ang. superficial spreading melanoma – SSM), czerniak powstający w plamie soczewicowatej lub plamie starczej Hutchinsona, zwany czerniakiem lentiginalnym (ang.

lentigo maligna melanoma – LMM), czerniak guzkowy (ang. nodular melanoma – NM), czerniak od­siebnych części kończyn – podpaznokciowy (ang. acral lentiginous melanoma – ALM), inne typy, np. desmoplastyczny];

d) typ komórki (epitelioidna, wrzecionowata, mała, pleomorficzna, inna);

e) obecność i nasilenie nacieku limfocytarnego (TILs, oceniane tylko w komponencie wertykalnym; nieobecne, średnio obfite – ang. TILs non-brisk, obfite – ang. TILs brisk);

f) obecność lub brak naciekania pni nerwowych;

g) obecność znamienia.

Biopsja wycinająca jest dość prostym zabiegiem chirurgicznym, z reguły możliwym do wykonania w warunkach ambulatoryjnych. Wycięcie podejrzanej zmiany skórnej wykonuje się w miejscowym znieczuleniu nasiękowym z 1–2-milimetrowym marginesem bocznym niezmienionej chorobowo skóry. Preparat operacyjny, oprócz całej grubości skóry, zawiera również powierzchowną warstwę tkanki tłuszczowej, nie wycina się powięzi, a ranę zszywa szwem pierwotnym. Cięcie skórne powinno być zgodne z długą osią ciała (ryc. 1.), jedynie w obrębie twarzy należy stosować cięcie zgodnie z liniami estetycznymi. Nigdy nie powinno się wykonywać cięć poprzecznych (w lokalizacji kończynowej), które w przypadku reoperacji dają kosmetycznie bardzo zły efekt, a ze względów onkologicznych są błędem.

Wyniki aspiracyjnej biopsji cienko- lub gruboigłowej oraz biopsji nacinającej (wycinek) lub ścinającej (ang. shave biopsy) nie dostarczają wiarygodnych informacji o zmianie pierwotnej zgodnie z wymogami systemu AJCC/UICC, dlatego metody te nie powinny być stosowane.

Gdy zmiana jest bardzo duża i owrzodziała, można pobrać materiał do badania cytologicznego metodą imprintu (przyciśnięcie szkiełka podstawowego do powierzchni guza i przesłanie tak pobranego materiału do badania cytologicznego).

Obecnie wiadomo, że określone podtypy czerniaków wiążą się ze specyficznymi mutacjami (jak mutacje KIT w czerniakach odsiebnych części kończyn-podpaznokciowych lub czerniakach błon śluzowych). W sytuacji choroby uogólnionej wskazane jest zbadanie obecności mutacji genu BRAF na materiale utrwalonym i opcjonalnie KIT oraz NRAS. Nie ma konieczności dodatkowego pobierania materiału w celu weryfikacji obecności zaburzeń molekularnych z ognisk przerzutowych. Badania genetyczne należy wykonywać w ośrodkach poddawanych kontroli jakości. Nie zaleca się wykonywania badań mutacji u chorych na pierwotne czerniaki bez przerzutów [4].



Biopsja węzłów wartowniczych (mikrostopniowanie II)



Do biopsji węzła chłonnego wartowniczego kwalifikują się chorzy [1, 3, 4]:

• po biopsji wycinającej z rozpoznaniem czerniaka skóry potwierdzonym badaniem histopatologicznym, ale nie po szerokim wycięciu ogniska pierwotnego;

• z grubością nacieku według Breslowa  1,0 mm lub z (mi­kro-)owrzodzeniem na powierzchni czerniaka, niezależnie od grubości nacieku, lub indeksem mitotycznym  1/mm² (czerniak, którego ognisko pierwotne sklasyfikowano jako kategoria pT1b-T4b według klasyfikacji TNM UICC/AJCC 2010);

• bez klinicznych cech przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i narządach odległych.

Biopsja węzła wartowniczego jest obecnie niezbędną metodą oceny obecności mikroprzerzutów w węzłach chłonnych [6]. W 1999 roku Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO) stwierdziła, że biopsja węzła wartowniczego powinna być standardem postępowania u chorych na czerniaki skóry bez klinicznych cech przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych [4, 6–8]. Podczas wykonywania biopsji węzła wartowniczego należy wykorzystywać metodę limfoscyntygrafii przedoperacyjnej oraz śródoperacyjnej limfoscyntygrafii połączonej z wybarwieniem. Biopsję węzłów wartowniczych należy wykonywać po biopsji wycinającej czerniaka, jednocześnie z radykalnym wycięciem blizny po biopsji wycinającej. Dokładność metody zależy od współpracy lekarza medycyny nuklearnej, chirurga oraz patologa. Biopsja węzła wartowniczego jest diagnostyczną metodą „minimalnie inwazyjną” z uwagi na niewielką częstość występowania powikłań pooperacyjnych wczesnych i późnych.

