Czy Helicobacter odgrywa rolę w nieswoistych chorobach zapalnych jelit?

Szczepy bakteryjne z gatunku Helicobacter zdolne są kolonizować nie tylko błonę śluzową żołądka i obszary jej metaplazji w innych miejscach górnego odcinka przewodu pokarmowego, ale także inne nisze ekologiczne w obrębie narządu trawienia. Co więcej, najlepiej zbadany żołądkowy gatunek H. pylori stanowi zaledwie 1/3 wszystkich dotąd poznanych bakteryjnych szczepów rodziny Helicobacter. Pozostałe 2/3, określane mianem szczepów gatunku jelitowo-wątrobowego (enterohepatic Helicobacter species), zasiedlają błonę śluzową jelit oraz drogi żółciowe [1].
Wśród wskazań do eradykacji H. pylori wg ostatniego konsensusu z Maastricht w przypadku lokalizacji pozażołądkowych znalazły się: samoistna plamica małopłytkowa oraz niedokrwistość z niedoboru żelaza niewyjaśniona innymi przyczynami. Związek infekcji H. pylori z chorobą niedokrwienną serca oraz ze schorzeniami neurologicznymi o podłożu zaburzeń krążenia mózgowego nie znalazły na razie uzasadnienia do wskazań do eradykacji.
Ostatnio dyskutowany jest możliwy udział szczepów jelitowo-wątrobowych Helicobacter w chorobach wątroby i dróg żółciowych (m.in. przewlekłym zapaleniu, encefalopatii wątrobowej, raku pierwotnym wątroby, pierwotnym stwardniającym zapaleniu dróg żółciowych, pierwotnej marskości żółciowej wątroby czy kamicy żółciowej) [2, 3] oraz jeszcze szerzej – w nieswoistych chorobach zapalnych jelit (NChZJ) [4–8].
Nieswoiste choroby zapalne jelit obejmujące wrzodziejące zapalenie jelita grubego (WZJG) oraz chorobę Leśniowskiego-Crohna (ChLC) są schorzeniami o nieznanej etiologii i przewlekłym przebiegu, z okresami zaostrzeń i remisji. Wśród czynników odgrywających rolę w ich powstawaniu bierze się pod uwagę uwarunkowania genetyczne oraz wpływ czynników środowiskowych. Za bezpośrednie uszkodzenia powodujące zmiany morfologiczne tkanki jelita, prowadzące w konsekwencji do konkretnych objawów klinicznych, odpowiedzialne są zaburzone mechanizmy immunologiczne i związane z nimi liczne mediatory reakcji zapalnych [9, 10].
W świetle wyników aktualnych badań udział flory jelitowej bytującej w świetle jelita w etiopatogenezie NChZJ nie budzi żadnych wątpliwości. Lokalizacja zmian zapalnych dotyczy najczęściej końcowego odcinka jelita cienkiego i okrężnicy, w którym to obszarze stwierdza się największą koncentrację bakterii jelitowych [11].
Zmniejszenie nasilenia, a nawet ustępowanie zmian zapalnych w odcinku jelita chirurgicznie wyłączonego z pasażu treści jelitowej oraz nawrót tych zmian po ponownej ekspozycji tego fragmentu jelita na zawartość jego światła jest bardzo istotną obserwacją kliniczną [12].
U pacjentów z NChZJ, a zwłaszcza w przebiegu ChLC, stwierdza się zwiększoną liczbę drobnoustrojów jelitowych oraz zróżnicowany udział poszczególnych ich rodzajów, ze zwiększonym udziałem szczepów charakteryzujących się wyższą adhezyjnością i wirulencją niż u osób zdrowych [13]. W badaniach molekularnych przy użyciu fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (fluorescent in situ hybridization – FISH) wykazano, że 30–40% dominującej populacji bakteryjnej u pacjentów z NChZJ stanowią drobnoustroje należące do grup filogenetycznych rzadko spotykanych u ludzi zdrowych. Zaburzenia równowagi składu drobnoustrojów u tych pacjentów charakteryzują się mniejszą proporcją Gram-dodatnich bakterii należących do gromady Firmicutes na korzyść bakterii Gram-ujemnych z gromady Proteobacteria, których przedstawicielem jest Escherichia coli, oraz gromady Actinobacteria, do której należą Mycobacteria. Typową cechą flory bakteryjnej u pacjentów z ChLC jest zwiększona liczba E. coli zarówno w kale, jak i warstwie śluzu przylegającego do komórek nabłonka jelitowego. W końcowym odcinku jelita krętego wykazano u nich obecność enteroadhezyjnych szczepów E. coli, mających zdolność wybiórczego przylegania do rąbka szczoteczkowego enterocytów, dzięki wzmożonej ekspresji na ich powierzchni białek receptorowych z rodziny antygenu kanceroembrionalnego CEACAM6. Białka te nie występują w enterocytach osób ze zdrowym jelitem [14].
