Does the association exist between the insulin aplication and malignancies – the literature review

Ryzyko wystąpienia nowotworu u chorych na cukrzycę poddanych leczeniu insuliną było przedmiotem nielicznych prac klinicznych. Zależność pomiędzy stężeniem insuliny we krwi i indukcją nowotworów była natomiast tematem wielu prac laboratoryjnych i epidemiologicznych. Powszechnie znana jest zależność pomiędzy otyłością i towarzyszącym cukrzycy zespołem metabolicznym a występowaniem nowotworów złośliwych. Za efekt ten odpowiada najprawdopodobniej system insulina–insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-1). Powyższą zależność może modulować zespół metaboliczny towarzyszący hiperinsulinemii.
W warunkach laboratoryjnych potwierdzono wpływ insuliny oraz IGF-1 jako czynników stymulujących proliferację komórkową poprzez układ kinazy tyrozynowej. Proliferację komórkową może dodatkowo promować utrzymujący się w zespole metabolicznym przewlekły stan zapalny, z towarzyszącym zaburzeniem funkcji niektórych cytokin. Wiele danych wskazuje na związek pomiędzy insuliną a indukcją raka piersi, gruczołu krokowego, jelita grubego i trzustki. Wykazano także, że zwiększenie stężenia IGF-1 może mieć niekorzystne znaczenie rokownicze i predykcyjne w analizowanych przypadkach nowotworów. Według danych epidemiologicznych opublikowanych w 2009 r. przez autorów z Albert Einstein College of Medicine of Yeshiva University w Nowym Jorku, istnieje silna zależność pomiędzy dużym stężeniem insuliny we krwi i występowaniem raka piersi [1]. Insulina wykazuje wewnątrzkomórkowe, plejotropowe działanie związane z efektem metabolicznym, poprzez przemianę glukozy, białek i lipidów, oraz z efektem promującym proliferację i wzrost komórek, poprzez wpływ na apoptozę i cykl komórkowy. Przy dużych stężeniach IGF-1 pojawia się promocja wzrostu guza nowotworowego. Połączenie insuliny z receptorem dla IGF-1 wykazuje działanie mitogenne na drodze autofosforylacji tego receptora, co prowadzi do generowania sygnałów związanych ze wzrostem i proliferacją. Trudno jednak jednoznacznie rozstrzygnąć, w jakim stopniu za promocję wzrostu nowotworu w warunkach klinicznych odpowiada egzogenna podaż insuliny, a w jakim zespół zaburzeń metabolicznych i molekularnych związanych z cukrzycą. Dane populacyjne pochodzące ze Stanów Zjednoczonych wskazują na związek pomiędzy występowaniem cukrzycy typu 2 a rakiem okrężnicy, trzustki oraz piersi u kobiet po menopauzie [2]. Ryzyko wystąpienia raka okrężnicy jest u tych chorych wyższe o 30%, trzustki o 50%, a piersi o 20% [3–5]. Występowanie tych nowotworów wiąże się także ze współistniejącą otyłością i opornością na insulinę. W przypadku cukrzycy typu 1 wykazano również podwyższone o ok. 20% występowanie nowotworów, jednakże bez predylekcji w kierunku określonej lokalizacji narządowej [6]. Powyższe dane epidemiologiczne nie były do tej pory przedmiotem szczegółowych badań klinicznych, gdyż u chorych na cukrzycę główną przyczyną zgonu są powikłania sercowo-naczyniowe. Dodatkowo wykazano, że u chorych leczonych metforminą ryzyko wystąpienia nowotworu jest mniejsze niż w przypadku stosowania insuliny lub pochodnych sulfonylomocznika. Wykazano także, że śmiertelność z powodu nowotworu jest niemal dwukrotnie wyższa po stosowaniu insuliny niż w przypadku leczenia metforminą [7].