Badaniu patomorfologicznemu powinny być pod­dane wszystkie znalezione węzły chłonne. Z węzłów zawierających widoczne makroskopowo depozyty przerzutowe wystarczające jest pobranie jednego wycinka, podczas gdy w pozostałych przypadkach, jeśli jest to możliwe, należy wykonać seryjne skrawki węzła co 3–4 mm. Raport patologiczny opisujący ten materiał powinien zawierać informacje o liczbie znalezionych węzłów chłonnych, liczbie węzłów z przerzutami, wielkości i lokalizacji największego ogniska przerzutowego, szerzeniu się (lub nie) poza torebkę węzła oraz zajęciu naczyń. Badanie immunohistochemiczne z wykorzystaniem swoistych markerów (np. HMB45, Melan-A) może uwidocznić drobne skupienia komórek nowotworu.

Wyniki prospektywnego, wieloośrodkowego badania MSLT I (ang. Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1) wskazują, że biopsja węzła wartowniczego u chorych na czerniaki pozwala określić grupy wysokiego ryzyka rozsiewu nowotworu, pomaga we właściwym określeniu stopnia zaawansowania choroby, zapewnia znakomitą kontrolę regionalną i umożliwia kwalifikację chorych do ba­dań klinicznych według jednakowych kryteriów [7]. W badaniu MSLT-1 nie wykazano poprawy czasu przeżycia do wystąpienia nawrotu choroby i czasu przeżycia całkowitego w całej analizowanej grupie chorych poddanych biopsji węzłów wartowniczych w porównaniu z grupą poddaną obserwacji. Jednak w podgrupie chorych z obecnymi przerzutami do węzłów chłonnych 5-letnie przeżycia były znamiennie większe wśród chorych, którzy zostali poddani natychmiastowej limfadenektomii w przypadku stwierdzonego przerzutu do węzła wartowniczego w porównaniu z chorymi poddanymi takiemu leczeniu później, z powodu wykrycia klinicznie jawnych przerzutów (72,3% wobec 52,4%; p = 0,04).

Po stwierdzeniu w badaniu histopatologicznym prze­rzutów czerniaka w węzłach wartowniczych na­-leży wykonać radykalną limfadenektomię, gdyż w pozostałych węzłach chłonnych (węzły chłonne niewartownicze, ang. non-sentinel lymph node) przerzuty czerniaka stwierdza się za pomocą rutynowych metod histopatologicznych u około 20–30% chorych [9].

Obecnie trwają badania kliniczne nad możliwością ograniczenia wykonywania uzupełniającej limfadenektomii u części chorych (submikroprzerzuty w węźle wartowniczym o średnicy poniżej 0,1 mm lub w położeniu podtorebkowym o średnicy do

0,4 mm) bez jednocześnie negatywnego wpływu na nawroty czerniaka [10].

Ocena stopnia zaawansowania i czynniki rokownicze

Identyfikacja klinicznych i patomorfologicznych cech rokowniczych ma na celu zrozumienie biologii nowotworu oraz ułatwienie zaplanowania właściwego leczenia dla indywidualnego chorego z uwzględ­nieniem ryzyka nawrotu choroby i prawdopodobieństwa przeżycia po terapii.



Czynniki rokownicze



Pierwotne ognisko czerniaka



Najważniejszymi czynnikami rokowniczymi u chorych na czerniaki skóry bez przerzutów są grubość (według Breslowa) i obecność (mikro-)owrzodzenia ogniska pierwotnego. Obecnie stwierdzono również istotne znaczenie rokownicze liczby mitoz w przypadku „cienkich” czerniaków, o grubości

 1 mm (pT1). Czynniki te znalazły zastosowanie w definiowaniu systemu TNM (tab. III) [4–6].



Przerzuty w regionalnych węzłach chłonnych (III stopień zaawansowania klinicznego)



Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych jest najistotniejszym czynnikiem determinującym rokowanie u chorych na czerniaki skóry. W przypadku obecności przerzutów najważniejszym czynnikiem jest liczba zmienionych przerzutowo regionalnych węzłów chłonnych. Istotnym czynnikiem jest rodzaj przerzutu – lepsze rokowanie mają chorzy z mikroprzerzutami (ogniska nowotworowe wykryte w trakcie badania mikroskopowego w niepowiększonym i klinicznie niewyczuwalnym węźle chłonnym, pobranym podczas biopsji węzłów wartowniczych) w porównaniu z makroprzerzutami (ogniska nowotworu rozpoznane w badaniu mikroskopowym w powiększonym i wyczuwalnym klinicznie węźle chłonnym). Wyniki badań wskazują, że dodatkowym istotnym czynnikiem wpływającym negatywnie na rokowanie u chorych w grupie z przerzutami do węzłów chłonnych jest obecność naciekania węzła chłonnego przez komórki czerniaka poza torebkę.



Przerzuty w narządach odległych (IV stopień zaawansowania klinicznego)



Najważniejszymi czynnikami rokowniczymi u cho­rych z pozaregionalnymi przerzutami są lokalizacja przerzutów oraz aktywność LDH.



Klasyfikacja stopni zaawansowania klinicznego



Obecnie obowiązujący system klasyfikacji za­awan-

­sowania klinicznego i patologicznego czerniaka skóry według TNM pochodzi z rewizji przedstawionej w 2010 roku i został opracowany przez American Joint Committee on Cancer (AJCC) na podstawie analizy wieloczynnikowej danych ponad 38 000 chorych (tab. IV) [6].

