Czynniki ryzyka retinopatii wcześniaków – aktualny przegląd literatury

INTRODUCTION

Retinopathy of prematurity (ROP) is a condition associated with excessive vascular proliferation in the immature retina of preterm infants. Despite good outcomes achieved in the care of prematurely born infants, ROP remains a major cause of visual impairment and blindness in children. Global statistics show that at least 50,000 children to date have lost vision due to ROP [1]. Thanks to the application of the latest guidelines addressing such aspects as optimal oxygen therapy, ROP screening strategies, and effective treatment modalities, the number of cases of stage 1 ROP has decreased significantly in recent years, while the total number of premature infants requiring treatment is equivalent to 3-5% of children undergoing screening [1]. Current ophthalmic screening guidelines are based primarily on two risk factors: birth weight and fetal age [2]. Nonetheless, many researchers argue that there are also other risk factors that need to be considered, including maternal factors, prenatal and perinatal factors, demographics, medical interventions, nutrition, comorbidities, and genetic background. Exploring and understanding the factors that contribute to ROP is key to developing effective therapeutic models.

PATHOPHYSIOLOGY

The immature retinas of preterm infants are susceptible to factors that disrupt retinal vascular growth, leading to retinopathy. The process takes place in two stages. In the first stage, the normal development of retinal vasculature is disrupted due to premature birth. During this period, the newborn’s retina is exposed to hyperoxic conditions, leading to a decrease in the levels of insulin-like growth factor (IGF-1) and vascular endothelial growth factor (VEGF). This stage leads to the narrowing or obliteration of the retinal vessels. The second stage of ROP begins at a gestational age of approximately 32-34 weeks. Increased hypoxia of non-vascularized retina leads to increased production of VEGF and erythropoietin, which in turn induces pathological neovascularization and fibrous proliferation that may even result in retinal detachment [3].

PRIMARY RISK FACTORS

While many different factors are known to contribute to the risk of developing ROP, two of them carry the greatest importance: low gestational age and low birth weight. Others include anemia, exchange blood transfusions, respiratory failure, and poor general condition of the premature infant. In the 1940s and 1950s, respiratory support with high oxygen levels was used in intensive care units in order to increase neonatal survival rates [29]. At that time, an increased prevalence of a condition initially referred to as retrolental fibroplasia began to be observed. It was later correlated with the use of high oxygen concentrations. Over the past few decades, the incidence of ROP has decreased because of the introduction of more effective ventilation methods and less aggressive oxygen therapy provided to preterm infants [5].

Fetal age and birth weight

Both are recognized as the most important risk factors for retinopathy of prematurity. A multicenter study (CRYO-ROP) that enrolled 4,099 preterm infants with birth weights of less than 1251g showed that lower birth weight and lower gestational age significantly contributed to the development of retinopathy in preterm infants [6]. The thesis has been corroborated by the results of numerous metaanalyses reported in scientific studies [7-9].

Oxygen therapy

The duration and level of oxygen therapy as well as prolonged mechanical ventilation are among the most common causes underlying the development of severe retinopathy of prematurity requiring treatment. The first randomized studies, with results published in 1956, showed that the infant’s exposure to oxygen in an incubator at a saturation level in excess of 50% increased the risk of ROP compared to a group of infants receiving low-concentration oxygen therapy. To date, a number of scientific studies that have corroborated the theses that were initially put forward in 1956, provided evidence that the duration of oxygen therapy and prolonged mechanical ventilation are important risk factors for ROP [5]. In addition to high oxygen concentrations, oxygen fluctuations and the retinal response to hypoxia after the discontinuation of therapy have also been revealed as vital factors in the pathogenesis of retinopathy. Hence, it is so important to constantly monitor oxygen pressure and maintain its level at 30-40%. High oxygen concentrations are known to increase the formation of oxygen free radicals that cause peroxidation of lipids in the retinal vascular endothelial cell membrane and lead to their destruction [10].

Screening tests

According to the 2020 consensus statement of the Polish neonatologists and ophthalmologists from the Pediatric Ophthalmology Section, screening should be provided to preterm infants born at ≤ 33 weeks of gestational age with a birth weight ≤ 1800 g, and preterm infants born over the age of 33 weeks and weighing over 1800 g with cardiovascular respiratory failure, low weight gain and other pathologies associated with prematurity, identified as eligible for screening by a neonatologist considering the child’s general condition and high risk of ROP. It was agreed that the first ophthalmic examination should be performed in the child’s 4th week of life based on the chronological birth age. According to the recommendations of the American Academy of Pediatrics (AAP) as well as the guidelines issued by other neonatological and ophthalmic societies, the date of the first ophthalmic examination should depend on the neonate’s maturity [2].

NEW CRITERIA REGARDING RISK FACTORS

New observations suggest that accurate weight measurement in hospital neonatal units may play a major role in predicting the development of ROP. Slow and insufficient neonatal weight gain has been shown to be linked to the emergence of retinopathy of prematurity [11, 12]. Slow weight gain is associated with lower plasma IGF-1 levels [13]. IGF-1 is an anabolic hormone that promotes the development of many types of body tissues including the retinal vasculature. An association has been found between early postnatal decrease in IGF-1 levels and the development of retinopathy of prematurity [14].

WINROP

WINROP is an algorithm proposed by Hellström et al. [15] that takes into account birth weight (BW), gestational age (GA), and postnatal weight gain as parameters for the assessment of ROP. The determined parameters allow the estimation of the IGF-1 level, which in turn enables the prediction of the risk factor for the development of ROP. The algorithm has been found to be particularly useful in predicting stage 1 ROP [16-18]. Recent studies indicate that WINROP needs additional revisions that would complement the existing screening criteria. Lung et al. argued that the WINROP algorithm should be used as a complement to the risk factors included in the full screening criteria already in use in different countries [19]. In the Polish study by Jagła et al. [20], the algorithm was found to be characterized by lower sensitivity compared to that used in other highly developed countries. To improve the usefulness of WINROP, it was proposed that the identified criteria should be combined with other, complementary procedures used in premature infants (such as surfactant therapy) [20].