Powyższe dane epidemiologiczno-kliniczne wskazują na możliwy związek pomiędzy hiperinsulinemią a ryzykiem rozwoju nowotworów nabłonkowych w warunkach klinicznych. Związek taki wykazano w badaniach laboratoryjnych na liniach komórkowych. Hiperinsulinemia zwiększa dostępność innego znanego czynnika stymulującego proliferację, jakim jest IGF-1. Zmiany w osi insulina–IGF-1 mogą stymulować rozwój istniejących subklinicznych ognisk nowotworu [8, 9]. Możliwy mechanizm może polegać na utrwaleniu zdolności do przekaźnictwa sygnałowego stymulującego wzrost i hamowanie apoptozy [10]. Receptor insulinowy i receptor dla IGF-1 należą do grupy receptorów kinazy tyrozynowej. Stymulacja receptorów prowadzi do fosforylacji białka IRS i aktywacji szlaku Akt (the Akt pathway). Towarzyszy temu aktywacja szlaku MAPK (the Ras pathway) i stymulacja wzrostu komórki oraz jej różnicowania poprzez regulację ekspresji genów [11].
Należy jednak krytycznie oceniać wyniki badań laboratoryjnych na liniach komórkowych, uwzględniając, że stężenie insuliny wywołujące stymulację wzrostu może być nierealnie duże w warunkach klinicznych. Druga krytyczna uwaga podkreślana przez autorów dotyczy czasu ekspozycji na insulinę w kontekście całkowitego czasu kancerogenezy – od jej zapoczątkowania do rozwoju klinicznej postaci nowotworu. Wydaje się, że kilkuletnia ekspozycja jest zbyt krótka do indukcji nowotworów litych i należałoby raczej myśleć o ewentualnej promocji wzrostu – istniejących w momencie rozpoczęcia leczenia – subklinicznych ognisk nowotworu [12].
Na stronie internetowej czasopisma Diabetologia, będącego organem Europejskiego Stowarzyszenia do Badań nad Cukrzycą (European Association for the Study of Diabetes, EASD), 26 czerwca 2009 r. ukazał się cykl publikacji, w których przedstawiono możliwy związek przyczynowy pomiędzy stosowaniem u chorych na cukrzycę glarginy – długo działającego analogu insuliny – i indukcją nowotworów złośliwych.
Pierwsza z publikacji, będąca punktem wyjścia całej analizy, była oparta na danych z niemieckiej bazy działań niepożądanych i została przygotowana przez Instytut Jakości i Skuteczności Ochrony Zdrowia (Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen – IQWiG) [13]. Autorzy analizowali dane ok. 130 000 chorych i wykazali podwyższone ryzyko wystąpienia raka wraz ze zwiększeniem dawki glarginy w trakcie trwania ekspozycji. W grupie najwyższych dawek (> 40 jednostek dziennie) znalazło się 13,5% populacji otrzymującej glarginę i 46% populacji otrzymującej insulinę ludzką. W pierwszej grupie wystąpiły 103, a w drugiej 2075 nowotworów. Powyższe liczby wskazują na znaczną dysproporcję w liczebności grup, co może rzutować na prawidłowość interpretacji zależności dawka–efekt. Chorzy zmieniający typ przyjmowanej insuliny zostali wyłączeni z badania. Krytyczna analiza materiału i metodyki badań nasunęła szereg wątpliwości. Średni wiek chorych był zaawansowany i wynosił 69,5 roku. W tej grupie wiekowej występowanie nowotworów złośliwych jest częstsze niż w młodszej populacji. Ponadto, nie było danych dotyczących czasu trwania cukrzycy, stopnia jej kontroli i wskaźnika masy ciała. Brak tych istotnych informacji zaciera wpływ na występowanie nowotworów takich znanych czynników etiologicznych, jak otyłość i zespół metaboliczny towarzyszący cukrzycy, a także długość ekspozycji na insulinę i oddziaływania na receptor IGF-1. Głębsza analiza danych przedstawionych w badaniu wskazała na zasadniczo odmienne wyniki, niż przedstawione we wnioskach. Nieskorygowany wskaźnik ryzyka wystąpienia nowotworu przy porównaniu glarginy i insuliny ludzkiej wskazał na istotnie mniejsze ryzyko (15%) po zastosowaniu glarginy. Podobny efekt uzyskano po skorygowaniu wskaźnika ryzyka HR pod względem płci, wieku i śmiertelności z powodu dowolnej przyczyny.
