How we can modify the risk of breast cancer?

Rak piersi jest drugim co do częstości występowania nowotworem u kobiet. Wprawdzie profilaktyczne badania mammograficzne, ultrasonograficzne i badanie palpacyjne pozwalają wcześnie wykryć zmiany, ale nadal w dużym odsetku wykrywa się chorobę zaawansowaną, a śmiertelność z powodu tego nowotworu jest duża.
Skuteczne zapobieganie wystąpieniu choroby mogłoby w zdecydowany sposób rozwiązać jeden z najważniejszych problemów ochrony zdrowia kobiet. Czy można zatem podjąć takie działania, które zmniejszą ryzyko wystąpienia raka piersi?
Szacuje się, że statystyczne prawdopodobieństwo wystąpienia raka piersi w skali życia u mieszkanek USA wynosi 12%. Trudno o takie dane w innych krajach, ale można sądzić, że dane te są podobne [1]. Na ryzyko raka piersi mają wpływ z jednej strony czynniki genetyczne i środowiskowe, a z drugiej – działania medyczne zarówno zwiększające, jak i zmniejszające to ryzyko.
Prawdopodobieństwo rozwoju raka piersi jest jednak dużo większe u kobiet obarczonych znanymi czynnikami ryzyka. Opisano niektóre czynniki predysponujące do wystąpienia raka piersi i taką grupę można zidentyfikować na ich podstawie.
Działania zapobiegające wystąpieniu raka piersi należałoby podjąć właśnie w grupie kobiet obarczonych dużym ryzykiem i można sądzić, że odniosłaby ona największe korzyści z działań zapobiegających wystąpieniu choroby.
Wielostopniowy proces kancerogenezy, zachodzący w nabłonku przewodów wyprowadzających i pęcherzykowych potencjalnie może być opóźniany, hamowany bądź odwracany poprzez zastosowanie odpowiednich substancji – pochodzących zarówno z pożywienia, jak i podawanych leków. Działania mające na celu zahamowanie powstania i rozwoju choroby, a polegające na stosowaniu określonego leku blokującego biochemiczne procesy uczestniczące w patogenezie schorzenia określa się mianem chemoprewencji. Działania chemoprewencyjne zdobyły sobie już trwałe miejsce w kardiologii, np. w zapobieganiu chorobie wieńcowej (stosowanie statyn czy małych dawek aspiryny).
W onkologii działania chemoprewencyjne są pojęciem stosunkowo nowym. Chemoprewencję można podzielić na:
w pierwotną – podejmowaną w celu zapobiegania wystąpieniu procesu nowotworowego, szczególnie w grupie zwiększonego ryzyka,
w wtórną – stosowaną w grupie, w której wystąpiły zmiany przednowotworowe w piersi,
w trzeciorzędową – podejmowaną w celu zapobiegania ponownemu wystąpieniu raka gruczołu piersiowego [2].
Czynniki ryzyka raka piersi
Badania epidemiologiczne i molekularne pozwoliły na zidentyfikowanie kilku niezależnych czynników ryzyka wystąpienia raka piersi.
Obiektywne oszacowanie indywidualnego ryzyka rozwoju nowotworu gruczołu piersiowego jest trudne z powodu licznych czynników, które wywierają wpływ pośredni lub bezpośredni.
Najczęściej indywidualne ryzyko wystąpienia raka piersi szacuje się wykorzystując model Gaila, opracowany na podstawie badań epidemiologicznych [3]. Na stronie internetowej http://brca.nci.nih.gov/brc i http://www.halls.md/breast/gailmods.htm dostępny jest program, szacujący indywidualne ryzyko wystąpienia raka piersi na podstawie wieku kobiety, wieku wystąpienia pierwszego krwawienia miesięcznego, wieku pierwszego porodu, liczby osób pierwszego stopnia pokrewieństwa z rakiem piersi, liczby biopsji oraz stwierdzenia przynajmniej w jednej biopsji atypowej hiperplazji.
Ważną rolę w patogenezie rozwoju nowotworu gruczołu piersiowego odgrywają estrogeny. Potwierdzają to badania epidemiologiczne, że zwiększona ekspozycja na endogenne i egzogenne estrogeny podwyższa ryzyko zachorowalności na raka gruczołu piersiowego. Czas ekspozycji na estrogeny i wpływ ciąży określany takimi parametrami, jak wiek pierwszego krwawienia miesięcznego, wiek pierwszej ciąży, bezdzietność, wiek wystąpienia menopauzy zmieniają indywidualne ryzyko wystąpienia raka piersi [4].