W modelach doświadczalnych NChZJ nie udaje się wywołać zapalenia jelit u zwierząt hodowanych w warunkach sterylnych (germ-free) [14]. Potwierdza to rolę czynnika infekcyjnego jako składowej patogenetycznej NChZJ, podobnie jak fakt skuteczności antybiotykoterapii, zwłaszcza z użyciem metronidazolu, ciprofloksacyny czy rifaksyminy w niektórych postaciach aktywnych NChZJ, w zapaleniu zbiornika jelitowego (pouchitis) po zabiegu kolektomii oraz po zabiegach resekcyjnych [15, 16].
Rolę drobnoustrojów w etiopatogenezie NChZJ można rozważać albo jako działanie specyficznego inwazyjnego patogenu odpowiedzialnego za wywołanie zmian zapalnych zgodnie z „teorią infekcyjną”, albo jako źródła antygenów wzbudzających nieprawidłową, nadmiernie wyrażoną odpowiedź układu odpornościowego, z uwalnianiem mediatorów zapalenia o działaniu destrukcyjnym przy zaburzonych immunologicznych mechanizmach regulacyjnych [10].
Pomimo blisko stuletnich poszukiwań, nie udało się dotąd znaleźć specyficznego czynnika infekcyjnego odpowiedzialnego za powstawanie NChZJ. Wśród wielu drobnoustrojów, które rozpatrywano jako możliwe czynniki etiologiczne, najwięcej uwagi poświęcono prątkom z gatunku Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP). Prątek ten powoduje u przeżuwaczy ziarniniakowe zapalenie jelit, które pod względem histologicznym bardzo przypomina ChLC u ludzi [17]. Wśród innych patogenów rozpatrywanych jako możliwe czynniki patogenetyczne w NChZJ wymieniano m.in.: wirus odry, drobnoustroje z rodzaju Pseudomonas, Chlamydia, Yersinia pseudotuberculosis, Listeria monocytogenes czy wspomniane już inwazyjne enteroadhezyjne szczepy E. coli. Na obecnym etapie rozwoju wiedzy nie ma jednak bezspornych dowodów na udział swoistego czynnika infekcyjnego odpowiedzialnego za współudział w rozwoju NChZJ, choć bez wątpienia mikroflora bakteryjna odgrywa kluczową rolę w powstawaniu i podtrzymywaniu procesu zapalnego [10]. Ogniwem łączącym między drobnoustrojem jelitowym a zaistnieniem odpowiedzi immunologicznej jest m.in. gen Nod 2/CARD 15 i aktywacja ścieżki sygnałowej NFkB [7].
Ostatnio do rozważań nad rolą czynnika infekcyjnego w patogenezie chorób zapalnych jelit dołączono dwa nowe patogeny – enterotoksyczny szczep Bacteroides fragilis (enterotoxigenic Bacteroides fragilis – ETBF) oraz szczepy z rodziny Helicobacter.
Wyniki badań przeprowadzonych u udziałem dzieci w wieku 1–5 lat wydają się potwierdzać związek ETBF z chorobami biegunkowymi u pacjentów pediatrycznych [5, 18]. U dorosłych z objawami biegunki rola ETBF jest przedmiotem dyskusji, chociaż wyniki badań Prindiville i wsp. wykazały obecność enterotoksycznego genu B. fragilis u pacjentów, ale tylko z aktywną postacią choroby [19].
