Cutaneous tuberculosis: diagnostics and therapy

Wprowadzenie

Gruźlica to ziarniniakowa choroba zakaźna wywoływana przez prątki kwasooporne z grupy Mycobacterium tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis complex – Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum). Zakażenie pozostaje bezobjawowe w około 90% przypadków, jednak ryzyko zachorowania utrzymuje się przez całe życie. Rezerwuarem prątka jest osoba zakażona, a najważniejszym źródłem – prątkujący chory. Gruźlica stanowi nadal istotny problem zdrowotny nie tylko w krajach rozwijających się, lecz także w krajach wysoko rozwiniętych, w których w związku między innymi ze stosowaniem leczenia immunosupresyjnego, chorobami nowotworowymi, zakażeniami wirusem HIV czy migracją ludności jawne klinicznie zakażenia prątkiem gruźlicy, w tym szczepami opornymi na wiele leków (ang. multidrug-resistant tuberculosis – MDR-TB), są realnym zagrożeniem. Najczęściej proces chorobowy zajmuje płuca. Należy jednak pamiętać o innych lokalizacjach, także tych rzadkich, jak gruźlica skóry, i uwzględniać je w ewentualnej diag­nostyce różnicowej.

Według Światowej Organizacji Zdrowia (ang. World Health Organization – WHO) w 2009 roku odnotowano na świecie około 9 milionów nowych zachorowań oraz 1,7 miliona zgonów spowodowanych gruźlicą, w tym 1,3 miliona wśród osób HIV--negatywnych i 0,38 miliona wśród HIV-pozytywnych. Prawdopodobieństwo rozwinięcia się gruźlicy u osób zakażonych wirusem HIV jest około 37 razy większe niż u osób zdrowych. Przypadki gruźlicy u zakażonych wirusem HIV stanowią około 10% zachorowań. Większość przypadków gruźlicy odnotowuje się w Azji Południowo- -Wschodniej (35%), Afryce (30%) i rejonie Zachodniego Pacyfiku (20%) [1, 2]. Jeśli choroba wywołana jest przez M. tuberculosis wrażliwe na leki stosowane w standardowej terapii pierwszego rzutu, ponad 90% chorych może być wyleczonych w ciągu 6 miesięcy. Większym problemem są zachorowania wywołane szczepami MDR-TB. Corocznie odnotowuje się około pół miliona takich przypadków, leczenie jest trudne, a jego skuteczność wynosi 50–70% [2].

W 2008 roku w Europie zarejestrowano 461 645 przypadków gruźlicy (52,2/100 000 mieszkańców), co stanowi około 6% ogólnej liczby zachorowań na świecie. Najliczniejszą grupę stanowiły osoby między 25. a 44. rokiem życia (42%). Liczba zarejestrowanych przypadków koinfekcji wirusem HIV i prątkiem gruźlicy zwiększyła się prawie 2-krotnie z 5828 w 2006 roku do 11 395 w 2008 roku, co wiąże się ze wzrostem wykrywalności spowodowanym poprawą diagnostyki i jakości opieki medycznej, zwłaszcza w biedniejszych częściach Europy. Zachorowania na MDR-TB stanowiły 11,2% wszystkich przypadków. W 26 krajach Unii Europejskiej oraz Islandii i Norwegii odnotowano w 2008 roku 82 661 zachorowań (współczynnik zachorowalności 16,2/100 000 mieszkańców), z czego około 80% przypadało na 8 państw, wśród nich Polskę (zachorowalność 21,2/100 000) [3]. Według Instytutu Chorób Płuc i Gruźlicy w 2009 roku w naszym kraju na gruźlicę zachorowało 8236 osób (zapadalność 21,6/100 000) – o 1,9% więcej niż w roku wcześniejszym. Najczęstsze były przypadki gruźlicy płuc (92,9%), a postacie pozapłucne stanowiły 7,1% wszystkich zachorowań [4].