Zasady terapii

Postępowaniem z wyboru u chorych na czerniaka jest leczenie chirurgiczne. Po wykonaniu biopsji wy­cinającej podejrzanej zmiany barwnikowej i rozpoznaniu czerniaka skóry należy podjąć decyzję o ewentualnym „docięciu” blizny z odpowiednimi marginesami oraz wykonaniu biopsji wartowniczego węzła chłonnego. W przypadku stwierdzenia przerzutu w węźle wartowniczym lub potwier­-

dzenia przerzutu w wyczuwalnych klinicznie re­-

gionalnych węzłach chłonnych za pomocą biopsji aspiracyjnej cienkoigłowej należy wykonać limfadenektomię spływu chłonnego. Obecnie leczenie uzupełniające po leczeniu chirurgicznym jest stosowane w wybranych przypadkach, natomiast u chorych w stadium rozsiewu postępowanie powinno być indywidualizowane w zależności od sytuacji klinicznej.



Leczenie chirurgiczne



Ognisko pierwotne



Radykalne leczenie ogniska pierwotnego czerniaka polega na doszczętnym wycięciu blizny po wykonanej biopsji wycinającej zmiany pierwotnej.

Na podstawie wyników 6 wieloośrodkowych badań z losowym doborem chorych odstąpiono od wykonywania rozległych (tzn. margines  3 cm) wy­cięć ogniska pierwotnego czerniaka na rzecz węższych marginesów zdrowych tkanek. Zalecane są następujące marginesy radykalnego leczenia zmiany pierwotnej czerniaka (wycięcie blizny po biopsji wycinającej zmiany pierwotnej): czerniak in situ – margines 5 mm, czerniak o grubości  2 mm – margines 1 cm, czerniak o grubości > 2 mm – margines 2 cm (tab. V) [4, 5, 11]. Stosowanie marginesu większego niż 2 cm zmniejsza odsetek wznów miejscowych, ale nie poprawia przeżyć odległych. Bliznę po biopsji wycinającej czerniaka o grubości

 2 mm należy usunąć bez powięzi powierzchownej, natomiast dla blizn po biopsji czerniaków z grubszym naciekiem dobrym marginesem od dołu jest wycięta powięź. Zasad tych nie stosuje się w przypadku lokalizacji czerniaka na twarzy, gdzie nie ma powięzi i marginesy wycięcia mogą być węższe. W przypadku podpaznokciowej lokalizacji czerniaków należy wykonać amputację dalszego paliczka palca.



Regionalne węzły chłonne



Chorzy na czerniaki skóry z przerzutami w regionalnych węzłach chłonnych stanowią zróżnicowaną grupę pod względem rokowania (przeżycia 5-letnie – 13–69%). Prospektywne badania kliniczne nie potwierdziły korzyści płynących z wykonania elektywnej limfadenektomii u chorych bez klinicznych cech przerzutów czerniaka w węzłach chłonnych. Obecnie limfadenektomię u chorych na czerniaki skóry wykonuje się tylko w przypadku potwierdzenia obecności przerzutu w niepodejrzanych klinicznie wartowniczych węzłach spływów chłonnych (mikrostopniowane II) lub w przypadku stwierdzenia przerzutów na podstawie badania materiału pobranego metodą biopsji cienkoigłowej (w szczególnych przypadkach – biopsja chirurgiczna) z po­większonych i klinicznie podejrzanych węzłów chłonnych [1, 3, 7, 11].



Limfadenektomia terapeutyczna



Kwalifikując chorych do limfadenektomii, należy oprzeć się na badaniu klinicznym, badaniach laboratoryjnych (w tym ocena LDH w surowicy), wykonać przynajmniej konwencjonalną rentgenografię klatki piersiowej i ultrasonografię jamy brzusznej. W przypadku podejrzenia przerzutów do narządów odległych trzeba kwalifikować chorych do dokładnych badań tomografii komputerowej (zwłaszcza miednicy przy podejrzeniu przerzutów do węzłów chłonnych biodrowych lub zasłonowych) i rezonansu mag­netycznego. Badanie obrazowe w celu wykluczenia przerzutów do mózgu wykonuje się, jeśli występują objawy kliniczne.

Zakres terapeutycznej limfadenektomii w czerniakach skóry jest następujący:

a) w spływie pachowym należy usunąć wszystkie węzły chłonne zgodnie z definicją anatomiczną

(3 grupy węzłów chłonnych wraz z otaczającymi je powięziami: piętro dolne – węzły przysutkowe i podłopatkowe, piętro środkowe – węzły środkowe pachy, piętro górne – węzły żyły pachowej i podobojczykowej);

b) w spływie pachwinowym trzeba usunąć węzły chłonne okolicy pachwinowo-udowej, leżące poniżej więzadła pachwinowego w trójkącie udowym wraz z powięziami mięśni uda, węzły biodrowe leżące wzdłuż naczyń biodrowych oraz węzły chłonne dołu zasłonowego;

c) w spływie szyjnym można wykonać operacje zmodyfikowane spełniające postulat maksymalnej doszczętności zabiegu, przy czym z reguły usuwa się struktury szyi zawierające węzły chłonne powierzchowne (przednie i tylne) oraz głębokie w jednym bloku, ograniczonym od tyłu powięzią głęboką szyi, od przodu mięśniem szerokim szyi.

