Czy jest miejsce dla kannabigerolu w leczeniu objawowym?

WSTĘP

Konopie medyczne wzbudzają coraz większe zainteresowanie nie tylko wśród pacjentów, ale także profesjonalistów w ochronie zdrowia. Malejące uprzedzenia skłaniają naukowców do podjęcia prac badawczych nad tymi roślinami. Już dzisiaj wiadomo, że za fenomenem konopi medycznych kryje się szereg substancji w nich występujących, zarówno z grupy kannabinoidów, jak i terpenów, flawonoidów i wielu innych.
O ile pierwszorzędowe kannabinoidy, jak kannabidiol (CBD) i Δ9-tetrahydrokannabinol (THC), oraz ich wpływ na układ endokannabinoidowy zostały bardzo dobrze poznane, tak pozostałe fitokannabinoidy pozostają obszarem badań. Przypuszcza się, że najlepsze rezultaty osiąga się z synergizmu ich działania [1]. Jednym ze związków, który zwrócił w ostatnich latach szczególną uwagę badaczy jest kannabigerol (CBG) – po raz pierwszy wyizolowany w 1964 r. przez tę samą grupę badaczy, która zgłosiła strukturę THC [2]. Wykazuje właściwości przeciwutleniające i przeciwzapalne, nie ujawniając przy tym efektów psychotropowych, potencjalnego efektu euforycznego z uwagi na słabe powinowactwo z receptorem CB1 [3–5]. Kannabigerol powstaje podczas nieenzymatycznej dekarboksylacji kwasu kannabigerolowego, kluczowego związku w procesie biosyntezy fitokannabinoidów, a w konsekwencji prekursora fitokannabinoidów. Wchodząc w interakcje z receptorami sprzężonymi z białkiem G, CBG wykazuje szeroki zakres aktywności biologicznych, między innymi działanie przeciwzapalne, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, neuromodulujące oraz regulacyjne równowagi redoks [6]. Odkrywane są kolejne właściwości CBG, jednocześnie wskazując nowe perspektywy jego wykorzystania w medycynie, w tym w leczeniu objawowym.