Istnieje wiele przesłanek, aby rozpatrywać rolę szczepów z gatunku Helicobacter jako czynnika przyczynowego w patogenezie NChZJ. Po pierwsze, odkrycie H. pylori jako przyczyny zapalenia błony śluzowej żołądka i choroby wrzodowej sugeruje, że kolonizacja przez tę bakterię również w innych obszarach może być czynnikiem sprawczym pewnych zapalnych lub autoimmunologicznych chorób pozażołądkowych. Po drugie, od czasu odkrycia H. pylori wyizolowano jeszcze 59 szczepów Helicobacter zarówno u zwierząt, jak i u człowieka. Opisano 8 szczepów wykrytych w obrębie tkanki jelitowej człowieka i związanych z klinicznymi objawami nieswoistej choroby zapalnej. Najczęściej spotykane są H. cinaedi i H. fenneliae odgrywające udowodnioną rolę w patogenezie zapalenia odbytnicy [20]. Wśród pozostałych można wymienić: H. pullorum, H. rodentium, H. hepaticus, H. bilis, H. muridarum, H. trogontum i H. typhlonius oraz inne [1, 7, 21]. Bakterie z gatunku Helicobacter doskonale kolonizują błonę śluzową przewodu pokarmowego, zawdzięczając to zdolności do metabolizmu w warunkach mikroaerofilnych, spiralnemu kształtowi oraz osobliwej motoryce dzięki witkom, co pozwala im zasiedlać powierzchnie pokryte lepkim śluzem.
Dane o możliwości udziału bakterii z rodziny Helicobacter w patogenezie WZJG i ChLC opierają się głównie na wstępnych wynikach badań eksperymentalnych na zwierzętach. Wykazano bowiem udział H. hepaticus i H. bilis w rozwoju przewlekłego zapalenia końcowego odcinka jelita cienkiego, kątnicy i okrężnicy u modyfikowanych genetycznie myszy [21, 22], ale także u innych gatunków, w tym u naczelnych [23].
Uwagę zwraca jednak fakt, że istnieje odwrotna korelacja między występowaniem infekcji H. pylori a obecnością NChZJ, a w szczególności ChLC, potwierdzona w wielu doniesieniach w piśmiennictwie [8, 24–26], chociaż nie wszystkie wyniki badań nad współistnieniem tych dwóch stanów chorobowych są jednoznaczne. Niezaprzeczalnie jednak obserwuje się zwiększanie zachorowalności na NChZJ, podczas gdy dane epidemiologiczne wskazują na redukcję częstości występowania zakażenia H. pylori [26, 27].
Zmniejszoną częstość infekcji H. pylori u pacjentów z NChZJ próbowano tłumaczyć stosowaniem w tej grupie osób leczenia przy użyciu przeciwzapalnych leków pochodnych kwasu 5-aminosalicylowego (salazopiryna, mesalazyna) czy leków bakteriostatycznych (metronidazol, antybiotyki) [4, 28, 29]. Wyniki badań polskich autorów przeprowadzone u udziałem dzieci z nowo rozpoznaną zapalną chorobą jelit niepoddawanych wcześniej żadnej terapii wykazały jednak niezbicie, że częstość zapalenia żołądka o etiologii H. pylori była u nich znamiennie mniejsza niż w grupie kontrolnej i wynosiła 9,6 vs 38,4% (p < 0,0001) [26]. Podobne wyniki opublikowali niemieccy autorzy po przeprowadzeniu badań w grupie pacjentów dorosłych z NChZJ w porównaniu z osobami stanowiącymi grupę kontrolną, stwierdzając, że infekcja ta wprawdzie występuje u osób z zapalną chorobą jelit, lecz znamiennie rzadziej, przy p = 0,02 [4].
W przeciwieństwie do dzieci, u dorosłych pacjentów zakażonych H. pylori obserwuje się wystąpienie zapalnej choroby jelit w późniejszym wieku, co może sugerować, że infekcja stanowi czynnik ochronny przed rozwojem NChZJ [4, 26, 30]. Jako możliwe mechanizmy wyjaśniające to zjawisko można rozważać ogólne immunomodulacyjne skutki infekcji, bezpośrednie inter-akcje między drobnoustrojem a błoną śluzową jelita albo też mechanizmy, które chronią gospodarza przed kolonizacją przez jelitowo-wątrobowe szczepy Helicobacter.
Badania nad ewentualną rolą Helicobacter w etiologii chorób zapalnych jelit trwają w sumie od czasu niewiele przekraczającego ostatnie dziesięciolecie. Wyniki, do dziś nie do końca definiujące rolę tego gatunku drobnoustroju w dolnym odcinku przewodu pokarmowego, były pierwotnie całkowicie rozbieżne. Obecnie nadal trwa wstępna faza poszukiwań związku między tym czynnikiem infekcyjnym a etiopatogenezą NChZJ.
