Czy przewlekła choroba nerek to powikłanie tylko cukrzycy typu 2? Algorytm postępowania w poszukiwaniu i leczeniu pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

Wprowadzenie

W Polsce przewlekła choroba nerek (PChN) dotyczy prawie 5 mln osób. Niestety ok. 90% z nich nie wie, że choruje. Tymczasem szacuje się, że w 2040 r. PChN stanie się trzecim w kolejności niezakaźnym zabójcą – po chorobach układu krążenia i nowotworach. Dlaczego pisane są tak czarne scenariusze? Początkowy przebieg PChN ma charakter bezobjawowy, nerki najczęściej nie bolą, organizm zaczyna wysyłać sygnały dopiero w zaawansowanym stadium choroby [1]. Z tego powodu, aby zmierzyć się z „cichym zabójcą”, należy jak najwcześniej zidentyfikować jego potencjalne „ofiary” i wyposażyć się w odpowiednią „broń”.

Kogo badać?

Należy jak najwcześniej zwrócić uwagę na pacjentów z najczęstszymi czynnikami ryzyka, takimi jak:
• nadciśnienie tętnicze,
• cukrzyca,
• choroby układu sercowo-naczyniowego (w tym niewydolność serca),
• stan po przebytym ostrym uszkodzeniu nerek.
Do rzadziej występujących czynników ryzyka rozwoju PChN należą:
• anatomiczne wady układu moczowego,
• wywiad choroby nerek w rodzinie,
• choroba nerek w dzieciństwie,
• anemia sierpowatokrwinkowa,
• niska masa urodzeniowa, przedwczesny poród, preeklampsja, eklampsja,
• nawracająca kamica nerkowa,
• choroby przewlekłe (zakażenie HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu C, układowe zapalenie naczyń, toczeń rumieniowaty układowy),
• choroba onkologiczna związana z nefropatią zaporową, napromienianiem nerek czy zmniejszeniem masy nerek po nefrektomii,
• przyjmowanie leków nefrotoksycznych, takich jak preparaty litu, niektóre leki przeciwnowotworowe, przeciwretrowirusowe, antybiotyki (np. aminoglikozydy),
• zamieszkiwanie obszarów geograficznych o zwiększonej częstości występowania PChN (Ameryka Środkowa, Sri Lanka, Półwysep Bałkański),
• narażenie na kadm, ołów, rtęć, pestycydy, wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne [2].
Gabinet specjalisty medycyny rodzinnej jest często pierwszym miejscem, do którego trafia poszukujący pomocy pacjent. Lekarze mają wgląd do dokumentacji medycznej, historii choroby pacjenta, listy przyjmowanych leków. Wiedza, doświadczenie i czujność pozwalają odegrać rolę detektywa i jak najwcześniej zidentyfikować grupę osób zagrożonych zbliżającym się niebezpieczeństwem wystąpienia PChN. Nie mniej ważne są działania podejmowane w ramach prewencji pierwotnej – edukacja pacjenta oraz właściwa farmakoterapia mające na celu eliminację modyfikowalnych czynników ryzyka rozwoju PChN.