BIOSYNTEZA KANNABIGEROLU

Związkiem prekursorowym do syntezy fitokannabinoidów wchodzących w skład Cannabis sativa L. są kwasy tłuszczowe lub difosforan geranylu występujące w trichomach. Synteza CBG nie jest zbadana. Przypuszcza się, że odbywa się jednym z dwóch szlaków. Jedną z możliwości jest synteza z oliwetolu oraz pirofosforanu geranylu (w podobny sposób uzyskuje się CBG syntetycznie) [6, 7]. Bardziej prawdopodobnym szlakiem jest jednak tworzenie się CBG z kwasu kannabigerolowego (CBGA). Synteza rozpoczyna się od prekursorowych cząsteczek kwasu oliwetolowego i pirofosforanu geranylu, które łączą się, tworząc CBGA, a następnie w wyniku nieenzymatycznej dekarboksylacji powstaje CBG (ryc. 1). Kwas kannabigerolowy pełni również rolę prekursora wielu innych kannabinoidów i jest przekształcany w kwas Δ9-tetrahydrokannabinolowy (Δ9-THCA), kwas kannabidiolowy (CBDA) oraz kwas kannabichromenowy. Wszystkie kannabinoidy wytwarzane w reakcjach enzymatycznych (w tym CBG) są w postaci kwasowej, a następnie pod wpływem ciepła ulegają dekarboksylacji do postaci „aktywnej” [8].
Dostępny na rynku CBG mógłby uchodzić za punkt wyjścia dla wszystkich kannabinoidów, dlatego że w konopiach indyjskich jest on prekursorem. Należy jednak podkreślić, że po wchłonięciu przez organizm ludzki nie powstają inne kannabinoidy, ponieważ nie ma niezbędnych szlaków konwersji CBG. Tylko roślina Cannabis ma zdolność przekształcania CBG w inne cząsteczki, natomiast organizmy ludzkie takiej możliwości nie posiadają. Co więcej, bardzo niewiele odmian konopi indyjskich faktycznie zawiera duże stężenia CBG, nie ma więc w literaturze zbyt wielu doniesień na temat skutków ubocznych CBG u ludzi [8]. Pomimo posiadania CBG jako wspólnego prekursora, THC, CBD i kannabichromen (CBC) wykazują zupełnie różne efekty fizjologiczne. W przypadku dwóch najlepiej przebadanych i poznanych kannabinoidów wiadomo, że THC wywołuje euforię, pobudza apetyt i relaksuje mięśnie, w przeciwieństwie do CBD, który działa nawet przeciweuforycznie, ale za to ma właściwości przeciwpadaczkowe oraz przeciwzapalne. Znacznie mniej wiadomo o tzw. kannabinoidach drugorzędnych, jak CBG i CBC, jednak z uwagi na różnice w strukturze pierścienia należy przypuszczać, że wykazują one różne właściwości [8, 9].
Pomiędzy odmianami konopi występują różnice w zawartości CBG i CBC. Najwięcej znajduje się w najwyżej położonych częściach rośliny: liściach i kwiatostanach. Zawartości są około 10 razy więsze niż w przypadku liści wachlarzowych. Jego zawartość w Cannabis sativa L. wynosi do 10% frakcji kannabinoidowej [6, 10, 11].
Jak wspomniano, CBG jest centralnym biosyntetycznym prekursorem wielu kannabinoidów, w tym tych pierwszorzędowych – THC, i CBD. Dowodzono, że CBG naśladuje endokannabinoidy ze względu na wszechstronność w działaniu fizjologicznym, jednak konieczne są rozstrzygające badania w tym zakresie [5]. Kannabigerol ma potencjał, by utrzymać homeostazę w organizmie, gdy układ endokannabinoidowy zostanie zakłócony w stanach chorobowych [12].
Obecnie jesteśmy świadkami coraz powszechniejszego stosowania CBG w medycynie ze względu na jego korzystny wpływ na zdrowie oraz brak psychoaktywności, chociaż jego metabolizm przez ludzki cytochrom P450 jest w dużej mierze nieznany [13]. Badania wykazały, że cyklo-CBG, niedawno wyizolowany fitokannabinoid, jest głównym metabolitem szybko tworzonym przez wybrane ludzkie podjednostki cytochromu P450 (CYP2J2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C8 i CYP2C9). Badania in vivo na myszach, którym podawano CBG, potwierdziły, że cyklo-CBG również w ich organizmach stanowił główny metabolit. Kannabigerol i jego utlenione metabolity zmniejszały stan zapalny w komórkach mikrogleju BV2 stymulowanych lipopolisacharydem (LPS). Kannabigerol jest szybko metabolizowany przez ludzki cytochrom P450, tworząc utlenione bioaktywne metabolity [13].
Z badań oceniających farmakokinetykę CBG wiadomo, że efektywność inhalacji konopi różni się u nałogowych i okazjonalnych palaczy. Związek ten pojawia się w osoczu po kilku minutach i osiąga stężenie maksymalne (Cmax) w ślinie po około 0,17 godz., a następnie jego stężenie gwałtownie spada. U nałogowych palaczy Cmax jest większe w przypadku inhalacji niż po przyjęciu doustnym, nie ma natomiast znaczenia, czy konopie były wypalane, czy waporyzowane [14]. Podanie dootrzewnowe i doustne CBG u myszy gwarantuje szybkie wchłanianie – maksymalne stężenie osiągano po 30–120 minutach. Gdy konopie podano doustnie, okres półtrwania CBG wynosił od 2 do 6 godzin, natomiast po podaniu dootrzewnowym od 4 do 24 godzin. Podanie dootrzewnowe gwarantowało osiągnięcie wyższego stężenia w osoczu i mózgu myszy niż po podaniu doustnym [14]. Oznaczanie stężenia CBG w organizmie człowieka, głównie we krwi, wykorzystywane jest również w celach diagnostycznych jako biomarker niedawnego używania konopi indyjskich zawierających THC [6]. Kannabigerol nie jest wykrywany po 26 godzinach niezależnie, czy zostało podane doustnie, czy w formie waporyzacji. Kannabigerol jest wydalany z moczem w postaci sprzężonej, może być oznaczany w moczu [14].