Od pojawienia się wyników grupy brytyjsko-włoskiej, która nie stwierdziła metodą PCR obecności bakterii z rodziny Helicobacter i negowała udział tych szczepów w patogenezie NChZJ [5], powstały nowe, dobrze udokumentowane doniesienia na łamach prasy medycznej, które rzuciły nowe światło na przedstawiane zagadnienie, zachęcając do dalszych dociekań [4, 6–8].
W badaniach grupy niemieckiej z użyciem metody grupowo-specyficznej łańcuchowej reakcji polimerazowej (polymerase chain reaction – PCR) oceniano obecność jelitowo-wątrobowych szczepów Helicobacter w biopunktatach błony śluzowej jelita u pacjentów z NChZJ. Występowały one u osób z WZJG oraz z ChLC statystycznie częściej niż w grupie kontrolnej. Udało się ponadto ustalić, że u pacjentów z WZJG stwierdzano tylko obecność H. fenneliae, szczepu identyfikowanego dotychczas tylko u homoseksualnych mężczyzn z zapaleniem odbytnicy oraz odbytnicy i okrężnicy, prezentujących typowe objawy WZJG z bólem, parciem i biegunką [4, 31]. U osób z ChLC dominował natomiast szczep jelitowy H. pullorum [4, 31]. Co ciekawe, H. pullorum w odróżnieniu od H. fenneliae ma zdolność wytwarzania cytolethal distensing toxin, występującej także w infekcji spowodowanej przez szczepy z rodziny Campylobacter, patogenne szczepy E. coli oraz szczepy Shigella. Toksyna ta powoduje deformację komórek, nadmierne zwiększenie ich objętości oraz zaburzenia struktury, które towarzyszą zatrzymaniu fazy podziału G2/M i sprzyjają destrukcji komórkowej [4, 32]. Można domniemać, że ekspresja powyższej toksyny przez H. pullorum u pacjentów z ChLC może odgrywać rolę w wywoływaniu głębszych uszkodzeń ściany jelita typowych dla tej nieswoistej choroby zapalnej. Wydaje się więc logiczne, że szczep H. fennaliae pozbawiony zdolności ekspresji tej toksyny dominuje u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem, gdzie proces zapalny zwykle jest ograniczony do błony śluzowej, natomiast H. pullorum częściej występuje wśród osób z ChLC. Doniesienia te są jednak wynikiem pojedynczych i pilotażowych na chwilę obecną badań, przeprowadzonych z udziałem zbyt mało licznej grupy pacjentów [4].
Zdecydowana większość publikowanych dotychczas wyników badań nad występowaniem szczepów z rodziny Helicobacter w NChZJ dotyczy ChLC, chociaż znane są wyniki kohortowego badania potwierdzającego obecność specyficznego rybosomalnego DNA Helicobacter w błonie śluzowej chorych na WZJG [33].
Istnieje również między nimi wiele rozbieżności, które jednak w chronologiczny sposób stopniowo ulegają uporządkowaniu. Opublikowana w 2004 r. praca autorów brytyjskich, prezentująca wyniki poszukiwania bakterii Helicobacter z użyciem PCR w biopunktatach błony śluzowej okrężnicy oraz w aspiratach popłuczyn treści jelitowej u 35 pacjentów z NChZJ (20 z WZJG, 11 z ChLC i 4 z niezdeterminowanym zapaleniem), negowała ich występowanie w tej grupie chorych [5].
Dalsze poszukiwania również przy użyciu metody PCR wykazały jednak obecność szczepów jelitowo-wątrobowych Helicobacteriaceae w błonie śluzowej jelita dorosłych pacjentów zarówno z ChLC, jak i WZJG znamiennie częściej niż w grupie kontrolnej [4, 33].
Autorzy podkreślali przy tym statystycznie istotnie rzadsze występowanie infekcji H. pylori w błonie śluzowej żołądka w tej grupie chorych [4]. To istotne spostrzeżenie zostało potwierdzone w wielu innych publikacjach [28–30], w tym polskich autorów [26].