Stosowanie antykoncepcji hormonalnej nie wywiera znaczącego wpływu na ryzyko wystąpienia raka gruczołu piersiowego [5].
Hormonalna terapia substytucyjna ma podobny wpływ na ryzyko raka piersi, jak późna, naturalna menopauza – 2,3%/rok i 2,8%/rok/. Ryzyko wystąpienia wzrasta wraz z czasem stosowania terapii, a głównie, gdy terapia rozpoczynana jest po 50. roku życia.
Ryzyko wystąpienia raka wraca do wartości charakterystycznych dla kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ po 5 latach od przerwania terapii [6]. Wydaje się, że głównym czynnikiem zwiększającym ryzyko jest stosowanie estrogenów z progestagenami. W ramieniu estrogenowym badania WHI nie wykazano, aby stosowanie samych estrogenów wpływało na ryzyko wystąpienia raka piersi (RR – 0,80). Szczegółowa analiza wyników badania WHI w ramieniu estrogenowo-progestagennym wskazuje, że ryzyko zmienia się w zależności od innych czynników osobniczych. Ryzyko raka piersi wzrasta wraz z wiekiem kobiet, w którym rozpoczęto terapię hormonalną. W liczbach absolutnych HTZ w grupie kobiet 50–59-letnich spowodowała 5 nowych przypadków raka piersi w ciągu roku u 10 tys. kobiet, w grupie wiekowej 60–69 lat wartość ta wynosiła 8 przypadków/rok/10 tys. kobiet, natomiast w grupie 70–79 lat 13 przypadków raka/rok/10 tys. kobiet. W większości badań zwiększone ryzyko raka piersi w trakcie terapii długoterminowej ogranicza się do grupy szczupłych kobiet, z BMI <25 kg/m². U kobiet otyłych z BMI >30 kg/m² ryzyko to już przed terapią jest duże i nie ulega zbyt dużej zmianie w związku z terapią. Palenie papierosów zwiększa ryzyko raka piersi, głównie u kobiet palących w trakcie terapii hormonalnej. Wykazano również, że ryzyko raka piersi wśród kobiet stosujących HTZ jest największe w grupie z najniższym wskaźnikiem <1,25 wg skali Gaila i wynosi 1,35. Dla porównania u kobiet z wysokim ryzykiem wg skali Gaila >1,75 zastosowanie terapii hormonalnej nie zwiększa już ryzyka. Z badania WHI wynika również, że guzy sutka w trakcie HTZ charakteryzują się nieco większym rozmiarem guza oraz częstszym zajęciem okolicznych węzłów chłonnych – szacowana różnica w długości
10-letniego przeżycia pomiędzy grupami kobiet z HTZ i bez była jednak bardzo mała (1,5%). W większości badań nie stwierdza się znamiennego wpływu HTZ na długość przeżycia chorych na raka piersi [6].
Najważniejszym czynnikiem ryzyka raka piersi jest obciążony wywiad rodzinny. U jednej na dziesięć kobiet z rakiem piersi można stwierdzić występowanie raka piersi u krewnych I i II stopnia pokrewieństwa. Obecnie znane mutacje genowe predysponujące do raka piersi wykrywane są zaledwie u ok. 5–10% kobiet z tej grupy. Większość kobiet ma mutacje genowe pojawiające się spontanicznie i niewystępujące u pozostałych członków rodziny [7].
Zidentyfikowano 2 geny BRCA-1 i BRCA-2, których mutacja podwyższa ryzyko raka piersi o 50–80%. U kobiet będących nosicielkami mutacji genu BRCA1 lub BRCA2 wskaźnik ryzyka zmienia się wraz z wiekiem i wynosi odpowiednio 0,6 i 0,7 w 30. roku życia, w 40. roku życia 11,6 i 6,2, w 50. roku życia 38,4 i 16,2, w 60. roku życia 53,5 i 30,6, a w 70. roku życia 64,7 i 44,7. Kobiety te są również w grupie wysokiego ryzyka rozwoju raka jajnika. Ryzyko kobiet z dodatnim wywiadem rodzinnym, lecz bez obecności dziedziczonej mutacji genów BRCA1 i BRCA2 jest również wysokie, lecz niższe niż w grupie, gdzie takie mutacje występują. Ryzyko raka piersi rośnie wraz z liczbą krewnych I stopnia, dotkniętych chorobą W tych przypadkach należy potwierdzić czy pacjenci nie są nosicielami mutacji genów BRCA1 i BRCA2. U pozostałych pacjentów, u których nie ma mutacji genów BRCA1 i BRCA2 najprawdopodobniej występują mutacje innych genów, które blokują aktywność genów BRCA1 i BRCA2 [8].