DZIAŁANIA RECEPTOROWE

Wcześniejsze badania in vitro, in vivo oraz możliwe nowe obszary badawcze potwierdzają potencjał CBG w kontekście przyszłego zastosowania w medycynie. Kannabigerol mógłby wpisać się w niezaspokojone potrzeby terapii medycznej, w tym działania na receptory adrenergiczne α2, serotonergiczne (poprzez unikalną interakcję z 5-HT1A), receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów (PPAR) oraz rodzinę receptorów kannabinoidowych [5, 15–17]. Ostatnie badania wykazały, że CBG słabo oddziałuje na receptory kannabinoidowe CB1 i CB2, jednak jest najsilniejszym ligandem receptora waniloidowego przejściowego potencjału 1 (TRPV1) wśród fitokannabinoidów [4, 18, 19].
Wykazano, że CBG reguluje równowagę redoks poprzez zmniejszenie aktywności jednego z głównych czynników prooksydacyjnych, tj. indukowanej syntazy tlenku azotu iNOS, aktywując receptor błonowy PARPγ oraz modulując ekspresję dysmutazy ponadtlenkowej SOD-1, której aktywność jest zwiększana przez czynniki prozapalne, tj. LPS. W konsekwencji CBG przyczynia się do hamowania śmierci komórek poprzez przesunięcie równowagi redoks w kierunku przeciwutleniacza [12]. Fitokannabinoid może również modyfikować procesy zapalne poprzez znaczne zmniejszenie fosforylacji Iκβ-α, hamując aktywność transkrypcyjną czynnika jądrowego NFB odpowiedzialnego za transkrypcję cytokin prozapalnych, co skutkuje obniżeniem ich poziomu (w tym TNF- i IL-1) [12, 20]. Biologiczną aktywność CBG i jego pochodnych przestawiono w tabeli 1 [6].

POTENCJAŁ TERAPEUTYCZNY KANNABIGEROLU

Opierając się na odpowiedzi biologicznej receptorów a2, 5-HT1A i PPARγoraz stwierdzoniu powinowactwa CBG z tymi receptorami, można stwierdzić, że istnieje wiele przesłanek, by domniemywać potencjał terapeutyczny. Podobnie jak w przypadku CBD istnieją powody, aby poddać analizie wpływ ekspozycji dużych dawkek CBG pod kątem niepożądanych skutków ubocznych terapii [15, 16, 21].