Pewne zamieszanie wywołały wyniki badań brazylijskich autorów ogłoszone w 2006 r. Wynika z nich, że w prospektywnie prowadzonych badaniach z użyciem PCR oraz hodowli bakteryjnej z biopunktatów błony śluzowej jelita cienkiego, różnych odcinków okrężnicy oraz odbytnicy pacjentów z ChLC zidentyfikowano wyłącznie szczep H. pylori. Częstość występowania tego drobnoustroju w błonie śluzowej jelita była największa u pacjentów z postacią choroby przypominającą WZJG (ulcerative colitis-like Crohn’s disease – UC-like Crohn’s disease). Wynosiła 75% i tylko w tej grupie różniła się istotnie statystycznie od grupy kontrolnej (p = 0,0015). Częstość infekcji żołądkowej w wyniku kolonizacji H. pylori była większa, lecz nieistotna statystycznie wśród osób z grupy kontrolnej niż wśród chorych, nie występowały natomiast różnice między pacjentami z postacią włókniejąco-zwężającą a postacią z wytwarzaniem przetok czy też postacią UC-like Crohn’s disease stanowiących łącznie grupę badanych w cytowanej pracy. Powstaje więc pytanie, czy pacjenci z UC-like Crohn’s disease w przebiegu choroby wykazują zaburzenia ułatwiające adhezję H. pylori do nabłonka błony śluzowej okrężnicy, takie jak wzmożona ekspresja mucyn – muc5AC i muc5B, występujących generalnie tylko w żołądku, ale obserwowanych niekiedy w błonie śluzowej jelita u osób z ChLC [7, 34].
Kolejne, bardzo interesujące wyniki opublikowali badacze australijscy na temat pacjentów pediatrycznych, choć wciąż dotyczą one nielicznych grup chorych. W pierwszym z badań z użyciem metody PCR oraz FISH stwierdzono w skrawkach błony śluzowej okrężnicy osób z NChZJ (dominowali pacjenci z ChLC) obecność pozażołądkowych szczepów Helicobacter aż w 92% przypadków, przy czym 95% spośród nich nie wykazywało ani w badaniu histologicznym, ani w teście ureazowym cech infekcji H. pylori w żołądku [6].
W następnym badaniu autorzy z tej samej grupy posłużyli się nieinwazyjną metodą do pozyskania materiału do badań. Do identyfikacji metodą PCR drobnoustrojów z gatunku Helicobacter użyli próbek kału dzieci z rozpoznaną ChLC. Wszyscy pacjenci byli wolni od infekcji H. pylori w żołądku oraz nie otrzymywali wcześniej antybiotykoterapii czy leczenia przeciwzapalnego. Szczepy jelitowo-wątrobowe z gatunku Helicobacter – H. trogontum, H. bilis, H. canis – oraz Flexispira rappini stwierdzono u 59% chorych w porównaniu z 9% w grupie zdrowych i 0% w grupie z objawami czynnościowymi. Jelitowo-wątrobowe szczepy Helicobacter występują u dzieci w większym odsetku przypadków niż u dorosłych. Co ciekawe, w omawianym badaniu u 20% pacjentów z ChLC wolnych od infekcji H. pylori w żołądku wykryto tę bakterię w próbkach stolca, co kolejny raz może świadczyć o zdolności adhezji również do nabłonka jelitowego [8]. W warunkach in vitro z użyciem linii komórkowych epitelialnych opisano bowiem szczep H. pylori, w którym zidentyfikowano zdolność do ekspresji dwóch adhezyn – proteinę powierzchniową HP1 188 i HP1 430, mogące ułatwić kolonizację tkanek pozażołądkowych również in vivo [35].
Przedstawione informacje, mimo pewnych rozbieżności, sugerują związek między występowaniem szczepów Helicobacter jako czynnika bakteryjnego w etiopatogenezie NChZJ, ze szczególnym być może uwzględnieniem ChLC. Z całą pewnością wymaga to dalszych badań przeprowadzonych z udziałem większych grup badanych, z podziałem na grupy wg dokładniejszej diagnozy (osobno WZJG i osobno ChLC przy rekrutacji do badań), starannego doboru grupy kontrolnej, a także dłuższych czasów obserwacji i bardziej precyzyjnych narzędzi badawczych.