G-ROP

G-ROP is an algorithm that comprises more recent criteria, with the following six risk factors: (1) GA < 28 Hbd; (2) BW < 1051 g; body weight gain (3) < 120 g during days 10-19 of life, (4) < 180 g during days 20-29 of life, (5) < 170 g during days 30-39 of life and/or (6) occurrence of hydrocephalus [21]. Many studies to date have shown high rates of correct diagnoses on the basis of compliance with the above criteria [22-24]. Furthermore, G-ROP has been found to reduce costs associated with the process of ROP detection following the inclusion of the above parameters in the diagnostic work-up [24]. A recent study (2021) by Almeida et al. [25], which compared the risk parameter criteria in the G-ROP and WINROP algorithms, demonstrated that both procedures were simple and reliable, and even mutually complementary in ROP detection. In their study, Binenbaum et al. [26] expanded the generalized G-ROP criteria. According to the risk factor scheme developed by these authors, the assessment of premature infants’ eligibility for ophthalmic examination would help eliminate a certain number of unnecessary ophthalmic evaluations in children who are at a low risk of ROP. This scheme consists of seven criteria which, when met in the given order, determine the infant’s eligibility for an ophthalmic examination [26].

PRENATAL, PERINATAL AND MATERNAL FACTORS

Assisted reproductive technologies

Based on the studies reviewed by the authors of this paper, there is no conclusive evidence to determine whether there is a link between conception using assisted reproductive technologies (ART) and the development of ROP. The study by Gao et al. [27] showed a greater risk of ROP and more severe retinopathy among children born of pregnancies achieved with the help of ART. In contrast, Alsammahi et al. in their 2021 article [28] categorically rejected any association between ROP and conception using assisted reproductive technologies.

Pregnancy-induced hypertension

Pregnancy-induced hypertension affects approximately 6-10% of pregnancies. It is defined as early systemic hypertension with systolic blood pressure (RRs) ≥ 140 mmHg and diastolic blood pressure (RRd) ≥ 90 mmHg, diagnosed in a pregnant woman after 20 weeks of gestation. Two stages of PIH can be distinguished, including mild PIH with RRs and RRd values in the range of 140-159 mmHg and 90-109 mmHg, respectively, and severe PIH with RRs ≥ 160 mmHg and RRd ≥ 110 mmHg. The diagnosis also includes preeclampsia, i.e. a severe form of PIH diagnosed on the basis of hypertension and the presence of proteinuria > 300 mg in a 24-hour urine collection without a prior diagnosis of hypertension or kidney disease. Literature reports on the correlation between PIH and ROP contain contradictory results and conclusions. The development of pregnancy-induced hypertension is associated with elevated levels of antiangiogenic factors including soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1), vascular endothelial growth factor (VEGF) antagonist, and placental growth factor [29]. Some authors have claimed that PIH and preeclampsia represent significant risk factors for ROP [30], but other studies have shown that pregnancy-induced hypertension is not associated with a higher incidence of ROP [31,32]. Such contradictory findings in the published studies can be attributed, among other factors, to the varying quality of research and the presence of confounding factors such as prenatal therapy, maternal comorbidities, and postnatal oxygen therapy.

Thyroid diseases

Hormonal disturbances associated with the dysfunction of the thyroid gland have been growing in prevalence in the female section of the society. Since the issue that has been gaining more and more attention recently, it seems pertinent to address it the context of ROP as well. Healthy thyroid function is known to be essential for cerebral and retinal development. Laboratory studies have shown no significant decrease in the risk of ROP in preterm infants in association with thyroid hormone supplementation used in hypothyroidism, but clear evidence has been found for a link between brain damage and hyperthyroidism coexisting with an ongoing inflammatory body response [33]. Only scarce reports can be found in the literature regarding possible links between thyroid diseases in pregnancy and the development of ROP. One of them is the study by Männistö et al. [34], which identified a relationship between hyperthyroidism and the development of ROP in children born prematurely. In another study, conducted by Korkmaz et al. [35] on a group of children diagnosed with thyroid hormone deficiency (mainly correlated with the maternal use of thyreostatics, the presence of maternal autoantibodies or iodine deficiency), an elevated risk of developing ROP was noted. However, further studies are needed to explore this aspect.

Gestational diabetes

Studies have pointed towards a possible correlation between gestational diabetes and ROP, either directly through an increase in retinal VEGF levels due to hyperglycemia or indirectly through respiratory failure secondary to respiratory distress syndrome (RDS). However, there are still doubts about the link between gestational diabetes and the development of ROP. The retrospective cohort studies by Opara et al. [36] showed that maternal diabetes was an independent risk factor for severe or clinically significant ROP (stage 3 or higher) in neonates with a body weight of less than or equal to 1,500 g, when adjusted for a number of relevant covariates, while the power of the association between ROP and maternal diabetes increased along with the progression of ROP stages. In contrast, Razak and Faden [37], in their meta-analysis of data derived, among others, from the PubMed database, spanning a period from 1 January 2000 to 19 August 2019, found no significant association between the occurrence of ROP and gestational diabetes.

Smoking

Exposure to tobacco smoke during pregnancy is associated with lower birth weight and, according to in vitro fertilization studies, with altered regulation of VEGF secretion in retinal cells [38]. Maternal smoking has been linked to stunted growth and the development of ROP [39, 40]. Different results were obtained in the study by Hirabayashi et al. [41], where the incidence of ROP was lower among the children of women who smoked during pregnancy compared to the children of maternal non-smokers. However, it must be noted that the majority of studies do not analyze the amount of cigarettes smoked or the duration of exposure to tobacco smoke. These factors would need to be considered in further explorations of the association between smoking and ROP.

Chorioamnionitis

Chorioamnionitis is a consequence of intrauterine inflammation caused by bacteria, occurring in the perinatal period. The infection represents a maternal response that manifests as the presence of white blood cells in the chorion and the placental fetal membranes. Based on the studies evaluating the composition of amniotic fluid, a link has been shown between high levels of endoglin, interleukin-6 and interleukin-8 (IL-6, IL-8) contained in it, and the development of ROP [42]. In the recent literature, attention has been focused on the relationship between the pre-existing diagnosis of maternal chorioamnionitis (especially associated with funisitis) with systemic inflammatory response/infection in the premature infant’s body. The markers listed above have been shown to coexist with major ROP risk factors, markedly increasing the risk of developing the condition [43]. A link has also been suggested between the occurrence of APROP (aggressive posterior-ROP) and inflammation of the fetal membranes [44].

Preterm premature rupture of membranes

Preterm premature rupture of membranes (PPROM) is a common cause of premature birth. Little literature can be found on the association between PPROM and ROP, except for the link between an increased risk of ROP1 development and the duration of PPROM over 18 hours [45]. It has been hypothesized that treatment with certain medicines including steroids or antibiotics prevents preterm labor and later inhibits the development of ROP in premature infants [46].