Gruźlica skóry

Skórna lokalizacja gruźlicy jest bardzo rzadka. Częstość jej występowania jest znacznie zróżnicowana w zależności od rejonu świata. W krajach wysoko rozwiniętych gruźlica skóry stanowi jedynie niewielki procent postaci pozapłucnych, ale na przykład w Etiopii według Terranovej i wsp. [5] jest to 1–2% wszystkich przypadków gruźlicy, a w Maroku według Zuohair i wsp. [6] nawet do 2% wszystkich osób hospitalizowanych z chorobami skóry ma różne postacie gruźlicy. Najczęściej chorują dzieci i ludzie młodzi [5–7].

Zakażenie może nastąpić poprzez bezpośrednią inokulację, przez przetokę z tkanek leżących pod skórą, może mieć charakter krwiopochodny oraz być skutkiem reaktywacji procesu chorobowego. Różnorodność obrazów klinicznych pozostaje w związku z drogą nabycia zakażenia i stanem układu odpornościowego chorego [6, 8]. W zależności od odpowiedzi immunologicznej organizmu na M. tuberculosis można spotkać różne skórne postacie choroby, począwszy od rumienia stwardniałego przy nadmiernej reaktywności, poprzez toczeń pospolity (lupus vulgaris), gruźlicę brodawkującą i rozpływną, aż po tuberculous gumma występujący u pacjentów ze znacznie upośledzoną odpornością [6, 8]. Istnieje kilka klasyfikacji gruźlicy skóry, ale najczęściej stosuje się podział na postacie przebiegające z anergią, normergią i hiperergią [8].

Według wielu autorów najczęstszą postacią gruźlicy skóry, zwłaszcza u dzieci, jest gruźlica rozpływna (skrofuloderma), stanowiąca w niektórych rejonach nawet do 70% przypadków [5, 6, 9–11]. Zmiany powstają na skutek szerzenia się procesu chorobowego przez ciągłość ze struktur leżących pod skórą i najczęściej lokalizują się w okolicy węzłów chłonnych szyjnych i pachowych [5, 9–13].

Gruźlica toczniowa (tuberculosis luposa) jest postacią popierwotną, rozwijającą się u osób wcześ­niej zakażonych, w wyniku reaktywizacji procesu chorobowego przy prawidłowej odporności komórkowej. Ze względu na drogę, jaką prątki dostają się do skóry, wyróżnia się zakażenie zewnątrzpochodne (inokulacja) lub wewnątrzpochodne (układ krwionośny, przetoki) [8]. Woźniacka i wsp. [14] opisali 2 przypadki, w których wystąpienie lupus vulgaris miało związek ze szczepieniem BCG. Postać tę uważa się za najczęściej występującą u dorosłych i drugą co do częstości występowania u dzieci [7, 8, 11, 12], a według Ramesha i wsp. [15] jest również główną formą gruźlicy skóry w tej grupie wiekowej. Zmiany lokalizują się przeważnie w obrębie kończyn dolnych, zwłaszcza na ich powierzchniach wyprostnych, i twarzy [5, 8, 9, 11, 15].

Inną formą gruźlicy skóry jest postać brodawkująca (tuberculosis verrucosa), mogąca wystąpić u pacjentów z prawidłowo funkcjonującym układem odpornościowym, zainfekowanych lub uwrażliwionych w przeszłości [16]. Rozwija się w rezultacie egzogennej inokulacji M. tuberculosis poprzez uszkodzoną skórę, która wywołuje miejscowy odczyn ziarniniakowy [8, 16, 17]. Morfologicznie zmiany mają charakter hiperkeratotycznych grudek na rumieniowym podłożu, a ich rozwój przebiega bardzo powoli [8]. Gruźlica brodawkująca najczęściej jest umiejscowiona w obrębie dystalnych części kończyn, zwłaszcza na palcach rąk, a w klimacie tropikalnym – stóp [8, 16–19]. Z powodu przewlekłego przebiegu, nietypowej lokalizacji i morfologii diag-nostyka tej postaci bywa trudna. Świadczą o tym przypadki, w których ustalenie prawidłowego rozpoznania zajęło bardzo dużo czasu, nawet ponad 40 lat [16–19]. Gruźlica brodawkująca jest jedną z częstszych postaci gruźlicy skóry [6, 12], w badaniach przeprowadzanych przez Dwariego i wsp. [20] stanowiła największą część przypadków.