Niekiedy istnieje konieczność wykonania limfadenektomii w obrębie dołu podkolanowego lub łokciowego.



Wznowa miejscowa i przerzuty in-transit



Terminy satelitoza (mikro- i makroskopowa), wznowa miejscowa oraz przerzuty in-transit stanowią pewną ciągłość i oznaczają różne obrazy tego samego zjawiska patologicznego. Z reguły mianem wznowy miejscowej (często nawet po bardzo szerokim wycięciu ogniska pierwotnego) określa się rozprzestrzenianie się czerniaków poprzez otaczające naczynia chłonne, czyli mikrosatelity stają się makrosatelitami, a następnie mogą przechodzić w przerzuty in-transit. Z tego względu w większości opracowań wymienione formy nawrotu czerniaka skóry analizowane są razem i mają podobne rokowanie (10-letnie przeżycie – 20–30%). Podstawową metodą leczenia wznowy miejscowej i przerzutów in-transit jest leczenie chirurgiczne. Radykalne wycięcie oznacza usunięcie guza z marginesem

1–2-centymetrowym (na boki) niezmienionej nowotworowo skóry wraz z powięzią i z ewentualnym pokryciem wolnym przeszczepem skórno-naskórkowym. W przypadku przerzutów in-transit postępowanie chirurgiczne obejmuje wycięcie policzalnych zmian (< 10) z marginesem mikroskopowym wolnym od nacieku czerniaka (makroskopowo może być wąski). Należy rozważyć zasadność wykonania kolejnego wycięcia miejscowego w przypadku pojawienia się następnej kaskady wysiewu in-transit po wcześniejszym i niedawnym (tzn. przed miesiącem) wycięciu zmian. Nie należy wykonywać amputacji w przypadku rozsiewu in-transit czerniaków skóry. Do rozważenia pozostaje wówczas zastosowanie lokoregionalnej chemioterapii. Leczenie takie obejmuje procedury chirurgiczne polegające na dostarczeniu leków cytotoksycznych lub biologicznie czynnych w dużych dawkach do obszaru objętego zmianami patologicznymi (najczęściej przerzuty in-transit w obrębie kończyny). Najczęściej stosowaną metodą o udowodnionej skuteczności jest izolowana perfuzja pozaustrojowa kończyny w hipertermii z melfalanem (ang. hyperthermic isolated limb perfusion – HILP), która może być stosowana wyłącznie w ośrod­kach o odpowiednim przygotowaniu i doświadczeniu [1, 4, 5, 11].



Leczenie uzupełniające



Obecnie nie ma wskazań do rutynowego stosowania w praktyce klinicznej leczenia uzupełniającego (radioterapia, chemioterapia lub immunoterapia) u chorych po radykalnej operacji zmiany pierwotnej i limfadenektomii. Takie postępowanie powinno być przedmiotem prospektywnych badań klinicznych.

Jedynie interferon (INF) a-2b w dużych dawkach na podstawie pozytywnego wyniku jednego z trzech badań Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) – ECOG 1684, został zarejestrowany w USA i Unii Europejskiej dla czerniaków w stopniu zaawansowania IIB–III, a interferon a-2b w małych dawkach został zarejestrowany w Europie (dawkowanie niezarejestrowane w USA) dla czerniaków w II stopniu [12, 13]. Podstawą rejestracji było znamienne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego w około 7-letniej obserwacji, które nie zostało potwierdzone po dłuższym czasie (12 lat). Wyniki badań pokazują w sposób powtarzalny (w 10 z 17 ocenionych badań) poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby, przy czym ostatnie metaanalizy wykazują zmniejszenie względnego ryzyka nawrotu choroby

o 17–18% (p < 0,0001) przy zastosowaniu leczenia adiuwantowego IFN. Dowody dotyczące poprawy przeżyć całkowitych są znacznie słabsze, pochodzą głównie z metaanaliz i przekładają się w całej grupie chorych na poprawę 5-letniego przeżycia całkowitego o około 3–5%. Z uwagi na kontrowersyjne znaczenie uzupełniającego leczenia interferonem a-2b chorych na czerniaki z grupy pośredniego i wysokiego ryzyka nawrotu oraz na jego toksyczność – zastosowanie tej metody powinno być indywidualizowane. Wyniki metaanaliz wskazują, że podstawową grupą chorych odnoszącą korzyść z leczenia uzupełnia­jącego IFN są chorzy z owrzodziałym ogniskiem

pierwotnym czerniaka, zwłaszcza w podgrupie z mikroprzerzutami (w węźle wartowniczym), a nie z makroprzerzutami stwierdzanymi w klinicznie powiększonych węzłach chłonnych [14].

Inne metody immunoterapii (np. interleukina 2), szczepionki lub leki o działaniu cytotoksycznym, nie mają żadnego zastosowania w uzupełniającym leczeniu pooperacyjnym.