Pomocne narzędzia

Po ustaleniu grupy pacjentów wymagających szczególnej uwagi należy określić, jakie badania warto wykonać w pierwszej kolejności i jak często je powtarzać.
W przypadku cukrzycy typu 1 zaleca się rozpoczęcie badań przesiewowych w kierunku PChN po 5 latach od rozpoznania, natomiast w przypadku cukrzycy typu 2 oraz nadciśnienia tętniczego już w momencie rozpoznania. Częstość wykonywania badań nie została dokładnie określona. Według wytycznych diagnostykę należy powtarzać co roku u pacjentów z cukrzycą, natomiast co 3 lata u osób z nadciśnieniem tętniczym oraz z obciążonym wywiadem rodzinnym. Osoby z innymi czynnikami ryzyka mogą być badane rzadziej [3].
Według KDIGO (Kidney Disease – Improving Global Outcomes) PChN definiuje się jako nieprawidłowości w budowie lub czynności nerek utrzymujące się co najmniej 3 miesiące i wywierające wpływ na zdrowie [2].
Kryteria rozpoznania PChN na podstawie KDIGO przedstawiono w tabeli 1 [2].
Obniżony szacowany wskaźnik filtracji kłębuszkowej (estimated glomerular filtration rate – eGFR) nie zawsze oznacza PChN. Spełnienie odpowiednich kryteriów pozwala na rozpoznanie ostrego uszkodzenia nerek (wzrost stężenia kreatyniny w surowicy o ≥ 0,3 mg/dl w ciągu 48 godzin lub ≥ 1,5-krotny wzrost w ciągu ostatnich 7 dni, lub diureza < 0,5 ml/kg m.c./godzinę przez 6 godzin) [4]. Dlatego ważne jest m.in. porównanie wcześniejszych wyników badań z obecnymi.
Jeśli chodzi o zalecane badania przesiewowe, należy oznaczyć stężenie kreatyniny i eGFR. Bardzo cennym parametrem diagnostycznym jest także wskaźnik ACR (albumin-to-creatinine ratio), czyli stosunek albuminy do kreatyniny w moczu. Umożliwia on ocenę albuminurii, ma dobrą korelację z dobowym wydalaniem białka, a przy tym jest to badanie proste do wykonania, gdyż nie wymaga prowadzenia dobowej zbiórki moczu – wystarczy jego pojedyncza próbka (najlepiej z pierwszej porannej porcji). Zaleca się powtórzenie badania co najmniej 2 razy. Należy podkreślić, że oznaczanie wskaźnika ACR jest zasadne również w przypadku prawidłowego stężenia kreatyniny – wskaźnik ACR > 30 mg/g jako marker uszkodzenia nerek pozwala na rozpoznanie PChN nawet przy prawidłowym stężeniu kreatyniny (przy uwzględnieniu kryterium czasowego ≥ 3 miesięcy). Badania wykazały, że u osób z ACR > 30 mg/g ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz progresji PChN jest znacznie zwiększone w porównaniu z osobami z niższym ACR, nawet gdy eGFR jest w normie [5].
Istotne jest również badanie ogólne moczu, które wykrywa albuminurię powyżej 300 mg/g, a dodatkowo pozwala ocenić, czy występują erytrocyturia lub inne zmiany w osadzie moczu.
Warto podkreślić, że oznaczenie wskaźnika ACR można wykonać w warunkach podstawowej opieki zdrowotnej w ramach opieki koordynowanej w ścieżce diabetologicznej, kardiologicznej i nefrologicznej.