Niektóre typy zmian łagodnych z obecną proliferacją nabłonka związane są z podwyższonym ryzykiem zmiany złośliwej. Hiperplazja, papilloma, sclerosing adenosis powodują wzrost wskaźnika ryzyka do 1,5–2,0. Jeśli zmianom proliferacyjnym towarzyszy atypia komórkowa, wskaźnik ryzyka wynosi 4,5–5,0. Lobular carcinoma in situ i ductal carcinoma in situ (LCIS i DCIS) zwiększają ryzyko do 6,9–12 [9].
Stwierdzono również zależność między wskaźnikiem masy ciała BMI a ryzykiem raka piersi [10].
Czy można zapobiegać wystąpieniu raka piersi? Jakie są znane fakty, które dowodzą o pewnych możliwościach chemoprewencji?
W grupie kobiet bardzo wysokiego ryzyka raka piersi należy rozważyć profilaktyczną mastektomię. Początkowo mastektomia drugiej piersi była zalecana pacjentkom z rakiem piersi, celem zmniejszenia ryzyka powtórnego pierwotnego raka drugiej piersi. Jednak lata obserwacji klinicznej wykazały, że takie postępowanie nie zmniejsza ryzyka raka piersi w grupie pacjentek wysokiego ryzyka. Nawet po całkowitej mastektomii istnieje ryzyko pozostawienia niewielkich fragmentów tkanki gruczołowej na ścianie klatki piersiowej i okolicy pachowej. W literaturze opisywane są przypadki raka ściany klatki piersiowej, mimo przebycia profilaktycznej mastektomii [11].
Do chwili obecnej nie mamy wystarczających dowodów znacznego zmniejszenia ryzyka raka piersi przez profilaktyczną mastektomię w grupie kobiet o wysokim ryzyku, a szczególnie nosicielek mutacji genów BRCA1 i BRCA2 [12].
Obecnie postępowanie prewencyjne w grupie kobiet o podwyższonym ryzyku raka piersi polega na szczególnym nadzorze klinicznym, chemoprewencji bądź profilaktycznej mastektomii. Decyzję o profilaktycznej mastektomii powinna podjąć pacjentka, po uprzednim dokładnym wyjaśnieniu przez lekarza ryzyka wystąpienia korzyści profilaktycznego zabiegu operacyjnego, potencjalnego ryzyka pooperacyjnego, jak też aspektów psychologicznych [13].
Lekarz prowadzący jest zobowiązany do zidentyfikowania kobiet, które faktycznie są w grupie podwyższonego ryzyka raka piersi, i dodatkowo potwierdzić ten fakt badaniami genetycznymi.
Wykazano, że w hamowaniu procesu nowotworzenia korzystny wpływ może wywierać selektywny modulator receptora estrogenowego – tamoksifen. Wiadomo że u kobiet z przebytą chorobą nowotworową gruczołu piersiowego tamoksifen hamuje rozwój guza drugiej piersi. Największym badaniem klinicznym sprawdzającym skuteczność chemoprewencji raka piersi z zastosowaniem tamoksifenu jest badanie National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Projekt (NSABP) P-1. Badanie objęło 13 388 kobiet z 5-letnim ryzykiem raka piersi, ocenianym wg modelu Gaila na powyżej 1,66.
Wykazano, że tamoksifen wywiera korzystny efekt w prewencji estrogenozależnego raka piersi w grupie kobiet o wysokim ryzyku wg modelu Gaila.