NEUROPROTEKCJA I NEUROMODULACJA

Wiele badań wskazuje, że CBG i syntetyczna pochodna chinonu drugiej generacji (VCE-003.2) prezentują potencjał neuroprotekcyjny zarówno in vitro, jak i na modelach zwierzęcych, oraz zmniejszają nasilenie objawów chorób neurologicznych, takich jak choroba Huntingtona (HD), stwardnienie zanikowe boczne (SLA), choroba Parkinsona (PD) oraz stwardnienie rozsiane (SM). Wszystko wskazuje, że w dużej mierze pośredniczy w tym PPARγ [21–24]. VCE-003.2 różni się od pierwszej generacji pochodnej chinonu CBG – VCE-003, jako że zachowuje aktywność neuroprotekcyjną poprzez zależną od dawki aktywację PPAR, jednak odbywa się to bez efektu cytotoksyczności i właściwości tiofilowych VCE-003 [23]. Cechy te dają farmakologiczne wyjaśnienie jego korzystnego wpływu na różne modele neurotoksyczności. Doniesiono, że VCE-003.2 prezentuje znikome powinowactwo z CB1 oraz CB2. Wykazano natomiast, że CBG i VCE-003.2 wpływają hamująco na mediatory zapalne, tj. TNF-α, IL-1, IL-6, makrofagowego białka zapalnego (MIP-1a) oraz prostaglandyny E2 w komórkach mikrogleju u szczurów traktowanych LPS. Oba związki zmniejszają także indukowaną glutaminianem śmierć komórek w obrębie hipokampa u myszy [21]. Wykorzystując dwa mysie modele HD, odnotowano poprawę w zakresie nasilenia objawów choroby. Kannabigerol zapobiegało śmierci neuronów prążkowia, hamowało markery stanu zapalnego, a także redukowało deficyty motoryczne [25]. Wyniki uzyskane w transgenicznym mysim modelu R6/2 HD nie okazały się jednoznaczne. Badanie z użyciem VCE-003.2 wykazało podobną poprawę objawów HD w mysim modelu. VCE-003.2 poprawił również deficyty motoryczne w modelu HD z 3-nitropropionianem. Stwierdzono, że było to zależne od aktywności PPARγ [23].
Eksperymenty z wykorzystaniem mysiego modelu SLA SODG93A wykazały, że VCE-003.2 łagodzi objawy neuropatologiczne, w tym zmniejsza utratę masy ciała, poprawia wyniki kliniczne oraz chroni neurony ruchowe w rdzeniu kręgowym [26].
Stosując indukowany LPS w modelu zapalnym PD, VCE-003.2 zmniejszał ekspresję markerów stanu zapalnego, tj. TNF-, IL-1 oraz indukowanej syntazy tlenku azotu (iNOS) poprzez oddziaływanie PPARγ [27]. Wreszcie, udokumentowano, że VCE- 003.2 poprawia aktywność motoryczną, zmniejsza ekspresję cząsteczki adhezji komórek naczyniowych (VCAM-1) oraz aktywność mikrogleju w mysim modelu SM [21]. Ponadto wykazano działanie przeciwzapalne i przeciwutleniające CBG w komórkach mikrogleju [28]. Innym obszarem zainteresowania jest potencjał terapeutyczny CBG związany z aktywnością receptora 5-HT1A. Badano wpływ CBG i CBD na neurotoksyczność ocenianą w hodowlach komórek nerwowych. Właściwości neuroprotekcyjne CBD i CBG różniły się w dwóch różnych modelach uszkodzeń oksydacyjnych. Autorzy zaobserwowali, że efekty ochronne zostają utracone, gdy CBG i CBD są podawane wraz z antagonistą 5-HT (WAY-100635), jednak pozostają niezmienione w przypadku dołączenia antagonistów receptorów CB1 i CB2. Sugeruje to, że ochronne działanie CBG i CBD w zakresie neurotoksyczności oksydacyjnej pochodzi z procesu, w którym pośredniczy receptor 5-HT1A [29].
Stosunkowo słabo poznanym obszarem neuromodulacji CBG jest jego wpływ na neurotransmisję. Zmiany transkryptomiczne po podaniu CBD i CBG na komórki podobne do neuronów ruchowych (NSC-34) wykazały efekt neuromodulacyjny. Zarówno CBD, jak i CBG podobnie zmieniły transkrypcję w szlakach dopaminy, GABA i glutaminianu. Wynika to ze zmniejszonej ekspresji genów uwalniania glutaminianu, zwiększonej ekspresji genów ponownego uwalniania GABA oraz zwiększonej regulacji receptora dopaminy D4 i jego dalszych efektorów [30]. Scharakteryzowanie tych zmian w zachowaniu i sygnalizacji neuronalnej poprzez dalsze badania translacyjne jest konieczne, aby lepiej zrozumieć kontekst CBG w psychofarmakologii.