W indywidualnych przypadkach po leczeniu chirurgicznym czerniaków o dużym ryzyku możliwe jest zastosowanie uzupełniającej radioterapii – schemat dawkowania obejmuje hipofrakcjonowanie po 3–8 Gy na frakcję lub frakcjonowanie konwencjonalne w zależności od lokalizacji. Wskazaniem do

uzupełniającej radioterapii po wycięciu guza pierwotnego mogą być następujące czynniki: czerniak desmoplastyczny wycięty z wąskimi marginesami, dodatnie marginesy chirurgiczne (zwłaszcza po wycięciu wznowy miejscowej), obecność ognisk sa­telitarnych, nasilony neurotropizm czy lokalizacja w regionie głowy i szyi (radioterapia jako samodzielna metoda może być zastosowana w przypadku rozległej zmiany typu LMM); stan po wycięciu wznowy miejscowej. Po limfadenektomii z powodu przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych wskazaniami do uzupełniającej radioterapii mogą być: naciek pozatorebkowy węzła, zajęcie  4 węzłów chłonnych (stopień IIIC), średnica przerzutu > 3 cm, przerzuty w węzłach chłonnych szyi (od 2 zmienionych przerzutowo węzłów chłonnych lub przy wielkości przerzutu minimum 2 cm), nawrót po resekcji [15, 16].



Leczenie chorych w stadium uogólnienia



Wyniki terapii chorych na czerniaki skóry w IV sto­pniu zaawansowania są niezadowalające – mediana przeżycia wynosi 6–10 miesięcy, a 5-letnie przeżycia dotyczą mniej niż 10% chorych. Czynnikami o znamiennym znaczeniu rokowniczym u chorych na czerniaka w stopniu IV są stan sprawności oraz lokalizacja ognisk przerzutowych.

W przypadku kwalifikacji chorego do leczenia chirurgicznego lub leczenia systemowego należy ocenić zaawansowanie choroby za pomocą badań obrazowych lub badania pozytonową emisyjną tomografią komputerową (PET-KT) (jedynie izolowane ogniska przerzutowe kwalifikowane do resekcji) [1]. W przypadku zmian wtórnych w skórze, tkankach miękkich, węzłach chłonnych (lepsze rokowanie) trzeba zawsze rozważać możliwość wycięcia, podobnie należy postąpić w razie stwierdzenia izolowanych przerzutów do narządów miąższowych. W przypadku zmian niemożliwych do wycięcia wybór postępowania zależy od obecności przerzutów w ośrodkowym układzie nerwowym, których stwierdzenie wymaga rozważenia w pierwszej kolejności leczenia chirurgicznego lub napromieniania ośrodkowego układu nerwowego (decyzja zależna od umiejscowienia i liczby zmian) w celu opóźnienia wystąpienia krwawienia lub zaburzeń neurologicznych. W postępowaniu paliatywnym radioterapia znajduje zastosowanie również u chorych z przerzutami w tkankach miękkich (owrzodzenia i ból) i kościach (ból).

Postęp terapii w uogólnionym czerniaku, przy niewielkiej skuteczności klasycznych leków cytoto­ksycznych, wiąże się z immunoterapią nieswoistą za pomocą przeciwciał monoklonalnych anty-CTLA4 hamujących ogólnoustrojowe mechanizmy immunosupresji w celu indukcji odpowiedzi przeciwnowotworowej (aktywacja limfocytów T) oraz z ukierunkowanym molekularnie leczeniem za pomocą inhibitorów kinaz serynowo-treoninowych. Nadal podstawowym zaleceniem u chorych na uogólnionego czerniaka jest rozważenie włączenia pacjenta do prospektywnych badań klinicznych.

Dakarbazyna jest jedynym lekiem cytotoksycznym zarejestrowanym w uogólnionym czerniaku, przy czym jej skuteczność jest ograniczona (obiektywna odpowiedź – 15% chorych, mediana czasu trwania odpowiedzi – 4 miesiące) [1, 3]. Jedynym schematem stosowania dakarbazyny opartym na wskazaniach rejestracyjnych jest podawanie leku przez 5 kolejnych dni w dawce dobowej 200 mg/m² [możliwość 1-dniowego stosowania leku w większej dawce (850–1000 mg/m² co 3 tygodnie) nie została formalnie zatwierdzona, chociaż jest postępowaniem bardziej użytecznym w praktyce]. W badaniu III fazy podobne wyniki uzyskano po zastosowaniu temozolomidu. Paklitaksel w monoterapii lub stosowany łącznie z karboplatyną nie przedłuża zasadniczo czasu trwania odpowiedzi w ramach drugiej linii terapii i lek ten nie jest dotychczas zarejestrowany w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Większa skuteczność wielolekowych schematów z udziałem dakarbazyny w skojarzeniu z cisplatyną, alkaloidami barwinka (np. winblastyna) i pochodnymi nitrozomocznika (np. karmustyna) oraz tamoksyfenem nie została potwierdzona w badaniach z losowym doborem chorych. Stosowanie biochemioterapii (chemioterapia łącznie z interleukiną 2 i interfe­ronem -2b) nie poprawia przeżycia chorych w porównaniu z chemioterapią. Wyniki nielicznych badań klinicznych wskazują, że interleukina 2 w mo­noterapii lub stosowana łącznie z interferonem -2b nieznacznie zwiększa wskaźnik odpowiedzi bez wpływu na czas przeżycia całkowitego, przy czym niepożądane działania leczenia są wyraźnie bardziej nasilone.