U pacjentów chorych na gruźlicę narządową z załamaną odpornością może się rozwinąć tzw. negatywna anergiczna gruźlica skóry [8]. Przy bakteriemii i krwiopochodnym rozsiewie prątków może wystąpić rozsiana prosówkowa gruźlica skóry (tuberculosis cutis miliaris disseminata), a jej szczególną postacią, w której spotyka się jeden lub kilka większych ropni, jest tuberculous gumma [6, 8]. Wrzodziejąca gruźlica prosówkowa błon śluzowych i skóry (tuberculosis cutis orificialis) występuje najczęś­ciej u osób ze znacznie upośledzoną odpornością i czynną chorobą obejmującą układ oddechowy, moczowy lub przewód pokarmowy [8, 21].

Tuberkulidy to zmiany skórne powstające u osób z umiarkowanym lub wysokim stopniem immunizacji w wyniku opóźnionej reakcji alergicznej na antygeny prątka gruźlicy. W przypadkach tych próba Mantoux jest wybitnie dodatnia, a ze zmian skórnych nie udaje się wyizolować prątków kwosoopornych ani ich materiału genetycznego [8, 9].

Diagnostyka

Diagnostyka gruźlicy skóry jest dużym wyzwaniem nawet w krajach wysoko rozwiniętych. Różnicuje się ją najczęściej między innymi z leiszmaniozą skórną, trądem, zakażeniami prątkami atypowymi, z promienicą, kiłą, infekcjami grzybiczymi, takimi jak chloroblastomikoza czy sporotrychoza i sarkoidozą [8, 12]. Pomijając trudności związane z szerokim zakresem diagnostyki różnicowej, spore pro­blemy sprawia potwierdzenie mikrobiologiczne rozpoznania klinicznego. Według WHO właściwa definicja gruźlicy pozapłucnej odnosi się do przypadków, w których w przynajmniej jednej z próbek materiału pobranego ze zmian potwierdzono obecność prątków M. tuberculosis. Jednocześnie WHO za­leca włączenie systemowego leczenia we wszystkich przypadkach, w których badanie kliniczne lub hi­stopatologiczne ewidentnie wskazuje na proces gruźliczy [22].

Próba tuberkulinowa Mantoux

Próba tuberkulinowa Mantoux polega na śródskórnym wstrzyknięciu tuberkuliny [oczyszczona pochodna białkowa (ang. purified protein derivative – PPD)] w środkową część przedniej okolicy lewego przedramienia. Próbę odczytuje się po 48 i 72 godzinach (w Polsce po 72 godzinach), mierząc średnicę nacieku zapalnego [8, 23, 24]. Wynik 0–4 mm uznaje się za ujemny. Średnica 5–9 mm to próba dodatnia dla osób z zaburzeniami odporności (w tym zakażonych HIV), z nieprawidłowym rentgenogramem klatki piersiowej oraz osób z otoczenia chorego prątkującego. Naciek powyżej 15 mm jest dodatni u osób bez czynników ryzyka [23, 24]. Próba Mantoux jest testem o małej specyficzności – u osób poddanych szczepieniu BCG nawet do 15 lat po jego wykonaniu istnieje prawdopodobieństwo uzyskania fałszywie dodatniego wyniku. Mała czułość badania jest spowodowana zaburzeniami odporności [11, 23, 25]. W badaniach przeprowadzonych przez Dwariego i wsp. [20] średnica nacieku w przeprowadzanym teście wynosiła ponad 15 mm prawie we wszystkich przypadkach gruźlicy skóry, Bhutto i wsp. [7] odnotowali dodatnie odczyny tuberkulinowe u 131 ze 153 pacjentów, Zouhair i wsp. [6] u 81%, a Vashisht i wsp. [10] tylko u 66% dzieci chorujących na skórną postać gruźlicy. Umapathy i wsp. [13] opisali naciek powyżej 20 mm u 41% pacjentów, bez znaczącego związku z postacią gruźlicy skóry.