Neonatal factors

Multiple pregnancy

Multiple pregnancy is a factor that can increase the risk of both preterm labor and lower birth weight and perinatal conditions, all of which may have an impact on the development of retinopathy of prematurity. Numerous studies have observed a higher incidence of ROP in premature infants born from multiple pregnancies [47, 48]. In contrast, a more recent (2018) study by Petriçli et al. [49] showed that multiple births exhibited no significant correlation with the development of ROP in very low-weight premature infants.

Apgar score

Studies show that premature infants diagnosed with ROP have lower Apgar scores compared to the infants without a diagnosis of ROP. However, the correlation was not significant in most studies [50, 51]. Marinov et al. [52] found no statistically significant association between low Apgar scores and the incidence of ROP. However, the authors demonstrated that the Apgar score was a significant risk factor for ROP progression to more severe stages requiring treatment.

Ethnicity

Black infants have been reported to be less commonly diagnosed with ROP compared to white infants [53, 54]. Evidence for this thesis can be found in the studies by Reddy et al. [55], which focused on assessing IGF-1 levels in the blood of preterm infants of different ethnicities. The lowest IGF-1 levels were noted in black children, but the ROP prevalence was also the lowest in this group [55], which is in disagreement with previous studies exploring the effect of IGF-1 on the development of ROP [14]. It was also highlighted that IGF-1 levels varied across ethnicities and could often pose a problem when adjusting risk factors in the WINROP algorithm. Another finding, made by Ludwig et al. [54], is that even though ROP is generally less common in preterm infants of black ethnicity, when they are diagnosed with the condition, it is more often at a severe stage. The observation is attributed to lower IGF-1 levels in their blood. The prevalence of retinopathy in Asian children was found to be considerably higher as well. In contrast to the above claims, Aralikatti et al. [56] reported that both ethnicities, black and Asian, represented factors increasing the risk of ROP. The ethnic variation described above may suggest a genetic predisposition to retinopathy of prematurity. It may be an important diagnostic factor in countries with highly ethnically diverse populations with a high percentage of immigrants.

COMORBIDITIES OF PREMATURITY

Systemic bacterial or fungal infection during the postnatal period

Neonatal sepsis is one of the most commonly reported risk factors for ROP. Perinatal infection and associated postnatal inflammation have been identified to play an important role in the development of retinopathy of prematurity [57]. According to Wu T. et al. [58], VLBW preterm infants are a group particularly prone to various types of infections, including severe ROP. Studies to date indicate that the inflammatory condition with the best known and proven role in ROP pathogenesis is currently late-onset sepsis (LOS), particularly in VLBW preterm infants born less than 32 weeks into gestation [59]. Similar conclusions come from a 2019 metaanalysis by Wang et al. [60], which also found evidence for the role of sepsis in the development of ROP, though the stage and severity of ROP were not determined. In addition, links between sepsis and the development of AP-ROP have been suggested [61].

Apnea of prematurity

Apnea of prematurity requires mechanical ventilation and oxygen therapy, which may result in an increased incidence of ROP [62, 63]. Prolonged mechanical ventilation (>7 days) is claimed to be a factor predisposing to ROP [64], as shown in a Turkish metaanalysis [62]. Caffeine citrate is used to prevent apnea in premature infants, but there have been contradictory views about this therapy in the context of ROP.

Respiratory distress syndrome

Respiratory distress syndrome (RDS) is caused by pulmonary surfactant deficiency in neonates. It may lead to hypoxia requiring oxygen therapy and/or mechanical ventilation, both of which predispose the infant to the development of ROP. Not surprisingly, then, RDS is associated with an increased risk of ROP [62, 65].

Bronchopulmonary dysplasia

Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is associated with prolonged oxygen dependence, beyond 28 days after birth, which increases the predisposition to retinopathy in such premature infants [65]. A Polish study by Podraza et al. [66], showed that dysplasia also had an effect on the severity of ROP.

Necrotizing enterocolitis

Necrotizing enterocolitis (NEC) is a serious complication of prematurity. The condition is attributed, among other factors, to anomalies in the innate immune response that alter the intestinal microbiota. There is evidence based on animal models showing that generalized inflammation affects retinal angiogenesis [67], which may suggest a link between NEC and the development of ROP. In their large 2021 metaanalysis, Fundora et al. [68], compared cases of NEC treated with surgery at different times after diagnosis to determine possible links with the development and stage of ROP. Premature infants with NEC were shown to be at a high risk of severe ROP compared to the children without a diagnosis of necrotizing enterocolitis.

Intraventricular hemorrhage and leukomalacia

Intraventricular hemorrhage (IVH) and leukomalacia, regarded as significant complications of prematurity, cause brain dysfunction, which is often associated with neurodevelopmental changes in preterm infants. IVH is associated with ROP, as shown in many papers addressing the underlying causes of ROP [69, 70]. However, no clear correlation has been reported between cerebral leukomalacia and ROP [71].

Morphological factors: anemia, transfusions, and erythropoietin

Anemia is a common complication of prematurity. Blood transfusions, erythropoietin products used for anemia treatment or prevention, and anemia are recognized as risk factors for ROP. Regulated by cellular oxygen levels in the kidneys and retina, EPO is an important proangiogenic factor associated with retinal vascular stability [72]. Several studies have found evidence for a significant link between anemia and severe ROP requiring treatment, but at the same time, no association has been identified between ROP and elevated erythropoietin levels [73]. Other studies have found no relationship between anemia and the development of retinopathy [74]. In their metaanalysis published in 2020, Zhu et al. [75] reported that blood transfusions were an independent risk factor for the development of ROP especially among younger preterm infants.

Thrombocytopenia

Thrombocytopenia is another important marker of ROP. In addition to their essential role in the coagulation cascade, blood platelets store, transport and release angiogenic agents, e.g. VEGF, and via adhesion to endothelial cells, can either enhance or inhibit local angiogenesis [76, 77]. Under conditions of thrombocytopenia, the functions of VEGF removal in the vessels of the growing retina and the transport of IGF-1 (during phase 2) decrease, thus contributing to the development of ROP [78, 79]. It has been shown that the most important measurement of platelet levels is that obtained during the first 24 hours of the infant’s life, as it can be predictive of the development of ROP [78]. A link between thrombocytopenia and AP-ROP has also been suggested [80].

Elevation in inflammatory markers

Elevation in inflammatory markers determined in laboratory test results of premature infants treated in neonatal units has also been correlated with the development of ROP. One of such markers is CRP, which frequently becomes elevated in response to inflammation and infection. Its impact is controversial, as research findings point both towards the link between CRP and development of ROP [81] and the inferior specificity of the marker compared to procalcitonin and IL-6 [82]. Another marker is NLR (neutrophil-to-lymphocyte ratio), with relatively recent studies reporting a link between ROP and NLR level determined immediately after birth. High NLR levels indicate physiological stress affecting the child’s body during prenatal development, possibly contributing to the prenatal onset of ROP. Nonetheless, many studies have failed to provide any evidence for a correlation between ROP development and NLR [83, 84] (Table I).

CONCLUSIONS

Gaining insights into the impact of various risk factors on the development of ROP is still a current topic, as they may contribute to improving the diagnostic work-up for ROP even before the onset of the first symptoms of the condition. To date, many studies have been published that examine the role of different risk factors in the development of retinopathy of prematurity. The best evidence exists for the effects of low birth weight and premature age. However, in addition to these primary risk factors, there are also other documented factors having a direct impact on the development of ROP (including postnatal decrease in IGF-1 level, chorioamnionitis, and neonatal sepsis) as well as a range of risk factors with an indirect effect on ROP (bronchopulmonary dysplasia, necrotizing enterocolitis, apnea, and respiratory distress syndrome (RDS)). As the literature shows, studies are underway to determine the impact of other risk factors, mentioned above, on the development of ROP, as their contributory role in the emergence of retinopathy has not been proven so far.

DISCLOSURE

The authors declare no conflict of interest.

WSTĘP

Retinopatia wcześniaków (ang. retinopathy of prematurity – ROP) jest schorzeniem związanym z nadmierną proliferacją naczyń w niedojrzałej siatkówce dzieci urodzonych przedwcześnie. Pomimo korzystnych efektów uzyskiwanych w opiece nad noworodkiem urodzonym przedwcześnie, ROP nadal pozostaje główną przyczyną zaburzeń widzenia i ślepoty u dzieci. Dane statystyczne światowe wskazują, że jak dotąd co najmniej 50 000 dzieci utraciło wzrok z powodu ROP [1]. Dzięki stosowaniu najnowszych wytycznych dotyczących między innymi stosowania optymalnej tlenoterapii, strategii badań przesiewowych ROP i form skutecznego leczenia, w ostatnich latach istotnie zmniejszyła się liczba ROP w stadium 1., natomiast całkowita liczba wcześniaków wymagających leczenia obejmuje 3–5% dzieci poddanych screeningowi [1]. Obowiązujące wytyczne okulistycznych badań przesiewowych opierają się głównie na dwóch czynnikach ryzyka: masa urodzeniowa oraz wiek płodowy [2], jednakże wielu badaczy sugeruje występowanie innych, dodatkowych czynników ryzyka określonych jako: czynniki matczyne, czynniki prenatalne i perinatalne, demograficzne, interwencje medyczne, odżywienie, choroby współistniejące oraz czynniki genetyczne. Zrozumienie i poznanie czynników, które mają wpływ na powstawanie ROP, jest kluczowe, aby stworzyć skuteczne modele terapeutyczne.

PATOFIZJOLOGIA

Niedojrzałe siatkówki wcześniaków są podatne na czynniki, które zakłócają wzrost naczyń siatkówki, prowadząc do retinopatii. Proces przebiega w dwóch fazach. W pierwszym etapie dochodzi do przerwania prawidłowego rozwoju naczyń siatkówki w związku z przedwczesnym porodem. W tym okresie siatkówka noworodka jest eksponowana na warunki hiperooksji, co prowadzi do zmniejszenia stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu, IGF-1 (ang. insulin like growth factor I) oraz czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego VEGF (ang. vascular endothelial growth factor). Etap ten prowadzi do zwężenia lub obliteracji naczyń siatkówki. Drugi etap ROP rozpoczyna się około 32.–34. tygodnia wieku ciążowego. Wzmożona hipoksja nieunaczynionej siatkówki skutkuje zwiększonym wydzielaniem VEGF i erytropoetyny, co w konsekwencji prowadzi do rozwoju patologicznej neowaskularyzacji i proliferacji włóknistej, prowadząc nawet do odwarstwienia siatkówki [3].

GŁÓWNE CZYNNIKI RYZYKA

Chociaż znanych jest wiele różnych czynników, które wpływają na ryzyko rozwoju ROP, to dwa z nich należy uznać za najważniejsze. Jest to niski wiek ciążowy i niska masa urodzeniowa. Pozostałe z nich obejmują między innymi anemię, transfuzje wymienne krwi, niewydolność oddechową i ciężki stan ogólny wcześniaka. W latach 40. i 50. ubiegłego wieku w celu zwiększenia liczby przeżywalności noworodków na oddziałach intensywnej terapii stosowano wsparcie oddechowe z wysokimi stężeniami tlenu [29]. Wówczas ze zwiększoną częstością zaczęto obserwować zjawisko początkowo opisane jako pozasoczewkowy rozrost włóknisty (ang. retrolental fibroplasia), które w późniejszym okresie skorelowano ze stosowaniem tlenu o wysokim stężeniu. W ciągu ostatnich kilku dekad częstość występowania ROP zmniejszyła się dzięki bardziej skutecznym metodom wentylacji oraz mniej agresywnej tlenoterapii dzieci przedwcześnie urodzonych [5].

Wiek płodowy i urodzeniowa masa ciała

Oba te czynniki są najważniejszymi czynnikami ryzyka ROP. Wielośrodkowe badanie (CRYO-ROP) w grupie 4099 wcześniaków urodzonych z masą ciała poniżej 1251g wykazano, że niższa masa urodzeniowa oraz niższy wiek ciążowy istotnie wpływają na powstawanie ROP [6]. Tezę tę potwierdzono w wielu metaanalizach zawartych w wynikach przeprowadzonych badań naukowych [7–9].

Tlenoterapia

Długość trwania i poziom tlenoterapii oraz przedłużająca się wentylacja mechaniczna stanowią jedną z najczęstszych przyczyn ciężkiej oraz wymagającej leczenia ROP. Pierwsze badania z randomizacją, których wyniki opublikowano w 1956 roku, wykazały, iż ekspozycja dziecka w inkubatorze przy saturacji tlenem powyżej 50% zwiększała ryzyko rozwoju ROP w porównaniu z grupą dzieci leczonych niskimi stężeniami tlenu. Do chwili obecnej przeprowadzono wiele badań naukowych, które potwierdziły tezy przedstawiane w 1956 roku, potwierdzając, iż czas trwania tlenoterapii oraz przedłużająca się wentylacja mechaniczna są istotnymi czynnikami ryzyka powstawania ROP [5]. Stwierdzono, że nie tylko wysokie stężenia tlenu, lecz również jego wahania oraz reakcja siatkówki na niedotlenienie po przerwaniu terapii mają istotne znaczenie w patogenezie retinopatii. Dlatego tak ważne jest stałe monitorowanie prężności tlenu oraz utrzymywanie tych wartości na poziomie 30–40%. Stosowanie wysokich wartości tlenu zwiększa powstawanie wolnych rodników tlenowych powodujących peroksydację lipidów błony komórkowej śródbłonka naczyń siatkówki i ich niszczenie [10].

Badania przesiewowe

Według konsensusu opracowanego przez polskich lekarzy neonatologów i okulistów Sekcji Okulistyki Dziecięcej z 2020 roku badaniami przesiewowymi powinny być objęte wcześniaki urodzone ≤ 33. tygodnia wieku ciążowego, z urodzeniową masą ciała ≤ 1800 g oraz wcześniaki urodzone powyżej 33. tygodnia i z masą powyżej 1800 g z niewydolnością naczyniowo-oddechową, niskim przyrostem masy ciała lub innymi patologiami wcześniactwa, które neonatolog kwalifikuje do badania ze względu na stan ogólny dziecka, choroby współistniejące i wysokie ryzyko ROP. Ustalono, że pierwsze badanie okulistyczne rekomendowane jest w 4. tygodniu życia dziecka zgodnie z urodzeniowym wiekiem chronologicznym. Zalecenia Amerykańskiej Akademii Pediatrii (American Academy of Pediatrics – AAP) oraz wytyczne innych towarzystw neonatologicznych i okulistycznych termin pierwszego badania okulistycznego jest uzależniony od dojrzałości noworodka [2].

NOWE KRYTERIA DOTYCZĄCE CZYNNIKÓW RYZYKA

Nowe obserwacje wskazują, że dokładny pomiar masy na oddziałach neonatologicznych może okazać się istotny w predykcji rozwoju ROP. Wykazano, że zbyt małe i powolne przyrosty masy ciała są powiązane z powstawaniem retinopatii wcześniaczej [11, 12]. Powolne przybieranie na masie ciała wiąże się z niższym stężeniem insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (insulin-like growth factor 1– IGF-1) w osoczu [13]. Jest on hormonem anabolicznym wspierającym rozwój wielu tkanek, między innymi naczyń siatkówki, a wczesne poporodowe zmniejszone stężenie IGF-1 powiązane jest z powstawaniem ROP [14].

WINROP

Algorytm WINROP został utworzony przez Hellström i wsp. [15] i włącza do oceny ROP takie parametry, jak: masa urodzeniowa (birth weight – BW), wiek urodzeniowy (gestational age – GA) oraz postnatalny przyrost masy ciała. Wyznaczone parametry pozwalają na oszacowanie poziomu czynnika IGF-1, co pośrednio umożliwia predykcję czynnika ryzyka rozwoju ROP. Wykazano, że algorytm szczególnie sprawdza się w predykcji 1. stadium ROP [16–18]. Ostatnie badania wskazują, że WINROP wymaga dodatkowych poprawek, które umożliwiłyby uzupełnienie dotychczasowych kryteriów badań przesiewowych. Lung i wsp. wskazali, że algorytm WINROP powinien stanowić uzupełnienie czynników ryzyka do pełnych kryteriów screeningowych dotychczas już sklasyfikowanych w poszczególnych krajach [19]. Polskie badanie wykonane przez Jagła i wsp. [20] wykazało niższą czułość tego algorytmu w porównaniu z tym stosowanym w innych w krajach wysokorozwiniętych. W celu poprawienia użyteczności WINROP zaproponowano połączenie wyznaczonych kryteriów z innymi, dodatkowymi procedurami stosowanymi u wcześniaków (tj. np. terapia surfaktantem) [20].

G-ROP

Nowsze kryteria G-ROP włączają 6 czynników: (1) GA < 28 Hbd; (2) BW < 1051 g; przyrost masy ciała (3) < 120 g pomiędzy 10. a 19. dniem, (4) < 180 g pomiędzy 20. a 29. dniem, (5) < 170 g pomiędzy 30. a 39. dniem i/lub (6) wystąpienie wodogłowia [21]. Do tej pory wiele badań potwierdziło wysoki odsetek poprawnych diagnoz na podstawie spełnienia powyższych kryteriów [22–24]. Ponadto wykazano, że stosowanie G-ROP przyczyniło się do zmniejszenia kosztów dotyczących procesu wykrywania ROP, bazując na włączaniu do rozpoznań powyższych parametrów [24]. Najnowsze badanie z 2021 roku Almeida i wsp. [25], w którym porównano kryteria parametrów ryzyka w algorytmach G-ROP i WINROP, wykazały, że oba postępowania równocześnie są proste i miarodajne w wykryciu ROP, a nawet stanowią swoje dopełnienie. Badanie Binenbaum i wsp.[26] rozszerzyło uogólnione kryteria G-ROP. Według stworzonego przez tych badaczy schematu czynników ryzyka, kwalifikacja wcześniaków do badań okulistycznych miałaby prowadzić do odrzucenia pewnej grupy niepotrzebnych badań okulistycznych u dzieci z niskim ryzykiem wystąpienia ROP. Schemat ten włącza 7 punktów, w których kolejno spełnione kryteria kwalifikują noworodki do badania okulistycznego [26].

CZYNNIKI PRENATALNE, PERINATALNE ORAZ CZYNNIKI MATCZYNE

Metody wspomaganego rozrodu

Analizowane przez autorów badania określają niejednoznacznie czy istnieje połączenie między zapłodnieniem z użyciem metod wspomaganego rozrodu a występowaniem ROP. Badanie Gao i wsp. [27] wykazało, że w grupie dzieci urodzonych z ciąż wymagających metod wspomaganego rozrodu występowało większe ryzyko ROP oraz retinopatii o cięższym przebiegu. Jednakże w publikacji z 2021 roku Alsammahi i wsp. [28] stanowczo zaprzeczono takiemu zjawisku i wykazano brak powiązania między występowaniem ROP a zapłodnieniem z użyciem metod wspomaganego rozrodu.

Nadciśnienie indukowane ciążą

Nadciśnienie indukowane ciążą (ang. pregnancy-induced hypertension – PIH) dotyczy około 6–10% ciąż, jest definiowane jako nadciśnienie systemowe wczesne o wartościach ciśnienia tętniczego skurczowego (RRs) ≥ 140 mm Hg i rozkurczowego (RRd) ≥ 90 mmHg, rozpoznawane u ciężarnej po 20. tygodniu ciąży. Wyróżnia się dwa stadia PIH: łagodne przy wartościach RRs i RRd w zakresie 140–159 mm Hg i 90–109 mm Hg odpowiednio oraz ciężkie stadium PIH przy poziomach RRs ≥ 160 mm Hg i RRd ≥ 110 mm Hg. Rozpoznanie obejmuje również stan przedrzucawkowy, który jest ciężką postacią PIH i jest rozpoznawany przez nadciśnienie i obecność białkomoczu > 300 mg w 24-godzinnej zbiórce moczu bez wcześniejszego rozpoznania nadciśnienia lub choroby nerek. W literaturze obserwowane są przeciwstawne wyniki i opinie dotyczące korelacji PIH i ROP. Występowanie nadciśnienia tętniczego w ciąży jest związane z większym stężeniem czynników antyangiogennych, tj. rozpuszczalnej fms-podobnej kinazy tyrozynowej typu 1 (sFlt-1), antagonisty czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i łożyskowego czynnika wzrostu [29]. Istnieją publikacje, według których PIH oraz stan przedrzucawkowy stanowią istotny czynnik ryzyka wystąpienia ROP [30], jednak inne badania wykazały, że PIH nie jest związane z częstszym występowaniem ROP [31, 32]. Zróżnicowana jakość badania i możliwe czynniki zakłócające, takie jak między innymi leczenie przedporodowe, towarzyszące schorzenia matki i stosowanie tlenoterapii po urodzeniu mogą wyjaśniać sprzeczne wyniki publikowanych badań.

Choroby tarczycy

Zaburzenia hormonalne związane z zaburzeniem funkcji czynnościowej gruczołu tarczycowego są powszechnie obserwowanym zjawiskiem w coraz większej grupie kobiet w społeczeństwie. Jest to problem, który z czasem zyskuje coraz bardziej na uwadze, dlatego warto jest odnieść się do niego w kontekście ROP. Wykazano, że prawidłowe funkcjonowanie gruczołu tarczycowego jest istotne dla rozwoju mózgu oraz siatkówki. W badaniach laboratoryjnych nie stwierdzono znaczącego obniżenia ryzyka rozwoju ROP przy suplementacji hormonów tarczycy w jej niedoczynności u wcześniaków, natomiast stwierdzono wyraźne uszkodzenie mózgu przy nadczynności tarczycy jednocześnie współistniejącej z trwającą w organizmie reakcją zapalną [33]. W literaturze nie odnaleziono wielu publikacji dotyczących powiązania chorób tarczycy matek ciężarnych a rozwojem ROP. Wśród tych niewielu jest badanie Männistö i wsp. [34], w którym zaobserwowano powiązanie pomiędzy nadczynnością tarczycy a rozwojem ROP u dzieci urodzonych przedwcześnie. Z kolei w badaniu Korkmaz i wsp. [35], w którym u dzieci ze zdiagnozowanym niedoborem hormonów tarczycowych (najczęściej skorelowanym z przyjmowaniem przez ciężarne leków przeciwtarczycowych – tyreostatyków), obecnością matczynych autoprzeciwciał lub niedoborem jodu zaobserwowano zwiększone ryzyko rozwoju ROP. Badania wymagają jednak dalszego rozszerzenia.

Cukrzyca ciążowa

Wykazano, że cukrzyca ciążowa może korelować z ROP bezpośrednio poprzez wzrost stężenia VEGF w siatkówce w wyniku hiperglikemii lub pośrednio poprzez niewydolność oddechową w zespole zaburzeń oddychania (ZZO). Nadal istnieją jednak wątpliwości co do powiązania występowania cukrzycy ciążowej oraz ROP. Według kohortowych badań retrospektywnych Opara i wsp. [36] cukrzyca matek okazała się niezależnym czynnikiem ryzyka ciężkiego lub klinicznie istotnego ROP (stopień 3. lub wyższy) u noworodków o masie ciała mniejszej lub równej 1500 g, po dostosowaniu do wielu odpowiednich współzmiennych, a siła związku między ROP a cukrzycą matki wzrastała wraz z progresją stadiów ROP. Tymczasem Razak i Faden [37] w swojej metaanalizie danych zawartych między innymi w bazie PubMed od 1 stycznia 2000 roku do 19 sierpnia 2019 roku nie znaleźli istotnego związku między występowaniem ROP a cukrzycą ciążową.

Papierosy

Ekspozycja na dym tytoniowy w trakcie ciąży wiąże się z niższą urodzeniową masą ciała i według badań w zapłodnieniu in vitro ze zmianą regulacji wydzielania czynnika VEGF w komórkach siatkówki [38]. Wykazano, iż palenie papierosów przez matkę wiązało się z zahamowaniem wzrostu oraz rozwojem ROP [39, 40]. Odmienne rezultaty otrzymano w badaniu Hirabayashi i wsp. [41], w którym wykazano niższe występowanie ROP u kobiet palących podczas ciąży niż u ciężarnych wystrzegających się używek. Jednak warto zaznaczyć, że większość z tych badań nie weryfikuje liczby wypalonych papierosów lub czasu trwania ekspozycji na dym tytoniowy, co byłoby istotnym czynnikiem do rozważenia podczas dalszych obserwacji związku z ROP.

Zapalenie błon płodowych i łożyska (chorioamninitis)

Zapalenie błon płodowych i łożyska jest konsekwencją bakteryjnego zapalenia wewnątrzmacicznego w okresie perinatalnym. Infekcja stanowi odpowiedź ze strony matki prezentującą się obecnością białych krwinek w obrębie kosmówki oraz błon płodowych łożyska. Dzięki badaniom zawartości płynu owodniowego wykazano powiązanie pomiędzy zawartymi w nim wysokimi wartościami endoglin, interleukin 6 (IL-6) oraz 8 (IL-8) a rozwojem ROP [42]. W literaturze z ostatniego okresu zwrócono szczególną uwagę na powiązanie wcześniej postawionej diagnozy choroamnionitis u matki (szczególnie związany z zapaleniem sznura pępowinowego (funisitis) z ogólnoustrojową reakcją zapalną lub infekcją w organizmie wcześniaka. Wykazano, że ww. markery współistniejąc z głównymi czynnikami rozwoju ROP znacząco zwiększają ryzyko wystąpienia tego schorzenia [43]. Sugeruje się również związek pomiędzy występowaniem APROP (agressive posterior ROP) a zapaleniem błon płodowych [44].

Przedwczesne pęknięcie błon płodowych

Przedwczesne pęknięcie błon płodowych (ang. preterm premature rupture of membranes – PPROM) jest częstą przyczyną przedwczesnych porodów. W literaturze nie odnaleziono wielu publikacji dotyczących jego powiązania z rozwojem ROP, z wyjątkiem związku pomiędzy zwiększonym ryzykiem powstania ROP1 przy utrzymywaniu PPROM powyżej 18 godzin [45]. Istnieją teorie, w których podaż leków, takich jak steroidy czy antybiotyki, przeciwdziała porodowi przedwczesnemu, hamując jednocześnie późniejszy rozwój ROP u wcześniaka [46].

Czynniki noworodkowe

Ciąża mnoga

Ciąża mnoga jest czynnikiem, który może zwiększać prawdopodobieństwo zarówno porodu przedwczesnego, jak i mniejszej urodzeniowej masy ciała oraz schorzeń okołoporodowych, co może mieć wpływ na powstawanie ROP. Liczne badania sugerują częstsze występowanie ROP u wcześniaków z ciąż mnogich [47, 48]. Z drugiej strony nowsze badanie z 2018 roku Petriçli i wsp. [49] wykazało, iż poród mnogi nie miał istotnej korelacji z rozwojem ROP u skrajnie niskowagowych wcześniaków.

Skala Apgar

Badania dowodzą, iż wcześniaki, u których zdiagnozowano ROP, otrzymały niższą punktację w skali Apgar w porównaniu z noworodkami, u których nie potwierdzono ROP. Korelacja ta w większości badań nie była jednak znacząca [50, 51]. Marinov i wsp. [52] nie wykazali statystycznie istotnego związku między niską oceną w skali Apgar a występowaniem ROP, jednak potwierdzili, że jest to istotny czynnik ryzyka progresji ROP do bardziej zaawansowanych stadiów rozwoju wymagających leczenia.

Rasa

U noworodków rasy czarnej rzadziej rozpoznaje się ROP niż u noworodków rasy białej [53, 54]. Potwierdzeniem powyższej tezy mogą być wyniki badań Reddy i wsp. [55], które skupiało się na ocenie stężenia IGF-1 we krwi wcześniaków różnych ras. Wyniki wykazały, że najmniejsze stężenie IGF-1 potwierdzono u dzieci rasy czarnej przy jednocześnie rzadszym rozwoju ROP [55], co zupełnie nie zgadza się z dotychczasowymi badaniami dotyczącymi wpływu IGF-1 na rozwój ROP [14]. Zaznaczono również, że stężenie IGF-1 różni się pomiędzy narodowościami i często może stanowić problem w dopasowaniu czynników ryzyka w algorytmie WINROP. Inną obserwacją poczynioną przez Ludwiga i wsp. [54] jest rzadsze występowanie ROP ogólnie u wcześniaków rasy czarnej, ale w przypadku gdy już jest diagnozowane – częściej stwierdza się stadium ciężkie, co jest wiązane z mniejszym stężeniem IGF-1 w ich krwi. Co więcej, stwierdzono również zdecydowanie częstsze występowanie retinopatii u dzieci pochodzenia azjatyckiego. W odróżnieniu od powyższych twierdzeń Aralikatti i wsp. [56] wykazano, że przynależność do obydwu ras – zarówno czarnej, jak i żółtej – zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia ROP. Opisane zróżnicowanie rasowe może sugerować genetyczną predyspozycję do występowania ROP i stanowić ważny czynnik diagnostyczny w krajach o zróżnicowanej populacji ludzi z dużym odsetkiem imigrantów.

SCHORZENIA WSPÓŁISTNIEJĄCE OKRESU WCZEŚNIACTWA

Zakażenie uogólnione bakteryjne lub grzybicze w okresie postnatalnym

Sepsa noworodkowa jest jednym z najczęściej wymienianych czynników ryzyka powstawania ROP. Zakażenie okołoporodowe i związanie z nim zapalenie postnatalne odgrywa ważną rolę w powstawaniu ROP [57]. Według Wu T. i wsp. [58] wcześniaki VLBW stanowią grupę szczególnie narażoną na różnego rodzaju infekcje, w tym na rozwój ROP o ciężkim przebiegu. Dotychczasowe badania wskazują, że stanem zapalnym mającym obecnie najbardziej poznane i udowodnione znaczenie w patogenezie ROP jest sepsa o późnym początku (late-onset sepsis – LOS), szczególnie notowana u wcześniaków VLBW urodzonych poniżej 32. tygodnia ciąży [59]. Podobne wnioski pochodzą z metaanalizy z 2019 roku Wang i wsp. [60], w której również potwierdzono istotność sepsy w rozwoju ROP, przy braku określenia zaawansowania stadium ROP oraz ciężkości przebiegu. Dodatkowo sugeruje się połaczenia pomiędzy sepsą a rozwojem AP-ROP [61].

Bezdechy

Bezdechy u wcześniaków są przyczyną konieczności stosowania wentylacji mechanicznej i tlenoterapii, czego następstwem może być częstsze występowanie ROP [62, 63]. Wykazano, że przedłużająca się wentylacja mechaniczna (> 7 dni) jest czynnikiem, który predysponuje do powstawania ROP [64], co potwierdzono w tureckiej metaanalizie [62]. W celu zapobieganiu bezdechom u przedwcześnie urodzonych dzieci podawany jest cytrynian kofeiny, jednakże spotyka się sprzeczne opinie na temat związku tej formy leczenia z rozwojem ROP.

Zespół zaburzeń oddychania

Zespół zaburzeń oddychania (ZZO) jest spowodowany niedoborem surfaktantu u noworodków. Może to powodować hipoksję, co wiąże się z koniecznością zastosowania tlenoterapii i/lub mechanicznej wentylacji – oba te czynniki predysponują do rozwoju ROP. Nie dziwi więc fakt, że ZZO wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju ROP [62, 65].

Dysplazja oskrzelowo-płucna

Dysplazja oskrzelowo-płucna (bronchopulmonary dysplasia – BPD) jest związana z wydłużeniem tlenozależności powyżej 28 dni po urodzeniu, co wiąże się z predyspozycją do powstawania retinopatii u takich wcześniaków [65]. Polskie badanie przeprowadzone przez Podrazę i wsp. [66] wykazało, że dysplazja wpływa również na stopień zaawansowania ROP.

Martwicze zapalenie jelit

Martwicze zapalenie jelit (necrotizing enterocolitis – NEC) jest ciężkim powikłaniem wcześniactwa. Przyczynę tego schorzenia dostrzega się między innymi na zaburzonej wrodzonej odpowiedzi immunologicznej prowadzącej do zmian mikrobioty jelitowej. Istnieją dowody oparte na modelach zwierzęcych, które wykazują, że zapalenie uogólnione ma wpływ na angiogenezę siatkówki [67], co może sugerować na związek między NEC a rozwojem ROP. W dużej metaanalizie z 2021 roku Fundora i wsp. [68] porównano NEC poddany operacji w różnym okresie rozpoznania tego schorzenia z rozwojem oraz stadium ciężkości ROP. Wykazano, że wcześniaki z NEC wykazały wysokie prawdopodobieństwo rozwoju ciężkiego ROP w porównaniu z dziećmi, u których nie rozpoznano martwiczego zapalenia jelit.

Krwawienia wewnątrzkomorowe i leukomalacje

Krwawienia wewnątrzkomorowe (intraventricular hemorrhage – IVH) i leukomalacje jako istotne powikłanie wcześniactwa są przyczyną zaburzeń funkcji mózgu, które często wiążą się ze zmianami neurorozwojowymi u wcześniaków. Krwawienia wewnątrzkomorowe są związane z ROP i pojawiają się w wielu pracach opisujących przyczyny jego powstawania [69, 70], natomiast do tej pory nie potwierdzono jednoznacznie korelacji pomiędzy obecnością leukomalacji wewnątrzmózgowych a ROP [71].

Czynniki morfologiczne: niedokrwistość, transfuzje oraz erytropoetyna

Niedokrwistość jest częstym powikłaniem wcześniactwa. Transfuzje krwi, preparaty erytropoetyny służące do leczenia lub profilaktyki niedokrwistości i niedokrwistość są czynnikami ryzyka powstawania ROP. Erytropoetyna regulowana przez stężenie tlenu w komórkach zarówno w nerkach, jak i w siatkówce jest ważnym czynnikiem proangiogennym i jest związana ze stabilnością naczyń siatkówki [72]. Kilka badań wykazało istotny związek pomiędzy niedokrwistością a ciężkim ROP wymagającym leczenia, ale jedocześnie nie zaobserwowano połączenia ROP z podwyższonym poziomem erytropoetyny [73]. Inne badania wykazały brak zależności między niedokrwistością a powstawaniem retinopatii [74]. W metaanalizie opublikowanej w 2020 roku Zhu i wsp. [75], wykazano, że transfuzje krwi są niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju ROP szczególnie u młodszej grupy wcześniaków.

Małopłytkowość

Małopłytkowość jest istotnym markerem ROP. Płytki krwi, oprócz ważnej roli w kaskadzie krzepnięcia, przechowują, transportują i uwalniają czynniki angiogenne, takie jak np. VEGF i poprzez adhezję do komórek endotelium mogą nasilać lub hamować lokalną angiogenezę [76, 77]. W warunkach trombocytopenii funkcja usuwania czynnika VEGF w naczyniach wzrastającej siatkówki oraz transportowania czynnika IGF-1 (podczas fazy II) obniża się, jednocześnie przyczyniając się do rozwoju ROP [78, 79]. Wykazano, że najważniejszym pomiarem poziomu płytek jest ten uzyskany z pierwszych 24 godzin życia dziecka, ponieważ może być predykcyjny dla rozwoju ROP [78]. Sugeruje się również powiązanie trombocytopenii z AP-ROP [80].

Podwyższone parametry zapalne

Podwyższone parametry zapalne obserwowane w wynikach laboratoryjnych wcześniaków na oddziałach neonatologicznych również zostały skorelowane z rozwojem ROP. Pierwszym z nich jest białko C-reaktywne, którego wzrost często obserwuje się w stanach zapalnych i infekcjach. Jego wpływ jest kontrowersyjny, ponieważ wyniki badań wskazują zarówno na jego związek z rozwojem ROP [81], jak i na gorszą swoistość w porównaniu z prokalcytoniną oraz IL-6 [82]. Innym są stosunkowo młode badania dotyczące współczynniku pomiędzy neutrofilami i limfocytami (NLR) wykonanym tuż po porodzie. Wysoki współczynnik świadczy o stresie fizjologicznym zachodzącym w organizmie dziecka prenatalnie, co miałoby wpływać na prenatalny początek rozwoju ROP. Jednakże wiele badań nie potwierdziło korelacji rozwoju ROP ze współczynnikiem NLR [83, 84] (tabela I).

PODSUMOWANIE

Poszerzanie wiedzy z zakresu wpływu różnych czynników ryzyka na rozwój ROP jest nadal aktualnym tematem mającym na celu usprawnienie diagnostyki ROP jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów tego schorzenia. Do tej pory opublikowano wiele wyników badań dotyczących wpływu różnych czynników ryzyka na rozwój ROP, wśród których najlepiej udokumentowanymi są niska masa urodzeniowa i przedwczesny wiek urodzeniowy dziecka. Należy podkreślić, że obok wyżej wymienionych, udokumentowanymi czynnikami mającymi bezpośredni wpływ na rozwój ROP są: poporodowy spadek stężenia IGF-1, zapalenie błon płodowych i łożyska, sepsa noworodkowa oraz grupa czynników ryzyka z pośrednim wpływem na ROP, tj. dysplazja oskrzelowo-płucna, martwicze zapalenie jelit, bezdechy i zespół zaburzeń oddychania (ZZO). Zgodnie z literaturą należy zauważyć, że prowadzone są dalsze badania analizujące wpływ pozostałych, wymienionych w artykule czynników ryzyka na rozwój ROP, których znaczenie na rozwój retinopatii do tej pory nie zostało udowodnione.

OŚWIADCZENIE

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

References/Piśmiennictwo