Wykazano, że tamoksifen w dobowej dawce 20 mg redukuje ryzyko raka piersi inwazyjnego o 49%, a nieinwazyjnego o 50%. W grupie kobiet z LCIS- stwierdzono zmniejszenie ryzyka o 56%, a z hiperplazją atypową o 86%. Podawanie tamoksifenu zmniejszało ryzyko wystąpienia raka estrogenozależnego, natomiast nie wywierało znaczącego wpływu na ryzyko wystąpienia raka estrogenoniezależnego. Stosowanie tamoksifenu nie obniża ryzyka raka piersi u kobiet, będących nosicielkami mutacji genu BRCA1, natomiast redukuje ryzyko o 62% w grupie kobiet z mutacją BRCA2. Można to tłumaczyć faktem, że blisko 80% raków u kobiet z mutacją BRCA1 jest estrogenoniezależna. W grupie kobiet z mutacją BRCA2 dominują raki estrogenozależne. Tamoksifen zwiększa jednak ryzyko raka endometrium, nasilając proliferację w endometrium. Tamoksifen spowodował 2,5-krotny wzrost rozwoju raka endometrium, i aż 4-krotny u pacjentek powyżej 50. roku życia [14]. Obecnie tamoksifen jest jedynym lekiem o zaakceptowanym zastosowaniu w prewencji raka piersi.
W dwóch innych badaniach klinicznych zastosowania tamoksifenu w prewencji raka: Royal Marsden Trial i The Italian Trial nie uzyskano statystycznie istotnego zmniejszenia ryzyka wystąpienia raka piersi. Do badania Royal Marsden Trial zakwalifikowano 2 494 pacjentki w wieku od 30. do 70. roku życia. Kryterium kwalifikacyjnym był obciążony wywiad rodzinny, a nie jak w NSABP podwyższone ryzyko oceniane wg skali Gaila. 40% kobiet otrzymywało hormonalną terapię menopauzalną. W grupie leczonej tamoksifenem w dawce 20 mg stosowanej do 8 lat i grupie kontrolnej nie stwierdzono różnic w częstości występowania raka piersi. Tamoksifen w tym badaniu nie wpłynął na wzrost częstości incydentów zakrzepowych, innych nowotworów czy na zmianę gęstości kości [15].
Wytłumaczeniem rozbieżności mogą być różnice w doborze grupy ryzyka. Jedną z ich przyczyn może być zróżnicowana grupa pacjentek zarekrutowanych do badania. Dodatni wywiad rodzinny wskazuje, że w znacznym odsetku kobiety były nosicielkami mutacji genu BRCA1, co wiąże się z dużym prawdopodobieństwem raka piersi estrogenoniezależnego, na które tamoksifen nie wywiera wpływu. W badaniu The Italian Trial, które objęło 5 408 kobiet po histerektomii, nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu tamoksifenu na ryzyko raka piersi w porównaniu do grupy kontrolnej, otrzymującej placebo. W dużej grupie badane kobiety miały usunięte jajniki, co spowodowało, że znalazły się w grupie o niższym ryzyku raka piersi. Badanie to zostało jednak przerwane i tylko 149 pacjentek przyjmowało tamoksifen przez 5 lat w dobowej dawce 20 mg [16].
Zmniejszenie ryzyka wystąpienia raka piersi o 32% udokumentowano w badaniu International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I), które objęło 7 152 kobiety w wieku od 35 do 70 lat. Włączone do badania pacjentki miały podwyższone ryzyko raka gruczołu piersiowego oszacowane wg skali Gaila. W grupie kobiet otrzymującej tamoksifen nie zaobserwowano wzrostu częstości występowania raka endometrium, natomiast częściej występowały incydenty zatorowo-zakrzepowe [17].
Idealnym SERM-em byłby taki, który wywiera antyestrogenny wpływ zarówno na tkankę gruczołu piersiowego, jak i na endometrium, przy zachowanym korzystnym estrogennym efekcie działania na profil lipidowy, gęstość kości i układ nerwowy. Kryteria te najbardziej spełnia raloksifen. Wykazano, że podobnie, jak tamoksifen, raloksifen hamuje rozwój raka piersi indukowanego przez DMBA (dimetylobenzantracen) i NMU (nitrozometylomocznik) oraz hamuje proliferację komórkową raka piersi estrogenozależnego in vitro [18].