Ipilimumab został zarejestrowany w Europie do leczenia chorych na przerzutowe czerniaki po niepowodzeniu wcześniejszej terapii i wykazał – w po­równaniu z peptydową szczepionką gp100 – znamienne wydłużenie przeżyć całkowitych (różnica około 3,5 miesiąca) bez istotnego wpływu na czas przeżycia wolnego od progresji choroby [17, 18]. Kinetyka i czas trwania odpowiedzi dla ipilimumabu są odmienne niż w klasycznej chemioterapii. Korzyść z leczenia chorzy odnoszą dopiero po 3–4 miesiącach, co ogranicza jego zastosowanie do chorych na za­awansowanego czerniaka z minimalnymi objawami, w dobrym stanie sprawności i o powolnym przebiegu choroby oraz bez współwystępujących schorzeń autoimmunologicznych. W związku z późnym występowaniem obiektywnych odpowiedzi wiążąca ocena skuteczności terapii ipilimumabem powinna być dokonana po 12 tygodniach od rozpoczęcia leczenia, zwłaszcza biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia we wczesnym okresie terapii zjawiska paradoksalnej progresji związanej z naciekami komórek czynnych immunologicznie. W celu oceny odpowiedzi na leczenie ipilimumabem wskazane jest stosowanie kryteriów odpowiedzi immunologicznej [18, 19]. Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie ipilimumabem jest niewielki (około 10% chorych), długotrwałe korzyści odnosi ograniczona liczba (20–25%) chorych, jednak charakteryzują się oni znaczącym wydłużeniem czasu przeżycia. Problemem przy terapii ipilimumabem są działania niepożądane związane z autoimmunizacją, które w badaniu rejestracyjnym obserwowano znacznie częściej niż u chorych otrzymujących szczepionkę (działania niepożądane ogółem i w stopniach 3–4 odpowiednio 2-krotnie i 5-krotnie częściej). Obecnie nie są znane czynniki predykcyjne odpowiedzi na leczenie ipilimumabem.

Mutacje w szlaku RAS/RAF/MEK/ERK kinazy MAP (MAPK) stwierdzane są w około 75% przypadków czerniaka skóry. Głównym mechanizmem prowadzącym do nadaktywności szlaku RAS/RAF/ MAPK w tym nowotworze jest mutacja genu kodującego kinazę BRAF, przy czym mutacje somatyczne w genie BRAF obserwuje się w 50–70% czerniaków skóry powstających w miejscach nienarażonych na długotrwałe działanie promieni słonecznych. Opublikowane w 2011 roku wyniki rejestracyjnego badania III fazy z wemurafenibem w I linii u chorych z mutacją BRAF V600 wykazały odpowiedzi na leczenie u 48% leczonych inhibitorem BRAF wobec 5% otrzymujących dakarbazynę oraz znaczące wydłużenie przeżyć wolnych od progresji (różnica: około 5 miesięcy) i przeżyć całkowitych (różnica: około 3 miesiące) [20]. Wemurafenib został zarejestrowany do leczenia chorych na zaawansowane czerniaki z mutacją BRAF (oznaczanie tej mutacji jest możliwe w polskich ośrodkach za pomocą zwalidowanego testu). Mimo że u większości chorych pojawia się oporność na leczenie (mediana przeżyć

wolnych od progresji wynosi 6–7 miesięcy), wyniki badania II–III fazy wykazały medianę przeżyć całkowitych u chorych na przerzutowe czerniaki na poziomie 13–16 miesięcy, co znacznie przewyższa obserwowane wcześniej przeżycia w tej grupie chorych. Wemurafenib charakteryzuje się istotną to­-ksycznością skórną (nadwrażliwość na promieniowanie UV), jak również prowadzi do powstawania wtórnych nowotworów (rak lub rogowiak kolczystokomórkowy skóry u niemal 20% leczonych). Ze względu na działania niepożądane dość często konieczne jest zmniejszenie dawki wemurafenibu.

W 2012 roku potwierdzono skuteczność terapeutyczną innego inhibitora BRAF – dabrafenibu, charakteryzującego się skutecznością porównywalną z wemurafenibem, ale innym profilem toksyczności, m.in. istotnie mniejszym ryzykiem występowania raków płaskonabłonkowych [21]. W badaniu

III fazy potwierdzono również skuteczność inhibitora MEK – trametynibu, w leczeniu chorych na przerzutowe czerniaki z obecnością mutacji BRAF [22]. Skuteczność inhibitorów MEK obserwowano również u chorych z mutacjami NRAS [23].

Inhibitory kinaz i ipilimumab mają korzystne działanie również u chorych ze stabilnymi i/lub

bezobjawowymi przerzutami w mózgu, które dotąd były niedostępne dla terapii systemowej przerzutowych czerniaków.