W zależności od poszczególnych czynników ryzyka mogą być wymagane dodatkowe badania. Przykładowo – okresowe badanie ultrasonograficzne jest konieczne u osób, u których w rodzinie występowała wielotorbielowatość nerek.

Ustalenie etiologii choroby

Po postawieniu diagnozy PChN należy podjąć odpowiednie kroki, by określić jej przyczynę i w razie wskazań skierować chorego do nefrologa.
Ważne są właściwe zebranie wywiadu z pacjentem, badanie fizykalne i badania dodatkowe. Jeśli pacjent wiele lat choruje na cukrzycę, jest ona źle kontrolowana, a dodatkowo występuje retinopatia i brakuje aktywnego osadu moczu (przede wszystkim erytrocyturii), postawienie właściwej diagnozy wydaje się proste. Gdy słyszymy od pacjenta, że przeszedł zawał serca, udar mózgu czy angioplastykę tętnic kończyn dolnych, jest wieloletnim palaczem, wysuwamy podejrzenie uogólnionej miażdżycy jako przyczyny PChN. Niewydolność serca czy choroby wątroby mogą natomiast powodować PChN w mechanizmie zespołu sercowo-nerkowego lub wątrobowo-nerkowego. Duże znaczenie ma wywiad rodzinny, szczególnie w kontekście wielotorbielowatości nerek, a także wywiad innych chorób autoimmunologicznych (np. tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów). Przewlekła choroba nerek może się rozwijać także u osób leczonych z powodu nowotworu (np. szpiczaka lub raka nerkowokomórkowego) – jako powikłanie leczenia lub w przebiegu samej choroby. W wywiadzie należy zwrócić szczególną uwagę na listę przyjmowanych leków, potencjalnie nefrotoksycznych, uwzględniając również te stosowane w przeszłości. Dodatkowo lekarz powinien zapytać pacjenta, czy nie przyjmuje suplementów diety albo preparatów zamówionych w internecie, np. chińskich ziół „na odchudzanie”.
Niektóre odchylenia w badaniu fizykalnym również mogą sugerować określoną przyczynę PChN:
• objawy przeciążenia objętościowego mogą wskazywać na niewydolność serca,
• cechy odwodnienia, związane np. z przewlekłą biegunką, mogą sugerować nawrotowe ostre uszkodzenia nerek o etiologii przednerkowej jako czynnik prowadzący do PChN,
• słyszalne szmery w jamie brzusznej mogą świadczyć o zwężeniu tętnicy nerkowej,
• powiększone nerki, wyczuwalne w badaniu palpacyjnym, sugerują wielotorbielowatość nerek,
• wysypka może świadczyć o układowym zapaleniu naczyń [6].
Spośród dodatkowych badań laboratoryjnych warto wykonać proteinogram. Diagnoza szpiczaka jako przyczyny PChN jest prawdopodobna w przypadku hiperkalcemii i niedokrwistości, szczególnie u osób po 40. roku życia.
U niektórych pacjentów z rozpoznaną PChN, a zwłaszcza z podejrzeniem wielotorbielowatości nerek, warto wykonać badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej.
Niestety, w niektórych przypadkach etiologia może nie być oczywista pomimo dokładnej oceny. Wówczas dalsza diagnostyka i leczenie zależą częściowo od tego, czy choroba nerek ma charakter postępujący czy stabilny. Pacjenci ze stabilnym stężeniem kreatyniny mogą być monitorowani co 3–6 miesięcy.