CHOROBY PRZEWODU POKARMOWEGO

Kannabigerol jako środek terapeutyczny był badany w przypadkach zapalenia jelita grubego oraz raka jelita grubego u myszy. W modelu zapalenia jelita grubego z kwasem dinitrobenzenosiarkowym leczenie CBG zwiększyło tempo regeneracji tkanek w okrężnicy mierzone strukturą histologiczną, stosunkiem masy okrężnicy do długości, przepuszczalnością okrężnicy oraz zmniejszeniem stanu zapalnego. Kannabigerol był również skuteczny w zapobieganiu uszkodzeniom związanym z zapaleniem jelita grubego [31]. Podawany doustnie zmniejszał stan zapalny okrężnicy mierzony poprzez znaczne zmniejszenie aktywności mieloperoksydazy (MPO), poziomu IL-1β i stężenia dekstranu izotiocyjanianu fluoresceiny (FITC) w surowicy. Dla porównania, CBD nie wywołało znaczących zmian w tych wskaźnikach [32]. W kolejnym badaniu stwierdzono, że CBG zmniejsza tworzenie się guza w azoksymetanowym modelu w hodowli komórkowej raka jelita grubego, a także zmniejsza wzrost guza ksenoprzeszczepu [33].
Kannabigerol zwiększa przyjmowanie pokarmów u szczurów i zmniejsza utratę masy ciała związaną z chemioterapią cisplatyną [34–36], pomimo że wcześniejsze badania nie wykazały wpływu CBG na zachowania związane z karmieniem [37]. W przeciwieństwie do THC i CBD, CBG nie wykazuje działania przeciwwymiotnego, a nawet wydaje się przeciwstawiać przeciwwymiotnemu działaniu CBD. Kannabigerol nie prezentuje potencjalnego efektu euforycznego [16]. W badaniu na szczurach zauważono, że CBG może odwrócić przeciwwymiotny i zmniejszający nudności potencjał CBD, ponieważ związki te są odpowiednio antagonistą i agonistą receptora 5-HT1A [16].
Z badań na modelu zwierzęcym (świnki morskie), u którym indukowano stan zapalny dróg oddechowych bakteryjnym LPS, wykazano, że odpowiednio dobrana formuła związku CBD i CBG może prezentować korzystny wpływ w przebiegu chorób zapalnych dróg oddechowych. Preparaty oparte na oleju MCT (średniołańcuchowych trójglicerydów) nie miały wpływu na toczący się stan zapalny w drogach oddechowych. Dopiero preparaty będące środkami powierzchniowo czynnymi dostarczające lek w postaci miceli efektywnie obniżyły liczbę neutrofili [1].

DZIAŁANIE PRZECIWBAKTERYJNE ORAZ PRZECIWWIRUSOWE

Kannabigerol wykazuje wiele właściwości terapeutycznych, w tym działanie przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze i przeciwzapalne, a także zapobiega proliferacji komórek [1, 31]. Podobnie jak w przypadku kannabinoidów, uważa się, że złożone efekty biologiczne CBG są wynikiem modyfikacji zależnych procesów redoks i procesów zapalnych, które z kolei modulują metabolizm komórkowy [6].
Wiele kannabinoidów wykazuje aktywność przeciwbakteryjną, jednak CBG okazał się jednym z najsilniejszych kannabinoidów testowanych na szczepach Staphylococcus aureus opornych na antybiotyki. W porównaniu z konwencjonalnymi antybiotykami, CBG miał niższe minimalne stężenie hamujące niż norfloksacyna w pięciu z sześciu testowanych szczepów i był silniejszy niż erytromycyna, tetracyklina i oksacylina w co najmniej jednym opornym szczepie [38]. Stosując model ogólnoustrojowego zakażenia Staphylococcus aureus u myszy wykazano, że CBG okazał się równie skuteczny, jak wankomycyna w zmniejszaniu liczby jednostek tworzących kolonie. Badanie wykazało również, że CBG był skuteczny przeciwko bakteriom Gram-ujemnym tylko wówczas, gdy zewnętrzna błona została najpierw poddana permeabilizacji, co sugeruje, że stanowi ona przeszkodę dla kannabinoidów [39]. Kannabigerol okazał się też skuteczny w leczeniu opornego na metycylinę Staphylococcus aureus [40].
Warto zauważyć, że potencjał przeciwzapalny i przeciwwirusowy wykazują nie tylko dobrze znane kannabinoidy, takie jak CBD, ale także drugorzędne kannabinoidy i ich formy kwasowe, takie jak CBGA oraz terpeny, co podkreśla rolę wszystkich związków zawartych w roślinie Cannabis sativa L. powodujących efekt otoczenia (entourage effect) [41]. Wspomniane formy kwasowe kannabinoidów, jak CBGA i CBDA, zapobiegały również wnikaniu SARS-CoV-2 do ludzkich komórek nabłonkowych oraz infekcji wywołanej przez pseudowirusa wyrażającego białko kolca SARS-CoV-2. Co ważne, CBGA i CBDA były równie skuteczne w przypadku wariantu α B.1.1.7 i wariantu β B.1.351 wirusa SARS-CoV-2. Oba kannabinoidy, izolowane lub w ekstraktach z konopi, mogą potencjalnie zapobiegać, a także leczyć infekcje SARS-CoV-2 [41, 42].
Systematyczna analiza przeprowadzona za pomocą PubMed, Web of Science, EMBASE i Scopus miała na celu zebranie oraz ocenę wiarygodnych badań przedklinicznych, które podczas których analizowano przeciwzapalne działanie fitokannabinoidów. Wyniki potwierdzily, że połączenie CBD, CBG oraz CBD i THC konsekwentnie obniżało poziom cytokin prozapalnych, takich jak TNF-α, IL-1β, IL-6 i INF-γ [43–45]. Przeciwzapalne i antyoksydacyjne modele receptorowego działania kannabinoidów przedstawia rycina 2.