Kolejne badanie autorów szwedzkich dotyczyło danych z Rejestru leków przepisywanych, Szwedzkiego krajowego rejestru cukrzycy, Rejestru chorób nowotworowych oraz Rejestru przyczyn zgonu [14]. Autorzy wykazali pozytywną korelację pomiędzy stosowaniem wyłącznie glarginy i wystąpieniem raka piersi. Korelacji takiej nie stwierdzono w przypadku uwzględnienia wszystkich lokalizacji nowotworów i gdy glarginę łączono z innymi typami insulin. Jednocześnie wykazano, że stosowanie glarginy w monoterapii lub w połączeniu z innymi typami insulin korelowało ze zmniejszeniem śmiertelności z powodu dowolnej przyczyny.
Kolejne badanie zostało opracowane przez grupę epidemiologiczną Szkockiej Sieci Badań nad Cukrzycą (SDRN) [15]. Autorzy nie wykazali korelacji pomiędzy ryzykiem wystąpienia nowotworu w dowolnej lokalizacji i stosowaniem glarginy. Zależność taka dotyczyła jednak ryzyka wystąpienia raka piersi i stosowania glarginy (w monoterapii i w połączeniu z innymi insulinami). Zależność ta, chociaż istotna statystycznie, dotyczyła bardzo małej liczby zdarzeń.
Ostatnie badanie z opublikowanej serii dotyczyło danych z sieci informacji zdrowotnych (THIN), obejmujących ok. 300 praktyk lekarskich w Wielkiej Brytanii [16]. Autorzy wykazali, że terapia metforminą wiąże się z mniejszym ryzykiem wystąpienia raka niż stosowanie substancji stymulujących wytwarzanie insuliny i samej insuliny. Nie wykazano różnic w ryzyku wystąpienia nowotworów przy porównaniu insuliny ludzkiej i glarginy. Również analiza ukierunkowana na występowanie raka piersi nie wykazała zwiększonego ryzyka rozwoju tego nowotworu po zastosowaniu glarginy. Generalnie, zastosowanie insulin w porównaniu z metforminą powodowało zwiększone ryzyko wystąpienia raka jelita grubego i odbytnicy oraz trzustki, nie miało natomiast wpływu na ryzyko zachorowania na raka piersi i gruczołu krokowego.
Dane z przedstawionych badań nie wskazują jednoznacznie na istnienie statystycznie istotnej korelacji pomiędzy stosowaniem glarginy i indukcją nowotworów złośliwych, zwłaszcza gdy w analizie punktem odniesienia do użycia glarginy jest stosowanie różnych typów insulin. Wykazany w badaniach szwedzkim i brytyjskim związek pomiędzy stosowaniem glarginy i wystąpieniem raka piersi wymaga potwierdzenia w innych badaniach. Przedstawione w czasopiśmie Diabetologia badania kliniczno-populacyjne wskazują na nie do końca udowodnione ryzyko wystąpienia nowotworu u 1–2 chorych rocznie na 1000 poddanych leczeniu glarginą. W komentarzach zamieszczonych w międzynarodowej prasie medycznej po publikacji w Diabetologii, krytycznej ocenie poddano metodologię przeprowadzonych badań – dobór chorych i interpretację wyników wykonanej analizy statystycznej. W opublikowanej w Lancecie w 2009 r. pracy autorzy dokonali ponownej analizy statystycznej danych opublikowanych w Diabetologii. W przedstawionej pracy po ponownej analizie danych nie stwierdzono statystycznie istotnego wzrostu ryzyka wystąpienia indukcji nowotworów po zastosowaniu glarginy w porównaniu z innymi insulinami [17].
Analiza danych zawartych w stosunkowo nielicznych pracach poświęconych zagadnieniu indukcji nowotworów złośliwych przez glarginę w warunkach klinicznych dodatkowo osłabia wydźwięk prac zamieszczonych w Diabetologii.
W grupie 1017 chorych, których poddano leczeniu insuliną ludzką i glarginą, nie wykazano zwiększonego ryzyka występowania nowotworów złośliwych, w tym raka piersi u chorych otrzymujących glarginę [18].
W kontekście przedstawionych danych klinicznych i epidemiologicznych stosowanie glarginy należy wnikliwie rozpatrzyć w grupie chorych obciążonych wywiadem rodzinnym raka piersi (i raka jajnika) oraz z wykazanymi genetycznymi predyspozycjami do wystąpienia tego typu nowotworu (nosicielstwo mutacji genu BRCA1 oraz BRCA2 i TP53).