Kiedy skierować pacjenta do nefrologa?

Przykłady sytuacji klinicznych, w których należy skierować pacjenta do nefrologa:
• brak możliwości zidentyfikowania przypuszczalnej przyczyny PChN,
• genetycznie uwarunkowana choroba nerek (np. wielotorbielowatość nerek),
• nawracająca rozległa kamica nerkowa,
• eGFR < 30 ml/min/1,73 m²,
• szybka utrata funkcji nerek (spadek eGFR > 20% lub > 30% u pacjentów rozpoczynających leczenie np. inhibitorem konwertazy angiotensyny lub blokerem AT-1),
• ACR > 700 mg/g,
• ACR > 300 mg/g (lub wskaźnik białko/kreatynina – PCR > 500 mg/g) + erytrocyturia,
• dwukrotny wzrost albuminurii,
• utrzymujące się nieprawidłowości w osadzie moczu – wałeczki erytrocytarne, erytrocyturia bez jasnej przyczyny,
• PChN i oporne nadciśnienie tętnicze (utrzymujące się pomimo stosowania 4 leków hipotensyjnych),
• utrzymująca się hiperkaliemia,
• zaburzenia gospodarki kostnej, niedokrwistość, niedożywienie, kwasica u pacjentów z PChN [2].

Terapia

Celem postępowania u pacjentów z PChN jest zahamowanie lub spowolnienie postępu choroby. Podstawową grupą leków nefroprotekcyjnych są inhibitory konwertazy angiotensyny (angiotensin-converting-enzyme inhibitors – ACEI) oraz blokery receptora angiotensynowego (angiotensin receptor blockers – ARB). U osób z PChN i cukrzycą włącza się ACEI/ARB w przypadku albuminurii powyżej > 30 mg/g, natomiast u osób z PChN bez cukrzycy, gdy albuminuria jest znacznie zwiększona (> 300 mg/g), chyba że celem jest farmakoterapia nadciśnienia tętniczego lub niewydolności serca z obniżoną frakcją wyrzutową – wówczas stosuje się wyżej wymienione leki również przy prawidłowej albuminurii. Aby osiągnąć maksymalne korzyści, należy dążyć do stosowania największej zatwierdzonej dawki tolerowanej przez pacjenta. W ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia lub zwiększenia dawki ACEI/ARB powinno się oznaczyć stężenie kreatyniny i potasu w surowicy. Jeśli eGFR spadnie poniżej 30 ml/min, nie należy przerywać stosowania ACEI/ARB. Decyzję o ewentualnej redukcji dawki lub odstawieniu leku podejmuje się w sytuacji wzrostu stężenia kreatyniny o więcej niż 30% w ciągu 4 tygodni. W przypadku hiperkaliemii warto dążyć do tego, by w miarę możliwości nie odstawiać ACEI/ARB, ale stosować leki hipokaliemizujące, takie jak patiromer, który od 1 kwietnia 2024 r. uzyskał nowe wskazania refundacyjne.
Drugą grupą leków nefroprotekcyjnych są flozyny – inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego-2 (sodium-glucose cotransporter-2 – SGLT-2), które zostaną omówione w dalszej części artykułu.
Lekiem o korzystnym działaniu u pacjentów z PChN i cukrzycą typu 2 jest antagonista receptora mineralokortykoidowego (mineralocorticoid receptor – MRA) – finerenon. Zaleca się jego włączenie przy utrzymującej się albuminurii pomimo stosowania innych standardowych leków.
U chorych, którzy nie osiągnęli docelowych wartości glikemii mimo stosowania metforminy i inhibitora SGLT-2 lub którzy nie mogą stosować tych leków, zaleca się analogi glukagonopodobnego peptydu typu 1 (glucagon-like peptide 1 – GLP-1). Odpowiednia kontrola poziomu glukozy we krwi może spowolnić rozwój albuminurii [2].
Błędem jest ograniczanie się wyłącznie do farmakoterapii. Olbrzymie znaczenie ma profilaktyka chorób sercowo-naczyniowych, w tym zaprzestanie palenia tytoniu oraz regularny wysiłek fizyczny. Zalecane jest podejmowanie aktywności fizycznej o umiarkowanej intensywności o łącznym czasie trwania co najmniej 150 minut tygodniowo [2]. Modyfikacja stylu życia wymaga ogromnej determinacji pacjenta, dlatego należy okazać wsparcie w kształtowaniu zdrowych nawyków oraz w miarę możliwości ułatwić konsultację dietetyczną i psychologiczną.
Pacjentowi należy zalecić okresowe pomiary wartości ciśnienia tętniczego. Udowodniono, że właściwa farmakoterapia nadciśnienia tętniczego zmniejsza śmiertelność. Zalecane docelowe ciśnienie skurczowe u osób z PChN to < 120 mm Hg [2].
Jeśli chodzi o gospodarkę lipidową, zalecane jest leczenie statyną:
• osób w wieku ≥ 50 lat z PChN (wykluczając pacjentów dializowanych i po przeszczepie nerki);
• osób w wieku 18–49 lat z PChN (wykluczając pacjentów dializowanych i po przeszczepie nerki) w przypadku obecności jednego lub więcej z poniższych czynników:
» choroba wieńcowa (stan po zawale mięśnia sercowego lub rewaskularyzacji),
» cukrzyca,
» przebyty udar niedokrwienny mózgu,
» szacowane 10-letnie ryzyko zawału mięśnia sercowego lub zgonu z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych > 10% [2].
Ważnym elementem postępowania jest unikanie leków nefrotoksycznych (np. aminoglikozydów) oraz dostosowanie dawek leków do eGFR pacjenta. Należy zwrócić uwagę na odpowiednie dawkowanie m.in. leków przeciwpadaczkowych, obniżających stężenie kwasu moczowego, statyn oraz antybiotyków.
Należy pamiętać o regularnym szczepieniu pacjentów z PChN przeciwko grypie, pneumokokom oraz wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (w tym przypadku przy eGFR < 30 ml/min podwójną dawką szczepionki w schemacie 0–1–2–6 miesięcy), aby ograniczyć stosowanie leków zwalczających drobnoustroje i zapobiec ciężkim infekcjom.
W przypadku wystąpienia infekcji wiążącej się z utratą płynów (przebiegającej z gorączką, wymiotami lub biegunką) wskazane są okresowe odstawienie flozyny oraz czasowa redukcja stosowanych przez pacjenta diuretyków. Przyjmowanie flozyny należy wznowić kolejnego dnia po ustąpieniu objawów.