INNE WSKAZANIA

Nadciśnienie tętnicze, jedna ze składowych zespołu metabolicznego, może zostać nieznacznie zredukowane za pomocą terapii agonistami a2, które obniżają synaptyczne poziomy noradrenaliny w celu zmniejszenia skurczu naczyń oraz poprawy ciśnienia krwi. Kannabigerol jest obecnie jedynym znanym kannabinoidem będącym agonistą receptora adrenergicznego [15]. Ponadto, jak wspomniano wcześniej, CBG i jego pochodne wpływają na receptory PPARpośredniczące w neurozapaleniu. Modelowanie fitokannabinoidów in vitro oraz testy różnicowania zależne od PPARa/g w liniach mezenchymalnych komórek macierzystych szpiku kostnego wykazały, że CBG jest podwójnym agonistą PPARa/g [46, 47]. Po połączeniu z CBD zaobserwowano podobny efekt, jak po powszechnie stosowanym leku na zespół metaboliczny – rosiglitazonie. Wiadomo, że rosiglitazon działa jako agonista receptorów PPARγ i zwiększa ekspresję kanałów glukozowych transportera glukozy typu 4 (GLUT4). Oba te efekty zwiększają wrażliwość na insulinę. Kannabigerol i kombinacje CBG/CBD zapewniały podobne działanie in vivo jak rosiglitazon oraz efekty addytywne w celu poprawy adipogenezy [47]. Odnowiona adipogeneza i uwrażliwienie na insulinę wpływają korzystnie zarówno na kontrolę objawów, jak i patologię zespołu metabolicznego. Kannabigerol może być zatem badany w kontekście potencjalnego środka terapeutycznego w tym wymagającym zespole klinicznym.
Kannabigerol wykazuje właściwości przeciwbólowe pozbawione wszelkich psychotropowych skutków ubocznych [12]. W badaniu na myszach wykazano, że CBG ma silniejsze działanie antynocyceptywne niż CBD i CBC w bólu zapalnym wywołanym karageniną. Ponadto stwierdzono, że CBG prezentuje silniejsze działanie przeciwbólowe niż THC [48]. Efekt przeciwbólowy CBG osiągany jest poprzez powinowactwo z receptorami TRPV1 i CB2, a także możliwe pośrednictwo w uwalnianiu β-endorfiny [48].
Kannabigerol i olej CBG/CBD łagodzą nadwrażliwość mechaniczną wywołaną neuropatią u myszy. Ostre wstrzyknięcie CBG ma działanie antynocyceptywne szczególnie w przypadku bólu neuropatycznego, jednak nie innych form bólu, m.in. przewlekłego uporczywego bólu czy związanego z bodźcem termicznym [49]. Dodatkowo wykazano, że nowe syntetyczne pochodne CBG (HUM-223, HUM-233 i HUM-234) posiadają właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe w modelach przedklinicznych. W przeciwieństwie do CBG, HUM-234 zapobiega również otyłości u myszy będących na diecie wysokotłuszczowej – w przyszłości można by rozważać leczenie i tej jednostki chorobowej [50]. Stan metaboliczny tej grupy myszy okazał się znacznie lepszy niż pozostałych, a ich plastry wątroby charakteryzowało znacznie mniejsze stłuszczenie niż w grupach nie będących na diecie wysokotłuszczowej oraz leczonych CBG a będących na diecie wysokotłuszczowej. Zdaniem autorów HUM-223, HUM-233 i HUM-234 wykazują potencjał w leczeniu chorób o podłożu zapalnym, a w przypadku HUM-234 również otyłości, w przypadku której istnieje ogromna potrzeba skutecznych metod terapeutycznych [50].
W badaniach eksperymentalnych zaobserwowano, że podawanie myszom CBG w dawce 10 mg/kg wydłużało czas spędzony w centralnym kwadrancie testu otwartego pola, sugerując w ten sposób potencjalne działanie przeciwlękowe. W tej samej grupie eksperymenalnej podawanie CBG w dawce 3 mg/kg również wywołało lekki efekt antynocyceptywny [18].
Kannabigerol zastosowany w przebiegu jaskry zmniejsza ciśnienie w oku [51]. Istnieją przesłanki, by domniemywać, że CBG może być wykorzystany w terapii wspomagającej dla pacjentów z RZS, gdyż obniża produkcję IL-6 i autoprzeciwciał [52].