QuantiFERON-TB Gold In Tube

Metoda QuantiFERON-TB Gold in Tube polega na detekcji interferonu  produkowanego przez limfocyty T w odpowiedzi na swoiste antygeny M. tuberculosis, niewystępujące u szczepów BCG [12, 23]. Jest to pośrednia metoda diagnostyki latentnego zakażenia prątkami gruźlicy lub aktywnej choroby. Charakteryzuje się większą czułością i specyficznością niż próba tuberkulinowa, zwłaszcza wśród osób poddanych szczepieniu BCG [23].

Bezpośrednia identyfikacja

Bezpośrednia identyfikacja prątków w wymazach lub bioptatach ze zmian skórnych jest bardzo trudna, ponieważ materiał jest na ogół skąpoprątkowy [8]. W porównaniu z hodowlą na tradycyjnym podłożu Löwensteina-Jensena ma znaczenie drugorzędne z powodu mniejszej czułości, jednak jej przewagą jest możliwość szybkiego uzyskania wyników [12]. Jak pokazują badania przeprowadzone przez Va­shisht i wsp., bezpośrednia identyfikacja ma spore znaczenie w diagnostyce gruźlicy skóry u dzieci. Prątki kwasooporne zidentyfikowano w 18,44% wymazów cytologicznych oraz w 36,8% przypadków skrofulodermy i 13,6% przypadków gruźlicy toczniowej [10]. Bhutto i wsp., używając barwienia metodą Ziehla-Neelsena, nie uzyskali jednak żadnego dodatniego wyniku w badanej grupie pacjentów [7].

Hodowla

Hodowla jest złotym standardem potwierdzającym rozpoznanie gruźlicy. Umożliwia identyfikację szczepu oraz przeprowadzenie testu lekowrażliwości. Materiał pobierany do badania jest na ogół skąpoprątkowy. Dużą wadą tej metody okazuje się czas jej trwania. Uzyskanie wyniku konwencjonalnego posiewu na podłożu Löwensteina-Jensena zajmuje do 10 tygodni, a hodowla w automatycznych systemach do 6 tygodni. W porównaniu z metodami genetycznymi czułość hodowli klasycznej jest o 61,3% mniejsza, a hodowli w automatycznych systemach o 32,1% [26]. W badaniu przeprowadzonym przez Vashisht i wsp. [10] prątki gruźlicy wyhodowano jedynie w 10,67% przypadków, Zouhair i wsp. [6] w 9%, z kolei Umapathy i wsp. [13] uzyskali dodatnie wyniki posiewów aż w 55% przypadków.

Badanie histopatologiczne

Różnorodność postaci klinicznych gruźlicy skóry znajduje wyraz w obrazie histopatologicznym. Charakterystyczna jest obecność ziarniniaków zbudowanych z komórek nabłonkowatych, komórek olbrzymich typu Langhansa i limfocytów. Charakter nacieku komórkowego, obecność martwicy, specyficzne zmiany w naskórku czy rozmieszczenie ziarniniaków w skórze pomagają w diagnostyce różnych postaci gruźlicy skóry [9]. Trudności sprawia różnicowanie z innymi chorobami ziarniniakowymi, a brak ziarniniaków w badanym materiale nie pozwala na wykluczenie gruźlicy. W badaniach przeprowadzanych przez Umapathy’ego i wsp. [13] obraz histopatologiczny potwierdził rozpoznanie kliniczne w 86%, w materiale Pandhiego i wsp. [12] w 80,6%, z kolei Zouhair i wsp. [6] odnotowali powyższą korelację jedynie w 57% przypadków.