Skuteczność raloksifenu u kobiet postmenopauzalnych w zapobieganiu wystąpienia raka piersi wykazano w wieloośrodkowym badaniu Multiple Outcomes of Raloxifene (MORE), które objęło 7 705 pacjentek. Badanie w głównym punkcie badawczym dotyczyło kobiet z rozpoznaną osteoporozą i już w 1. roku leczenia liczba złamań kręgów zmniejszyła się o 68% w badanej grupie. Rekrutacja kobiet do badania MORE objęła osoby szczupłe, czyli te o znacznie mniejszym ryzyku wystąpienia raka piersi. Wykazano, że 3-letnie leczenie raloksifenem zmniejsza o 76% liczbę zachorowań na raka piersi estrogenozależnego [19]. Ostatni raport z badania CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) wykazał, że stosowanie raloksifenu przez 8 lat zmniejsza ryzyko raka piersi estrogenozależnego o 76% i nie wpływa na ryzyko raka estrogenoniezależnego [20].
Można sądzić, że raloksifen i tamoksifen prawdopodobnie powodują zatrzymanie rozwoju bądź regresję zmian przedklinicznych.
W roku 2002 rozpoczęto badanie STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifene). Badaniami objęto 22 tys. kobiet. Powinno ono dostarczyć ostatecznych dowodów o skuteczności stosowania przez 5 lat 20 mg/dobę tamoksifenu i 60 mg/dobę raloksifenu w chemoprewencji raka piersi u kobiet już w 2006 r. [21].
Ryzyko raka piersi można zmieniać poprzez modyfikację diety. Wpływ ma szczególnie ilość spożywanych tłuszczów. Wykazano protekcyjny wpływ długołańcuchowych nienasyconych kwasów tłuszczowych na rozwój raka piersi. Ich spożywanie w ilości większej lub równej 40 g/dobę może zmniejszyć ryzyko raka piersi nawet o 30%. Dane te mogą w pewnym stopniu tłumaczyć różnice w zachorowalności na raka piersi w różnych populacjach na świecie, zależnie od diety. O wpływie na ryzyko wystąpienia raka piersi decyduje głównie ilość tłuszczów pochodzenia rybiego, a szczególnie stosunek kwasu dokosaheksaenowego i kwasu eikosapentaenowego. Przy wartościach współczynnika stosunku kwasu dokosaheksaenowego i kwasu eikosapentaenowego w diecie, przekraczających 0,5 występuje tendencja do hamowania proliferacji komórkowej i hamowania syntezy PGE₂. Kwasy tłuszczowe pochodzenia rybiego hamują aktywność cyklooksygenazy 2, która syntetyzuje PGE₂ z kwasu arachidonowego. Kwasy te zmniejszają również aktywność lipooksygenazy, odpowiedzialnej za produkcję leukotrienów. Leukotrieny hamują aktywność kwasu hydroksyeikosatetraenowego (HETE). W modelu doświadczalnym wykazano, że HETE hamuje proces apoptozy i zwiększa adhezję komórek nowotworowych. Zastosowanie inhibitorów lipooksygenazy może okazać się użyteczne w chemoprewencji raka piersi. Ostatnio wykazano również, że kwas dokosaheksaenowy aktywuje receptory PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ), co ma działanie antyproliferacyjne [22].
Stwierdzono również zależność między wskaźnikiem masy ciała BMI a ryzykiem raka piersi. Ograniczenia kaloryczności spożywanych pokarmów, jak i wzrost aktywności fizycznej hamuje proliferację komórkową, sprzyja apoptozie w wyniku obniżenia stężenia IGF-1 oraz wzrostu stężenia kortykosteronu, zatrzymania cyklu komórkowego w fazie G1/S, aktywacji kaspazy 9 i 3. Wykazano, że obniżenie masy ciała zmniejsza ryzyko występowania raka piersi. W zwalczaniu otyłości decydujące znaczenie ma ograniczenie spożywanych kalorii oraz zwiększenie strat energetycznych poprzez wysiłek fizyczny [23].
Stwierdzono, że przy rosnącej podaży potasu, karotenoidów, kwasu foliowego, witaminy C, E, B₆ w codziennej diecie, ryzyko wystąpienia raka piersi zmniejsza się [24]. Niekorzystny wpływ na ryzyko ma natomiast spożywanie dużej ilości alkoholu. Spożywanie 2–5 drinków dziennie podwyższa ryzyko rozwoju nowotworu gruczołu piersiowego do 1,4 [25].