Dotychczasowe wyniki pozwalają zwrócić uwagę na związek między zmniejszającą się częstością infekcji H. pylori w żołądku i zwiększającą się zachorowalnością na NChZJ, ze szczególnym uwzględnieniem ChLC. Niezaprzeczalnie stwierdzono również znamiennie częstsze występowanie pozażołądkowych jelitowo-wątrobowych szczepów z gatunku Helicobacter w jelicie osób z NChZJ przy małej częstości współistnienia infekcji H. pylori w żołądku. Intrygujące są wyniki badań świadczących o pozażołądkowej obecności H. pylori w obrębie jelita u pacjentów bez kolonizacji błony śluzowej żołądka, potwierdzające zdolność tej bakterii do adhezji do komórek nabłonka jelitowego dzięki ekspresji nowych białek powierzchniowych.
Z całą pewnością warto prowadzić dalsze badania dotyczące poszukiwania związku między bakteriami z gatunku Helicobacter a występowaniem NChZJ. Wszak drobnoustroje, które w przetrwały sposób kolonizują organizm gospodarza, poczynając od kręgowców, nie są – jak twierdzą Blaser i wsp. – przypadkowe i, stymulując różne szlaki immunologiczne, mogą wpływać na różne typy odpowiedzi oraz obraz kliniczny wielu chorób [36].

Piśmiennictwo
1. Solnick JV, Schauer DB. Emergence of diverse Helicobacter species in the pathogenesis of gastric and enterohepatic diseases. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 59-97.
2. Gonciarz M, Włoch M, Gonciarz Z. Helicobacter pylori in liver diseases. J Physiol Pharmacol 2006; 57 (Supl. 3): 155-61.
3. Nilsson HO, Taneera J, Castedal M i wsp. Identification of Helicobacter pylori and other Helicobacter species by PCR, hybridization, and partial DNA sequencing in human liver samples from patients with primary sclerosing cholangitis or primary biliary cirrhosis. J Clin Microbiol 2000; 38: 1072-6.
4. Bohr UR, Glasbrenner B, Primus A i wsp. Identification of enterohepatic Helicobacter species in patients suffering from inflammatory bowel disease. J Clin Microbiol 2004; 6: 2766-2.
5. Basset C, Holton J, Bazeos A i wsp. Are Helicobacter species and enterotoxigenic Bacteroides fragilis involved in inflammatory bowel disease? Dig Dis Sci 2004; 49: 1425-32.
6. Zhang L, Day A, Mc Kenzie G, Mitchell H. Nongastric Helicobacter species detected in the intestinal tract of children. J Clin Microbiol 2006; 6: 2276-9.
7. Oliveira AG, Rocha GA, Rocha AM i wsp. Isolation of Helicobacter pylori from intestinal mucosa of patients with Crohn’s disease. Helicobacter 2006; 11: 2-9.
8. Man SM, Zhang L, Day AS i wsp. Detection of enterohepatic and gastric helicobacter species in fecal specimens of children with Crohn’s disease. Helicobacter 2008; 13: 234-8.
9. Grimes DS. Mycobacterium avium as a subspecies paratuberculosis cause of Crohn’s disease. Gut 2003; 52: 155.
10. Radwan P, Radwan-Kwiatek K, Skrzydło-Radomańska B. Rola mikroflory jelitowej w nieswoistych zapaleniach jelit. Przegl Gastroenterol 2009; 4: 1-6.
11. Sartor RB. Microbial influences in inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2008; 134: 577-94.
12. D’Haens GR, Geboes K, Peeters M i wsp. Early lesions of reccurent Crohn’s disease caused by infusion of intestinal contents in exluded ileum. Gastroenterology 1998; 114: 262-7.
13. Gophna U, Sommerfeld K, Gophna S i wsp. Differences between tissue-associated intestinal microflora in patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis. J Clin Microbiol 2006; 44: 4136-41.
14. Bielecki JW. Etiopatogeneza nieswoistych chorób zapalnych jelit. W: Choroba Leśniowskiego-Crohna – 100 lat diagnostyki i terapii. Rydzewska G, Małecka E (red.). Termedia, Poznań 2008.
15. Sartor RB. Therapeutic manipulation of the enteric microflora in inflammatory bowel disease: antibiotics, probiotics and prebiotics. Gastroenterology 2004; 126: 1620-33.
16. Rutgeers P, Hiele M, Geboes K i wsp. Controlled trial of metronidazole treatment for the prevention of Crohn’s recurrence after ileal resection. Gastroenterology 1995; 108: 1617-21.
17. Harris NB, Barletta RG. Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis in Veterinary Medicine. Clin Microbiol Rev 2001; 14: 489-512.
18. San Joaquin VH, Griffis JC, Lee C, Sears CL. Association of Bacteroides fragilis in childhood diarrhoea. Scand J Infect Dis 1995; 27: 211-5.