Metoda reakcji łańcuchowej polimerazy

Amplifikacja DNA metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (ang. polymerase chain reaction – PCR) jest nowym, szybkim i czułym sposobem wykrywania skórnych postaci gruźlicy. Najczęściej używa się sekwencji IS 6110 specyficznych dla M. tuberculosis [12]. Hsiao i wsp. zbadali metodą PCR 38 próbek pochodzących od 36 pacjentów, u których w badaniu histopatologicznym wykazano cechy niespecyficznego zapalenia ziarniniakowego, a w rozmazach nie znaleziono prątków kwasoodpornych. Materiał genetyczny M. tuberculosis zidentyfikowano w 56,2% przypadków [27]. Czułość metody PCR wśród pacjentów, których rozmazy nie wykazały obecności prątków, kształtuje się na poziomie 50–72% z użyciem primerów IS 6110 [27]. W przypadkach trudnych diagnostycznie, w których w różnicowaniu uwzględnia się gruźlicę skóry, metoda ta umożliwia szybkie ustalenie rozpoznania i włączenie leczenia bez konieczności wielotygodniowego oczekiwania na wynik hodowli [28]. Niestety jest to metoda kosztowna, jej wadą jest także brak możliwości wykonania testu lekowrażliwości.

Leczenie

Według zaleceń WHO z 2010 roku dotyczących schematów leczenia gruźlicy, takie same procedury obowiązują chorych z postacią płucną i postaciami pozapłucnymi [22]. U pacjenta nieleczonego wcześ­niej lub u którego leczenie trwało krócej niż miesiąc, standardową terapię rozpoczyna się lekami pierwszego rzutu [22]:

• intensywna faza leczenia: izoniazyd + rifampicyna + pirazynamid + etambutol (2 miesiące),

• kontynuacyjna faza leczenia: izoniazyd + rifampicyna (4 miesiące).

W razie niepowodzenia terapii (dodatni wynik posiewu w 5. miesiącu leczenia lub później) należy stosować leczenie jak w przypadkach MDR-TB do czasu uzyskania wyników lekowrażliwości [22]. U chorych, u których występuje wznowa po pierwszym leczeniu, oraz u tych, którzy kontynuują terapię po przerwie dłuższej niż 2 miesiące, obowiązuje następujący schemat [22]:

• 2 miesiące: izoniazyd + rifampicyna + etambutol + pirazynamid + streptomycyna,

• 1 miesiąc: izoniazyd + rifampicyna + etambutol + pirazynamid,

• 5 miesięcy: izoniazyd + rifampicyna + etambutol.

Rekomendowane dawki leków pierwszego rzutu dla dorosłych przedstawiono w tabeli I, a zalecaną częstość podawania leków – w tabeli II. W krajach, w których MDR-TB stanowi ponad 3% przypadków gruźlicy, zaleca się wykonywanie testów lekowrażliwości u wszystkich pacjentów, co umożliwi ewentualną szybką modyfikację terapii [22]. Leczenie pierwszego rzutu u osób HIV- -dodatnich powinno przebiegać według takiego samego schematu jak u osób niezakażonych, jednak leki, jeśli jest to możliwe, powinny być przyjmowane codziennie [22].

Coraz większym problemem terapeutycznym staje się MDR-TB, której częstość występowania wzrasta z każdym rokiem [22]. W 2008 roku w Europie oporność wielolekową stwierdzono w 11,1% przypadków, ze znacznym zróżnicowaniem w zależności od rejonu [3]. W 2009 roku w Polsce zarejestrowano 51 przypadków, co stanowiło około 1% [4].

Leki stosowane w MDR-TB podzielono na 5 grup, biorąc pod uwagę ich skuteczność, doświadczenie w terapii przeciwgruźliczej oraz podział farmakologiczny [22]:

1) pirazynamid, etambutol, rifabutyna,

2) kanamycyna, amikacyna, kapreomycyna, streptomycyna,

3) fluorochinolony: lewofloksacyna, moksyfloksacyna, ofloksacyna,

4) kwas paraaminosalicylowy, cykloseryna, teryzydon, etionamid, protionamid,

5) klofazymina, linezolid, amoksycylina lub kwas klawulonowy, tioacetazon, imipenem lub

cilastatyna, duże dawki izoniazydu, klarytromycyna.