Ponieważ inhibitory BRAF u chorych na zaawansowane czerniaki z mutacją BRAF powodują szybką odpowiedź i kontrolę nowotworu u większości chorych, przy ograniczonym czasie trwania odpowiedzi związanym z aktywacją mechanizmów oporności (mediana czasu trwania odpowiedzi wynosi około 6–7 miesięcy) leki te powinno się rozważać jako postępowanie z wyboru u osób z objawami choroby i/lub dużą masą nowotworu. Nie ma ostatecznych danych dotyczących sekwencji leczenia ipilimumabem i wemurafenibem u chorych na czerniaki z obecnością mutacji BRAF, choć aktywność inhibitorów BRAF jest zachowana również po leczeniu ipilimumabem. U chorych na czerniaki bez mutacji BRAF podstawową opcją w drugiej linii terapii jest ipilimumab. Inhibitory kinaz tyrozynowych są przedmiotem intensywnych badań w terapii skojarzonej (z ipilimumabem, inhibitorami MEK, angiogenezy lub szlaku mTOR). Aktualnie prowadzone są również badania nad innymi lekami o nieswoistym działaniu immunostymulującym (np. przeciwciała anty-PD1, anty-PDL1). W rzadkich przypadkach czerniaków u osób z mutacją KIT obserwowano aktywność inhibitorów kinazy KIT [24].

Obserwacja po leczeniu

Nie opracowano standardowych zaleceń prowadzenia obserwacji po leczeniu czerniaka skóry. Częstość i rodzaj badań oraz czas obserwacji należy dostosować do indywidualnego ryzyka nawrotu choroby (co jest zależne od wyjściowego stopnia jej zaawansowania), przy czym trzeba pamiętać o możliwości wystąpienia nawrotu po ponad 10 latach od pierwotnej terapii.

Rutynowo w ośrodkach onkologicznych przeprowadza się badania kontrolne co 3–4 miesiące w pierwszych 2 latach po leczeniu, co 6 miesięcy przez następne 3 lata i później raz w roku. Ryzyko nawrotu jest największe w ciągu pierwszych 3 lat po terapii i dlatego rekomendowane schematy badań kontrolnych zalecają intensyfikację kontroli w tym okresie, głównie w celu wykrycia ewentualnego nawrotu lokoregionalnego, który wiąże się z możliwością wyleczenia metodami chirurgicznymi. Podstawą obserwacji po leczeniu jest ocena blizn po wycięciu ogniska pierwotnego i limfadenektomii. Szczególnej staranności wymaga ocena regionalnego spływu chłonnego (ewentualny rozsiew in-transit). Do oceny regionalnych węzłów chłonnych można stosować, oprócz palpacji, badanie ultrasonograficzne. Badanie kliniczne można uzupełnić wykonaniem konwencjonalnej rentgenografii klatki piersiowej i ultrasonografii jamy brzusznej. Badania krwi – z wyjątkiem oznaczenia aktywności LDH – nie są zalecane. Badania obrazowe (np. tomografia kom-puterowa, rezonans magnetyczny) wykonuje się jedynie w przypadku wystąpienia podejrzanych objawów. Z uwagi na coraz skuteczniejsze leczenie choroby przerzutowej należy rozważyć intensywniejsze badania kontrolne u chorych z grupy wysokiego ryzyka.

W związku ze statystycznie większą szansą rozwoju drugiego niezależnego ogniska czerniaka lub innego nowotworu skóry podczas badań kontrolnych obowiązuje badanie całej skóry chorego.

Podsumowanie

Biopsja wycinająca znamion atypowych i podejrzanych zmian barwnikowych, które mogą być wczesnymi czerniakami, ma podstawowe znaczenie dla postawienia diagnozy i ustalenia najważniejszych czynników rokowniczych (mikrostopniowanie I). Istnieje powszechne przekonanie, że wcześniejsze rozpoznanie i usunięcie czerniaka nie tylko poprawia rokowanie, ale daje szanse wyleczenia u blisko 90% chorych. Zmiany barwnikowe o wy­miarach do 2 cm w osi poprzecznej zwykle mogą być usunięte ambulatoryjnie w ramach wycięcia mieszczącego się w definicji biopsji wycinającej. Kolejne etapy postępowania obejmują kwalifikację chorych do radykalnego wycięcia blizny po biopsji wycinającej z właściwymi marginesami oraz wykonania biopsji węzła wartowniczego. W przypadku przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych postępowaniem z wyboru jest radykalna limfadenektomia. Zaleca się włączanie chorych na czerniaki skóry o wysokim ryzyku nawrotu do prospektywnych badań klinicznych nad leczeniem uzupełniającym. Schemat postępowania diagnostyczno-terapeutycznego u chorych na czerniaki skóry przedstawiono na rycinie 2.

Obecność przerzutów odległych nadal wiąże się ze złym rokowaniem. U chorych w stadium uogólnienia najbardziej właściwe jest stosowanie leczenia w ramach badań klinicznych. U tych pacjentów zaleca się wykonanie badania stanu genu BRAF. Długoletnie przeżycia dotyczą głównie chorych poddanych resekcji pojedynczych ognisk przerzutowych. W leczeniu systemowym znajdują zastosowanie inhibitory BRAF (przy potwierdzonej mutacji BRAF V600), ipilimumab (zarejestrowany po niepowodzeniu wcześniejszej terapii) oraz chemioterapia oparta na dakarbazynie.

Piśmiennictwo

 1. Rutkowski P. (red.). Złośliwe nowotwory skóry. Via Medica, Gdańsk 2011.

 2. Didkowska J., Wojciechowska U., Tarkowski W., Zatoński W.: Nowotwory złośliwe w Polsce w 2009 roku. Centrum Onkologii-Instytut, Warszawa, 2011.