MOŻLIWOŚCI TERAPEUTYCZNE, OGRANICZENIA I IMPLIKACJE BADAWCZE

Kannabigerol jest środkiem terapeutycznym o bardzo dużym potencjale, niezbędne są jednak dalsze badania, w szczególności kliniczne, aby dokładnie przetestować go pod kątem skutków ubocznych. Ze względu na szerokie spektrum aktywności biologicznej, CBG wydaje się bardzo obiecującym związkiem w leczeniu chorób wymagających wielokierunkowej farmakoterapii. Należy pamiętać, że CBG prezentuje silną aktywność wobec receptora a2, i ta wyjątkowa właściwość może również wywoływać niezamierzone konsekwencje sercowo-naczyniowe, takie jak niedociśnienie, bradykardia, a także kserostomia. Badania na modelach zwierzęcych i in vitro wykazały neuroprotekcyjne działanie CBG poprzez oddziaływanie na rodzinę receptorów PPAR. Inne źródła donoszą o zmniejszeniu związanego z wiekiem pogorszenia funkcji poznawczych u pacjentów z chorobą neurodegeneracyjną po dodaniu agonistów a2, do schematów leczenia. Wprawdzie wpływ CBG na funkcje poznawcze nie został jeszcze ostatecznie zbadany, może jednak on odgrywać rolę w poprawie jakości życia, jako że kilka obecnie dostępnych leków na choroby neurodegeneracyjne nadal wiąże się z niewygodnymi i upośledzającymi funkcjonowanie skutkami ubocznymi. Mimo że CBG może mieć potencjał terapeutyczny w przypadku zaburzeń neurologicznych, żołądkowo-jelitowych, metabolicznych oraz modulować przebieg procesów zapalnych związanych m.in. z infekcjami, należy przeprowadzić więcej badań, aby upewnić się, że działania niepożądane nie zmniejszą jego użyteczności. Ponadto, wobec braku regulacji przepisów dotyczących sprzedaży i medycznego wykorzystania preparatów bez zawartości THC (jak np. CBD, CBG czy kannabinolu – CBN) należy pozostać krytycznym na bezpodstawne twierdzenia, które wyolbrzymiając korzyści, bagatelizują ewentualne ryzyko prowadzonych terapii. Istnieje również bardzo realne ryzyko wywołania interakcji między lekami, jeśli preparaty dostępne bez recepty, takie jak olej CBD lub CBG, będą stosowane przez pacjenta przyjmującego inne leki zapisywanie na receptę [53]. Przeprowadzone badania CBG in vivo przy użyciu ludzkich mikrosomów wątrobowych wskazują na jego szybki metabolizm, aktywność CYP450 oraz powstawanie nowych i bioaktywnych, wcześniej nie opisywanych metabolitów [13]. Nasze wybory terapeutyczne w leczeniu objawowym za każdym razem powinny uwzględniać zarówno mechanizmy działania stosowanych substancji, jak i możliwe interakcje.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO