Czy stosowanie kryzotynibu po stwierdzeniu progresji choroby podczas leczenia tą czasteczką chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca ALK+ przynosi korzyści kliniczne?
Autor: Agata Solecka
Data: 11.03.2014
Źródło: Ou S.-HI, Janne PA, Bartlett CH et al. Clinical Benefit of Continuing ALK Inhibition With Crizotinib Beyond Initial Disease Progression in Patients Witj Advanced ALK-positive NSCLC. Ann Oncol. 2014;25 (2):415-422.
W Annals of Oncology ukazały się wyniki analizy retrospektywnej, które potwierdzają istotne statystycznie wydłużenie czasu przeżycia ogólnego (ang. overall survival, OS) chorych ALK+, którzy kontynuowali leczenie kryzotynibem również po stwierdzeniu progresji choroby w porównaniu do chorych ALK+, u których leczenie to przerwano.
Obecnie znanych jest przynajmniej 27 wariantów fuzji genu ALK (ang. anaplastic lymphoma kinase), których obecność warunkuje wrażliwość na drobnocząsteczkowe inhibitory ALK, takie jak kryzotynib.
U większości chorych leczonych kryzotynibem dochodzi w pewnym momencie do progresji choroby, najprawdopodobniej na skutek rozwoju takich mechanizmów oporności jak wtórne mutacje oporności, amplifikacja genu ALK czy aktywacja szlaków sygnałowych omijających szlak ALK. Podobnie jak w przypadku stwierdzenia progresji choroby podczas leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR obserwuje się często znaczne pogorszenie stanu ogólnego, nasilenie objawów choroby czy gwałtowną progresję radiologiczną choroby po odstawieniu leków molekularnie ukierunkowanych.
Do analizy włączono 194 chorych leczonych kryzotynibem, u których stwierdzono progresję choroby (ang. progressive disease, PD). W analizie nie brano pod uwagę chorych, u których najlepszą odpowiedzią na leczenie kryzotynibem była progresja choroby. U 120 chorych (62%) kontynuowano leczenie kryzotynibem. Większość z nich (96%) stanowili chorzy w dobrym stanie ogólnym wg ECOG w chwili stwierdzenia progresji choroby (0/1). Jako definicję kontynuacji leczenia kryzotynibem po progresji choroby przyjęto okres przynajmniej 3 tygodni. Średni czas leczenia kryzotynibem po stwierdzeniu PD wynosił 19,4 tygodnia (95% CI 16,7-28,9 tygodnia). Wykazano, że chorzy którzy kontynuowali leczenie kryzotynibem po progresji choroby mają znamiennie dłuższy czas przeżycia całkowitego od momentu stwierdzenia PD w porównaniu z chorymi, u których przerwano leczenie (mediana OS 16,4 miesiąca vs. 3,9 miesiąca, HR 0,27, 95% CI:0,17-0,42; P < 0,0001) oraz od momentu rozpoczęcia leczenia kryzotynibem (mediana OS 29,6 miesiąca vs. 10,8 miesiąca; HR 0,30, 95% CI: 0,19-0,46; P < 0,0001).
Konieczne są dobrze zaplanowane, prospektywne badania kliniczne porównujące korzyści z dalszego stosowania kryzotynibu po progresji choroby z korzyściami z zastosowania nowszych inhibitorów ALK, czy dodania chemioterapii lub inhibitorów białka szoku termicznego (ang. heat shock protein, HSP) do kryzotynibu.
U większości chorych leczonych kryzotynibem dochodzi w pewnym momencie do progresji choroby, najprawdopodobniej na skutek rozwoju takich mechanizmów oporności jak wtórne mutacje oporności, amplifikacja genu ALK czy aktywacja szlaków sygnałowych omijających szlak ALK. Podobnie jak w przypadku stwierdzenia progresji choroby podczas leczenia inhibitorami kinazy tyrozynowej EGFR obserwuje się często znaczne pogorszenie stanu ogólnego, nasilenie objawów choroby czy gwałtowną progresję radiologiczną choroby po odstawieniu leków molekularnie ukierunkowanych.
Do analizy włączono 194 chorych leczonych kryzotynibem, u których stwierdzono progresję choroby (ang. progressive disease, PD). W analizie nie brano pod uwagę chorych, u których najlepszą odpowiedzią na leczenie kryzotynibem była progresja choroby. U 120 chorych (62%) kontynuowano leczenie kryzotynibem. Większość z nich (96%) stanowili chorzy w dobrym stanie ogólnym wg ECOG w chwili stwierdzenia progresji choroby (0/1). Jako definicję kontynuacji leczenia kryzotynibem po progresji choroby przyjęto okres przynajmniej 3 tygodni. Średni czas leczenia kryzotynibem po stwierdzeniu PD wynosił 19,4 tygodnia (95% CI 16,7-28,9 tygodnia). Wykazano, że chorzy którzy kontynuowali leczenie kryzotynibem po progresji choroby mają znamiennie dłuższy czas przeżycia całkowitego od momentu stwierdzenia PD w porównaniu z chorymi, u których przerwano leczenie (mediana OS 16,4 miesiąca vs. 3,9 miesiąca, HR 0,27, 95% CI:0,17-0,42; P < 0,0001) oraz od momentu rozpoczęcia leczenia kryzotynibem (mediana OS 29,6 miesiąca vs. 10,8 miesiąca; HR 0,30, 95% CI: 0,19-0,46; P < 0,0001).
Konieczne są dobrze zaplanowane, prospektywne badania kliniczne porównujące korzyści z dalszego stosowania kryzotynibu po progresji choroby z korzyściami z zastosowania nowszych inhibitorów ALK, czy dodania chemioterapii lub inhibitorów białka szoku termicznego (ang. heat shock protein, HSP) do kryzotynibu.