 3. Ruka W., Krzakowski M., Placek W., Rutkowski P., Nowecki Z.I., Fijuth J. i inni: Czerniaki skóry – zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Onkol Prakt Klin 2009, 5, 20-32.

 4. Dummer R., Hauschild A., Guggenheim M., Keilholz U., Pentheroudakis G; ESMO Guidelines Working Group: Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012, 23 (suppl 7).

 5. NCCN Guidelines. Melanoma version 1.2013.

 6. Balch C.M., Gershenwald J.E., Soong S.J., Thompson J.F., Atkins M.B., Byrd D.R. i inni: Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009, 27, 6199-6206.

 7. Morton D.L., Thompson J.F., Ochran A.J., Mozzillo N., Elashoff R., Essner R. i inni: Sentinel-node biopsy or nodal observation in melanoma. NEJM 2006; 355: 1307-1317.

 8. Wong S.L., Balch C.M., Hurley P., Agarwala S.S., Ak­hurst T.J., Cochran A. i inni: American Society of Clinical Oncology; Society of Surgical Oncology. Sentinel lymph node biopsy for melanoma: American Society of Clinical Oncology and Society of Surgical Oncology joint clinical practice guideline. J Clin Oncol 2012, 30, 2912-2918.

 9. Nowecki Z.I., Rutkowski P., Michej W.: The survival benefit to patients with positive sentinel node melanoma after completion lymph node dissection may be limited to the subgroup with a primary lesion Breslow thickness greater than 1.0 and less than or equal to 4 mm (pT2–pT3). Ann Surg Oncol 2008, 15, 2223-2234.

10. van Akkooi A.C.J., Nowecki Z.I., Voit C., Schaefer-

Hesterberg G., Michej W., de Wilt J.H.W. i inni: Sentinel node tumor burden according to the Rotterdam criteria is the most important prognostic factor for survival in melanoma patients: a multicenter study in 388 patients with positive sentinel nodes. Ann Surg 2008, 248, 949-955.

11. Testori A., Rutkowski P., Marsden J., Bastholt L., Chiarion-Sileni V., Hauschild A. i inni: Surgery and radiotherapy in the treatment of cutaneous melanoma. Ann Oncol 2009, 20 (suppl 6), 22-29.

12. Eggermont A.M.M., Gore M.: Randomized adjuvant therapy trials in melanoma: surgical and systemic. Sem Oncol 2007, 34, 509-515.

13. Sondak V.K., Gonzalez R.J., Kudchadkar R.: Adjuvant therapy for melanoma: a surgical perspective. Surg Oncol Clin N Am 2011, 20, 105-114.

14. Eggermont A.M., Suciu S., Testori A., Kruit W.H., Marsden J., Punt CJ i inni: Ulceration and stage are predictive of interferon efficacy in melanoma: results of the phase III adjuvant trials EORTC 18952 and EORTC 18991. Eur J Cancer 2012, 48, 218-225.

15. Burmeister B.H., Henderson M.A., Ainslie J., Fisher R.,

Di Iulio J., Smithers B.M. i inni: Adjuvant radiotherapy versus observation alone for patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. Lancet Oncol 2012, 13, 589-597.

16. Ballo M.T., Ang K.K.: Radiotherapy for cutaneous malignant melanoma: rationale and indications. Oncology 2004, 18, 99-107.

17. Hodi F.S., O’Day S.J., McDermott D.F., Weber R.W., Sosman J.A., Haanen J.B. i inni: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 2010, 19, 363, 711-723.

18. Świtaj T., Wysocki P., Wojtukiewicz M., Potemski P., Rudnicka L., Bartnik W. i inni: Ipilimumab – postęp w terapii chorych na zaawansowanego czerniaka. Onkol Prakt Klin 2011, 7, 231-245.

19. Wolchok J.D., Hoos A., O’Day S.J., Weber J.S., Hamid O., Lebbé C. i inni: Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009, 15, 7412-7420.

20. Chapman P.B., Hauschild A., Robert C., Haanen J.B., Ascierto P., Larkin J. i inni: BRIM-3 Study Group. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 2011, 364, 2507-2516.

21. Hauschild A., Grob J.J., Demidov L.V., Jouary T., Gutzmer R., Millward M. i inni: Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012, 380, 358-365.

22. Flaherty K.T., Robert C., Hersey P., Nathan P., Garbe C., Milhem M. i inni: Improved survival with MEK inhibi­-tion in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 2012, 367, 107-114.

23. Ascierto P.A., Berking C., Agarwala S.S., Schadendorf D., Van Herpen C., Queirolo P. i inni: Efficacy and safety of oral MEK162 in patients with locally advanced and unresectable or metastatic cutaneous melanoma harboring BRAFV600 or NRAS mutations. J Clin Oncol 2012, 30 (suppl), Abstract 8511.

24. Guo J., Si L., Kong Y., Flaherty K.T., Xu X., Zhu Y. i inni: Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 2011, 29, 2904-2909.



Otrzymano: 14 XII 2012 r.

Zaakceptowano: 18 I 2013 r.