W badaniu Women’s Health Initiative (WHI) zaobserwowano obniżenie liczby zachorowań na nowotwór gruczołu piersiowego o 43% u kobiet stosujących inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2). Wykazano, że komórki DCIS i inwazyjnego raka piersi charakteryzują się zwiększoną ekspresją COX-2. COX-2 aktywuje produkcję licznych czynników wzrostowych i czynników antyapoptotycznych [26]. Być może inhibitory COX-2 nowych generacji staną się alternatywą dla kobiet o podwyższonym ryzyku wystąpienia raka piersi, ale ostatnie badania pokazują, że ich stosowanie wiąże się z nieakceptowanym niekorzystnym wpływem na schorzenia sercowo-naczyniowe.
Rozważa się również zastosowanie pochodnych retinoidów w chemoprewencji raka piersi. Wiadomo, że naturalne retinoidy odgrywają kluczową rolę w proliferacji i różnicowaniu komórek. Ich zastosowanie jest jednak ograniczone efektami toksycznego działania. Jedyną pochodną witaminy A o węższym profilu działań niepożądanych, którą zastosowano w prewencji raka piersi jest fenretinid. Zahamowanie rozwoju raka piersi przez fenretinid po raz pierwszy opisano w 1979 r. w badaniu na modelu zwierzęcym. Mechanizm działania nie jest do końca wyjaśniony, ale wydaje się, że jest on selektywnym modulatorem receptora retinojowego [27]. Fenretinid indukuje apoptozę komórek guza oraz zmniejsza stężenie IGF-I, przez co zmniejsza ryzyko raka piersi o 35% u kobiet w okresie premenopauzalnym. Niektóre substancje pochodzenia roślinnego, a stosowane w żywieniu, mogą wywierać również działanie przeciwnowotworowe, np. kurkumina i resweratrol. Obie substancje hamują aktywność cyklooksygenazy i lipooksygenazy i być może ich główne działanie, zapobiegające rozwojowi raka piersi odbywa się na tej drodze. Stosowanie suplementacji produktów żywnościowych o substancje zmniejszające ryzyko rozwoju raka piersi, a jednocześnie pozbawione toksyczności może być w prewencji raka piersi opcją tanią i skuteczną.
Do chwili obecnej niewiele wiemy na temat prewencji nowotworów estrogenoniezależnych. W kręgu potencjalnych czynników chemioterapeutycznych rozważa się inhibitory cyklooksygenazy-2 (COX-2), inhibitory kinazy tyrozynowej, inhibitory kinazy cyklinozależnej, ligandy PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) – glitazony, ligandy RXR – rexinoidy, inhibitory deacetylazy histonów, pochodne witaminy D₃ [28].
Skuteczna chemoprewencja raka piersi jest bardzo istotnym problemem ochrony zdrowia i być może przyczyni się do zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności kobiet. Z przedstawionego piśmiennictwa można sądzić, że jesteśmy na początku ery stosowania metod chemoprewencji w raku piersi. Wyniki są obiecujące, ale jednocześnie wiele z nich wykonanych zostało na małej grupie pacjentek, bez ściśle określonych kryteriów rekrutacji do badania albo wręcz z niewłaściwymi kryteriami. Obecnie, do momentu zakończenia badań STAR nie ma podstaw do stosowania raloksifenu w chemoprewencji raka piersi.
Zgodnie z rekomendacjami U.S. Preventive Services Task Force (USPSTF), zastosowanie tamoksifenu w chemoprewencji raka piersi można rozważyć tylko w grupie kobiet, u których indywidualne ryzyko oceniane wg skali Gaila przekracza ryzyko populacyjne [29].
Piśmiennictwo
1. Zelnak AB, O’Regan RM. Chemoprevention of breast cancer. Curr Probl Cancer 2004; 28 (4): 201-17.
2. Serrano D, Perego E, Costa A, et al. Progress in chemoprevention of breast cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2004; 49 (2): 109-17.
3. Gail MH, Brinton LA, Byar DP, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst 1989; 81 (24): 1879-86.
4. Colditz GA, Rosner BA, Chen WY, et al. Risk factors for breast cancer according to estrogen and progesterone receptor status. J Natl Cancer Inst 2004; 96 (3): 218-28.
5. Malone KE, Daling JR, Weiss NS. Oral contraceptives in relation to breast cancer. Epidemiol Rev 1993; 15 (1): 80-97.
6. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women: the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA. 2003; 289 (24): 3243-53.
7. King MC, Marks JH, Mandell JB, et al. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science 2003; 302 (5645): 643-6.