Dobór leków powinien się opierać na antybiogramie. Przed uzyskaniem wyników właściwe jest włączenie leczenia empirycznego, uwzględniającego dane o lekowrażliwości szczepów M. tuberculosis wywołujących MDR-TB w danym rejonie [22]. Terapia powinna być prowadzona przynajmniej czterema lekami o ustalonej skuteczności. Należy unikać preparatów o możliwej oporności krzyżowej (na przykład rifabutyna i rifampicyna). Leki powinno się dobierać według grup 1–5 zgodnie z hierarchią i potencjałem leczniczym, rozpoczynając od najniższej i unikając tych wywołujących działania niepożądane u danego pacjenta [22]. Intensywny etap terapii należy prowadzić nie krócej niż 6 miesięcy i co najmniej 4 miesiące po uzyskaniu negatywnych wyników badań bakteriologicznych. Faza kontynuacji leczenia powinna trwać 18 miesięcy, a w przypadkach o przewlekłym przebiegu, ze znacznym uszkodzeniem tkanki płucnej można wydłużyć ją nawet do 24 miesięcy [22].

Podsumowanie

Gruźlica skóry jest nadal niezmiernie trudnym do ustalenia rozpoznaniem. Wynika to z bardzo szerokiego zakresu morfologii zmian i konieczności obszernej diagnostyki różnicowej, a także niedoskonałości dostępnej diagnostyki mikrobiologicznej. W krajach wysoko rozwiniętych, w których choroba ta jest bardzo rzadka i w związku z tym doświadczenie lekarzy niewielkie, istnieje spore ryzyko postawienia błędnej diagnozy lub jej znacznego opóźnienia. Dlatego też, biorąc pod uwagę rozpowszechnienie gruźlicy na świecie, należy ją uwzględniać także w praktyce dermatologicznej, zwłaszcza ustalając rozpoznanie przy niecharakterystycznych obrazach klinicznych, w przypadkach niepoddających się standardowemu leczeniu.

Piśmiennictwo

 1. World Health Organization: Global tuberculosis control. WHO Report 2010, Geneva, Switzerland.  

2. World Health Organization: Stop TB Partnership. The Global Plan To Stop TB 2011-2015. Transforming the figth towards elimination of tuberculosis. http//www.stoptb.org.  

3. European Centre for Disease Prevention and Control/ WHO Regional Office for Europe. Surveillance in Europe 2008. Stockholm, European Centre for Disease Prevention and Control, 2010.  

4. Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc.: Gruźlica w Polsce. Biuletyn IGiChP 2010.  

5. Terranova M., Padovese V., Fornari U., Morrone A.: Clinical and epidemiological study of cutaneous tuberculosis in Northern Ethiopia. Dermatology 2008, 217, 89-93.  

6. Zouhair K., Akhdari N., Nejjam F., Ouazzani T., Lakh­dar H.: Cutaneous tuberculosis in Morocco. Int J Infect Dis 2007, 11, 209-212.  

7. Bhutto A.M., Solangi A., Khaskhely N.M., Arakaki H., Nonaka S.: Clinical and epidemiological observations of cutaneous tuberculosis in Larkana, Pakistan. Int J Dermatol 2002, 41, 159-165.  

8. Degitz K.: Zakażenia mikobakteriami. [w:] Braun-Falco Dermatologia. W.H.C. Burgdorf, G. Plewig, H.H. Wolff, M. Landhaler (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2010, Tom I, 181-202.  

9. Singal A., Sonthalia S. Cutaneous tuberculosis in children: the Indian perspective. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2010, 76, 494-503.

10. Vashisht P., Sahoo B., Khurana N., Reddy, B.: Cutaneous tuberculosis in children and

adolescents: a clinicohistological study. JEADV 2007, 21, 40-47.