Potencjalnie istotny dla promocji nowotworu wpływ glarginy na receptor dla IGF-1 wymaga potwierdzenia w dalszych badaniach klinicznych. Wykazano, że taka stymulacja, osiągana w warunkach laboratoryjnych, wymaga stężenia insuliny we krwi wielokrotnie przekraczającego stężenie hormonu w warunkach rzeczywistej terapii.
W kontekście analizy długości czasu potrzebnego na indukcję de novo nowotworów litych, rozważenia wymaga koncepcja, że duże stężenie insuliny, bez względu na jej rodzaj, może promować przyspieszony wzrost istniejących w momencie rozpoczęcia insulinoterapii subklinicznych ognisk nowotworu.
W ogólnej ocenie zysku terapeutycznego po zastosowaniu insulin, w tym glarginy, należy uwzględnić ich niezaprzeczalny wpływ na zmniejszenie ogólnego ryzyka śmiertelności z różnych przyczyn u chorych na cukrzycę, w tym spowodowanych powikłaniami nieskutecznie leczonej choroby.


Piśmiennictwo
1. Kabat GC, Kim M, Caan BJ, et al. Repeated measures of serum glucose and insulin in relation to postmenopausal breast cancer. Int J Cancer 2009; 125: 2704-10.
2. Coughlin SS, Calle EE, Teras LR, et al. Diabetes Mellitus as a Predictor of Cancer Mortality in a Large Cohort of US Adults. Am J Epidemiol 2004; 159: 1160-7.
3. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1679-87.
4. Huxley R, Ansary-Moghaddam A, de González AB, et al. Type-II diabetes and pancreatic cancer: a meta-analysis of 36 studies. Br J Cancer 2005; 92: 2076-83.
5. Larsson SC, Mantzoros CS, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of breast cancer: a meta-analysis. Int J Cancer 2007; 121: 856-62.
6. Zendehde LK, Nyrén O, Östenson CG, et al. Cancer incidence in patients with type 1 diabetes mellitus: a population-based cohort study in Sweden. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 1797-800.
7. Evans JMM, Donnelly LA, Emslie-Smith AM, et al. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients. BMJ 2005; 330: 1304-5.
8. Giovannucci E, Michaud D. The role of obesity and related metabolic disturbances in cancers of the colon, prostate, and pancreas. Gastroenterology 2007; 132: 2208-25.
9. Hsu IR, Kim SP, Kabir M, et al. Metabolic syndrome, hyperinsulinemia, and cancer. Am J Clin Nutr 2005; 86: 867S-871S.
10. Holly JMP, Perks CM. Cancer as an endocrine problem. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22: 539-50.
11. Samani AA, Yakar S, LeRoith D, Brodt P. The role of the IGF system in cancer growth and metastasis: overview and recent insights. Endocr Rev 2007; 28: 20-47.
12. Smith U, Gale EAM. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 2009; 52: 1699-708.
13. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, et al. Risk of malignancies in patients with diabetes treated with human insulin or insulin analogues: a kohort study. Diabetologia 2009; 52: 1732-44.
14. Jonasson JM, Ljung R, Talbäck M, et al. Insulin glargine use and short-term incidence of malignancies a population-based follow-up study in Sweden. Diabetologia 2009; 52: 1745-54.
15. Colhoun H, Kernthaler J, Sullivan F, et al. Use of insulin glargine and cancer incidence in Scotland: a study from the Scottish Diabetes Research Network Epidemiology Group. Diabetologia 2009; 52: 1755-65.
16. Currie CJ, Poole CD, Gale EA. The influence of glucose-lowering therapies on cancer risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52: 1766-77.
17. Pocock SJ, Smeeth L. Insulin glargine and malignancy: an unwarranted alarm. Lancet 2009; 374: 511-3.
18. Rosenstock J, Fonseca V, McGill JB, et al. Similar progression of diabetic retinopathy with insulin glargine and neutral protamine Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: a long-term, randomised, open-label study. Diabetologia 2009; 52: 1778-88.