8. Brekelmans CT, Seynaeve C, Bartels CC, et al. Effectiveness of breast cancer surveillance in BRCA1/2 gene mutation carriers and women with high familial risk. J Clin Oncol 2001; 19 (4): 924-30.
9. Sakorafas GH, Krespis E, Pavlakis G. Risk estimation for breast cancer development; a clinical perspective. Surg Oncol 2002; 10 (4): 183-92.
10. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, et al. Prevalence of obesity, diabetes, and obesity-related health risk factors, 2001. JAMA 2003; 289 (1): 76-9.
11. Newman LA, Kuerer HM, Hung KK, et al. Prophylactic mastectomy.
J Am Coll Surg 2000; 191 (3): 322-30.
12. Mirza NQ, Vlastos G, Meric F, et al. Predictors of locoregional recurrence among patients with early-stage breast cancer treated with breast-conserving therapy. Ann Surg Oncol 2002; 9 (3): 256-65.
13. Sakorafas GH, Tsiotou AG. Prophylactic mastectomy; evolving perspectives. Eur J Cancer 2000; 36 (5): 567-78.
14. Fisher B, Constantino JP, Wickerham DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1371-88.
15. Powles T, Eales R, Ashley S, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancerin the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomized chemoprevention trial. Lancet 1998; 352: 98-101
16. VeronesiU, Maisonneuve P, Costa A, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomized trial among hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention. Lancet 1998; 352: 93-7.
17. IBIS Investigators. First results from the International Breast Cancer Inter-vention Study (IBIS-I): a randomized prevention trial. Lancet 2002; 360: 817-24.
18. Sporn MB, Dowsett SA, Mershon J, et al. Role of raloxifene in breast cancer prevention in postmenopausal women: clinical evidence and potential mechanisms of action. Clin Ther 2004; 26 (6): 830-40.
19. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999; 281 (23): 2189-97.
20. Martino S, Cauley JA, Barrett-Connor E, et al. Continuing outcomes relevant to Evista: breast cancer incidence in postmenopausal osteoporotic women in a randomized trial of raloxifene. J Natl Cancer Inst 2004; 96 (23): 1751-61.
21. Tobias JS. Recent advances in endocrine therapy for postmenopausal women with early breast cancer: implications for treatment and prevention. Ann Oncol 2004; 15 (12): 1738-47.
22. Terry PD, Terry JB, Rohan TE. Long-chain (n-3) fatty acid intake and risk of cancers of the breast and the prostate: recent epidemiological studies, biological mechanisms, and directions for future research. J Nutr 2004; 134 (12 Suppl): 3412S-3420S.
23. Thompson HJ, Zhu Z, Jiang W. Weight control and breast cancer prevention: are the effects of reduced energy intake equivalent to those of increased energy expenditure? J Nutr 2004; 134 (12 Suppl): 3407S-3411S.
24. Welsh J, Wietzke JA, Zinser GM, et al. Vitamin D-3 receptor as a target for breast cancer prevention. J Nutr 2003; 133 (7 Suppl): 2425S-2433S.
25. Smith-Warner SA, Spiegelman D, Yaun SS, et al. Alcohol and breast cancer in women: a pooled analysis of cohort studies. J Am Med Assoc 1998; 280: 1138-9.
26. Davies G, Martin LA, Sacks N, et al. Cyclooxygenase-2 (COX-2), aromatase and breast cancer: a possible role for COX-2 inhibitors in breast cancer chemoprevention. Ann Oncol 2002; 13 (5): 669-78.
27. Costa A, Formelli F, Chiesa F, et al. Prospects of chemoprevention of human cancers with the synthetic retinoid fenretinide. Cancer Res 1994; 54 (7 Suppl): 2032-2037.
28. Gasco M, Argusti A, Bonanni B, et al. SERMs in chemoprevention of breast cancer. Eur J Cancer 2005; 41 (13): 1980-9.
29. No authors listed. Summaries for patients. Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: U.S. Preventive Services Task Force recommendations. Ann Intern Med 2005; 143 (5): I47.
Adres do korespondencji
lek. Monika Zbucka
Klinika Rozrodczości i Endokrynologii Ginekologicznej
Akademii Medycznej w Białymstoku
ul. Marii Skłodowskiej-Curie 24A
15-276 Białystok
tel. +48 85 746 88 18