19. Prindiville TP, Sheikh RA, Cohen SH i wsp. Bacteroides fragilis enterotoxin gene sequences in patients with inflammatory bowel disease. Emerg Infect Dis 2000; 6: 171-4.
20. O’Rourke JL, Grehan M, Lee A. Non-pylori Helicobacter species in humans. Gut 2001; 49: 601-6.
21. Shomer NH, Dangler CA, Schrenzel MD, Fox JG. Helicobacter bilis-induced inflammatory bowel disease in SCID mice with defined flora. Infect Immun 1997; 65: 4858-64.
22. Kulberg MC, Ward JM, Gorelick PL i wsp. Helicobacter hepaticus triggers colitis in specific-pathogen-free interleukin-10 (IL-10)-deficient mice through an IL-12 and gamma interferon-dependent mechanism. Infect Immun 1998; 66: 5157-66.
23. Fox JG, Handt S, Xu Z i wsp. Novel Helicobacter species isolated from rhesus monkeys with chronic idiopatic colitis. J Med Microbiol 2001; 50: 421-9.
24. Halme L, Rautelin H, Leidenius M, Kosunen TU. Inverse correlation between Helicobacter infection and inflammatory bowel disease. J Clin Pathol 1996; 49: 65-7.
25. Triantafilidis JK, Gikas A, Apostolidiss N i wsp. The low prevalence of Helicobacter pylori infection in patients with IBD could be attributed to previous antibiotic treatment. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1213-4.
26. Sładek M, Jedynak-Wąsowicz U, Wędrychowicz A i wsp. Niska częstość zapalenia żołądka o etiologii Helicobacter pylori u dzieci i młodzieży z zapalną chorobą jelit. Przegl Lek 2007; 64 Supl. 3: 65-7.
27. Skrzydło-Radomańska B, Radwan P, Radwan-Kwiatek K. Retrospective analysis of hospital admissions of patients with ulcerative colitis and Crohn’s disease from semi-rural and rural regions in the Department of Gastroenterology in Lublin between 2000-2006. Ann Agric Environ Med 2008; 15: 193-7.
28. Piodi L, Bardella M, Rocchia C i wsp. Possible protective effect of 5-aminosalicylic acid on Helicobacter pylori infection in patients with inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol 2003; 36: 22-5.
29. el-Omar E, Penman I, Cruikshan G i wsp. Low prevalence of Helicobacter pylori in inflammatory bowel disease: association with sulphasalazine. Gut 1994; 35: 1385-8.
30. Väre P, Heikius B, Silvennoinen JA i wsp. Seroprevalence of Helicobacter pylori infection in inflammatory bowel disease: Is Helicobacter pylori infection a protective factor? Scand J Gastroenterol 2001; 36: 1295-300.
31. Stanley J, Linton A, Burnens AP i wsp. Helicobacter pullorum sp. nov.-genotype and phenotype of a new species isolated from poultry and from human patients with gastroenteritis. Microbiology 1994; 140: 3441-9.
32. Young VB, Chien CC, Knox KA i wsp. Cytolethal distensing toxin in avian and human isolates of Helicobacter pullorum. J Infect Dis 2000; 182: 620-3.
33. Streuker CJ, Bernstein CN, Chan VL i wsp. Detection of species-specific Helicobacter ribosomal DNA in intestinal biopsy samples from a population-based cohort of patients with ulcerative colitis. J Clin Microbiol 2004; 42: 660-4.
34. Buisine MP, Desreumaux P, Leteurtre E i wsp. Mucin gene expression in intestinal epithelial cells in Crohn’s disease. Gut 2001; 49: 544-51.
35. Rubinsztein-Dunlop S, Guy B, Lissolo L, Fischer H. Identification of two new Helicobacter pylori surface proteins involved in attachment to epithelial cell lines. J Med Microbiol 2005; 54: 427-34.
36. Blaser MJ, Chen Y, Reibman J. Does Helicobacter pylori protect against asthma and allergy? Gut 2008; 58: 561-7.


Adres do korespondencji
dr hab. n. med., prof. UM Barbara Skrzydło-Radomańska
Katedra i Klinika Gastroenterologii
Uniwersytet Medyczny
ul. Jaczewskiego 8
20-950 Lublin
tel./faks +48 81 724 45 35