11. Kumar B., Rai R., Kaur I., Sahoo B., Muralidhar S., Radotra B.D.: Childhood cutaneuos tuberculosis: a study over 25 years from Northen India. Int J Dermatol 2001, 40, 26-32.

12. Pandhi D., Reddy B., Chowdhary S., Khurana N.: Cutaneous tuberculosis in Indian children: the importance of screening for involvement of internal organs. JEADV 2004, 18, 546-551.

13. Umapathy K.C., Begum R., Ravichandran G., Rahman F., Paramasivan C.N., Ramanathan V.D.: Comprehensive findings on clinical, bacteriological, histopathological and therapeutic aspects of cutaneous tuberculosis. Trop Med Inter Health 2006, 11, 1521-1528.

14. Wozniacka A., Schwartz R.A., Sysa-Jedrzejowska A., Borun M., Arkuszewska C.: Lupus vulgaris: report of two cases. Int J Dermatol 2005, 44, 299-301.

15. Ramesh V., Misra R.S., Beena K.R., Mukherjee A.: A study of cutaneous tuberculosis in children. Pediatr Dermatol 1999, 16, 264-269.

16. Gruber P.C., Whittam L.R., Du Vivier A.: Tuberculosis verrucosa cutis on the sole of the

foot. Clin Exp Dermatol 2002, 27, 188-191.

17. Sehgal V.N., Seghal R., Bajaj P., Sriviastava G., Bhattacharya S.: Tuberculosis verrucosa cutis (TBCV). JEADV 2000, 14, 319-321.

18. Sehgal V.N., Sardana K., Bajaj P., Bhattacharya S.N.: Tuberculosis verrucosa cutis: antitubercular therapy, a well-conceived diagnostic criterion. Int J Dermatol 2005, 44, 230-232.

19. Foo C.C.I., Tan H.H.: A case of tuberculosis verrucosa cutis – undiagnosed for 44 years and resulting in fixed-flexion deformity of the arm. Clin Experiment Dermatol 2005, 30, 149-151.

20. Dwari B.C., Ghosh A., Paudel R., Kishore P.: A clinicoepidemiological study of 50 cases of cutaneous tuberculosis in a tertiary care teaching hospital in Pokhara, Nepal. Indian J Dermatol 2010, 55, 233-237.

21. Leon-Mateos A., Sánchez-Aguilar D., Lado F., Toribio J.: Perianal ulceration: a case of tuberculosis cutis orificialis. JEADV 2005, 19, 364-366.

22. World Health Organization: Guidelines for surveillance of drug resistance in tuberculosis. IV ed. WHO, Geneva 2009. WHO/CDS/TB/2009.422.

23. Paluch-Oleś J., Kozioł-Montewka M.: Ocena przydatności interferonowego testu QuantiFERON-TB Gold in Tube I tuberkulinowego testu śródskórnego w immunodiagnostyce zakażeń Mycobacterium tuberculosis. Nowa Med 2009, 1, 32-36.

24. Majewska-Zalewska H.: Technika wykonania próby tuberkulinowej i szczepienia BCG. Med Prakt Ped 1999, czerwiec, 95-99.

25. Kuś J.: Gruźlica pozapłucna. Wprowadzenie. Post Nauk Med 2007, 12, 544-546.

26. Zwolska Z., Augustynowicz-Kopeć E.: Trudności w mikrobiologicznym diagnozowaniu gruźlicy pozapłucnej. Nowa Med 2009, 1, 27-31.

27. Hsiao P.F., Tzen C.Y., Chen H.C., Su H.Y.: Polymerase chain reaction based detection of Mycobacterium tuberculosis in tissues showing granulomatous inflammation without demonstrable acid-fast bacilli. Int J Dermatol 2003, 42, 281-286.

28. Arora S., Kumar B., Sehgal S.: Development of a polymerase chain reaction dot-blotting system for detecting cutaneous tuberculosis. Br J Dermatol 2000, 142, 72-76.





Otrzymano: 4 V 2011 r.

Zaakceptowano: 20 VII 2011 r.