Flozyny

Pacjenci z PChN z białkomoczem (z cukrzycą lub bez) odnoszą korzyść z leczenia inhibitorami SGLT-2. Według wytycznych lek powinien zostać włączony, gdy eGFR wynosi ≥ 20 ml/min, a ACR 200 mg/g, a także u pacjentów z eGFR 20–45 ml/min niezależnie od albuminurii i przy współwystępowaniu niewydolności serca, również niezależnie od albuminurii. Po rozpoczęciu leczenia należy je kontynuować, nawet jeśli eGFR spadnie poniżej 20 ml/min. W przypadku rozpoczynania terapii inhibitorem SGLT-2 (w przeciwieństwie do włączania ACEI/ARB) nie ma konieczności monitorowania stężenia kreatyniny wcześniej niż po 4 tygodniach. Wynika to z faktu, że we wczesnym okresie występuje spadek eGFR, który nie powinien skłaniać lekarza do odstawienia leku. Jest on uzasadniony hemodynamicznym wpływem flozyn na mikrokrążenie nerkowe (po zablokowaniu SGLT-2 zwiększa się ładunek sodu dopływający do plamki gęstej, co na drodze sprzężenia cewkowo-kłębuszkowego powoduje skurcz tętniczki doprowadzającej i spadek eGFR) [7].
W Polsce są dostępne cztery leki z grupy inhibitorów SGLT-2: dapagliflozyna, empagliflozyna, ertugliflozyna oraz kanagliflozyna. Wykazano korzystny efekt w postaci spowolnienia progresji choroby nerek dla dapagliflozyny i empagliflozyny. Dzięki badaniu DAPA-CKD udowodniono, iż dapagliflozyna powoduje redukcję zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów z PChN – zarówno u tych z cukrzycą, jak i bez.
Szczególną rolę dapagliflozyny w terapii cukrzycy potwierdziło również badanie DECLARE-TIMI. Uczestniczyło w nim ponad 17 000 pacjentów z 33 krajów. Wykazano, że dapagliflozyna zredukowała o 17% ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego obejmującego hospitalizacje z powodu niewydolności serca i zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Warto podkreślić, że do badania włączono pacjentów z cukrzycą i w większości przypadków z niskim lub umiarkowanym ryzykiem rozwoju choroby nerek. Dapagliflozyna wpływała korzystnie na funkcję nerek u pacjentów z cukrzycą zarówno z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, jak i z niskim ryzykiem, co przemawia za tym, że lek ten umożliwia wczesne zapobieganie cukrzycowej chorobie nerek. Na podstawie powyższych wyników sugeruje się rolę dapagliflozyny w profilaktyce pierwotnej PChN [8, 9].
Zarówno badanie DECLARE-TIMI, jak i DAPA-CKD udowodniły korzystną rolę dapagliflozyny w redukcji albuminurii – z makro- do mikroalbuminurii oraz z mikro- do normoalbuminurii. Powyższe badanie daje podstawę do optymalizacji leczenia cukrzycy, tak by zapobiec powikłaniom tej jednej z najgroźniejszych chorób cywilizacyjnych.

Refundacja

Do niedawna wskazaniem refundacyjnym dapagliflozyny (oprócz cukrzycy i niewydolności serca) była PChN z eGFR < 60 ml/min, albuminurią > 300 mg/g przy terapii opartej na ACEI/ARB prowadzonej nie krócej niż 4 tygodnie lub przy przeciwwskazaniach do tej terapii [10]. Najnowsze zmiany pozwalają na wystawienie recepty ze zniżką na dapagliflozynę dla szerszego grona pacjentów z PChN i eGFR < 60 ml/min – z albuminurią lub białkomoczem. Wystarczające jest potwierdzenie obecności białka w badaniu ogólnym moczu, przy czym inne warunki pozostały bez zmian. Empagliflozyna również uzyskała wskazanie refundacyjne w PChN. Poszerzenie refundacji może pomóc szerszej grupie pacjentów uzyskać korzyści w postaci nefroprotekcji, kardioprotekcji i zmniejszenia śmiertelności.

Podsumowanie

Przewlekła choroba nerek może się rozwijać w przebiegu wielu różnych jednostek chorobowych. Badania pokazują, że odpowiednia edukacja pacjenta połączona z farmakoterapią pozwala spowolnić przebieg choroby, aby maksymalnie zwiększyć komfort życia pacjenta, a nawet je wydłużyć. Dlatego nadrzędnym celem lekarzy jest identyfikacja pacjentów obciążonych ryzykiem rozwoju PChN, regularne przeprowadzanie wśród nich badań przesiewowych i odpowiednio wczesne włączanie leczenia zgodnego z wytycznymi.

Piśmiennictwo