DIC, SIC czy CAC – profil hemostatyczny pacjentów z COVID-19 hospitalizowanych na OAiIT: jednoośrodkowa analiza retrospektywna

Choroba koronawirusowa, określana jako COVID-19, jest chorobą zakaźną wywołaną zakażeniem wirusem SARS-CoV-2, której pierwsze ognisko wystąpiło u ludzi w mieście Wuhan w Chinach w grudniu 2019 r. W Polsce pierwszy przypadek został potwierdzony 4 marca 2020 r. u osoby powracającej z zagranicy. We wrześniu 2020 r. liczba stwierdzonych zakażeń koronawirusem SARS-CoV-2 przekroczyła na świecie 30 milionów, z czego blisko milion osób zmarło. Najważniejszym klinicznym objawem COVID-19 jest ciężkie zapalenie płuc, w przebiegu którego dochodzi do rozwoju niewydolności oddechowej określanej jako zespół ostrej niewydolności oddechowej – ARDS (acute respiratory distress syndrome). Z tego względu pacjenci wymagają wdrożenia inwazyjnych technik wentylacji na oddziale intensywnej terapii (OIT).
Oprócz rozwoju ciężkiej niewydolności oddechowej jednym z istotnych czynników wpływających na przebieg leczenia oraz pogarszających rokowanie jest wystąpienie u pacjentów zaburzeń hemostazy [1, 2]. Na podstawie analizy wyników badań pacjentów leczonych z powodu COVID-19 wykazano w przebiegu ostrej reakcji zapalnej związanej z zakażeniem SARS-CoV-2 występowanie stanu nadkrzepliwości [3, 4], wynikającego z nadmiernej aktywacji cytokinin – tzw. burzy cytokininowej. W jej przebiegu dochodzi do zaburzeń funkcji śródbłonka naczyniowego naczyń płucnych, szczególnie nasilonych w naczyniach włosowatych pęcherzyków płucnych [5]. Wśród najczęściej opisywanych zmian w wynikach badań laboratoryjnych układu krzepnięcia wymienia się: wydłużenie czasów krzepnięcia [czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (activated partial thromboplastin time – APTT), czasu protrombinowego (prothrombin time – PT) i czasu trombinowego (thrombin time – TT)], duże stężenie fibrynogenu oraz D-dimeru [6]. Mimo że niektóre z tych zmian są podobne do zaburzeń obserwowanych w rozsianym krzepnięciu wewnątrznaczyniowym (disseminated intravascular coagulation – DIC), wielu autorów zwraca uwagę na to, że obraz zaburzeń krzepnięcia u pacjentów z COVID-19 jest zróżnicowany i trudny do jednoznacznego sklasyfikowania [7].
Celem prezentowanej pracy jest scharakteryzowanie profilu hemostatycznego pacjentów hospitalizowanych na Oddziale Intensywnej Terapii Wojewódzkiego Szpitala Zakaźnego (OIT WSzZ) w Warszawie na podstawie wyników analizy parametrów układu krzepnięcia oraz ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych wraz z oceną ciężkości stanu ogólnego.

Metody

Badanie zgłoszono do wiadomości Komisji Bioetycznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego (KB WUM nie wydaje opinii w sprawie badań retrospektywnych). Analizą retrospektywną objęto pierwszych 10 dorosłych pacjentów hospitalizowanych na OIT WSzZ w Warszawie w drugim kwartale 2020 r. Pacjentów zakwalifikowano do przyjęcia na OIT z powodu niewydolności oddechowej w związku z zakażeniem wirusem SARS-CoV-2, które zostało potwierdzone testem real-time PCR. Jeden pacjent został wykluczony z analizy ze względu na zgon w pierwszej godzinie hospitalizacji na OIT i brak możliwości przeprowadzenia diagnostyki układu hemostazy. Ostatecznie przeanalizowano dokumentację medyczną dziewięciu pacjentów od momentu przyjęcia do szpitala do czasu wypisania z OIT lub zgonu. Jeden chory został przyjęty z izby przyjęć, a pozostali byli wcześniej hospitalizowani na zachowawczych oddziałach zakaźnych WSzZ. Decyzję o przyjęciu pacjentów na OIT WSzZ podejmowano na podstawie kryteriów opisanych w protokole kwalifikacji na OIT opracowanym przez krajowego konsultanta w dziedzinie anestezjologii i intensywnej terapii. Wszyscy pacjenci przyjęci na OIT prezentowali niewydolność oddechową, spełniali kryteria ARDS według definicji berlińskiej [8] i wymagali inwazyjnej wentylacji mechanicznej, którą prowadzono zgodnie z zaleceniami ARDSNet [9].
W trakcie leczenia stosowano różne schematy analgosedacji przy zastosowaniu propofolu, mida­zolamu, fentanylu i deksmedetomidyny. W przypadku wystąpienia niewydolności układu krążenia prowadzono wlewy dożylne amin katecholowych (noradrenalina, dobutamina, adrenalina). Analizie poddano parametry demograficzne, kliniczne, laboratoryjne oraz czas hospitalizacji poprzedzający przyjęcie na OIT. W pierwszej dobie hospitalizacji na OIT rutynowo wykonywano panel badań laboratoryjnych obejmujący m.in. morfologię, biochemię i koagulogram. Oceniając profil hemostatyczny pacjentów, szczegółowej analizie poddano: liczbę płytek krwi, stężenie fibrynogenu, PT, APTT oraz INR, stężenie D-dimeru. Do oceny ciężkości stanu pacjentów przyjmowanych na OIT zastosowano skale prognostyczne SAPS II i APACHE II oraz skalę oceny niewydolności narządowej SOFA z wykorzystaniem kalkulatorów skonfigurowanych w systemie Optimed.

Metodologia oceny zaburzeń hemostazy przy przyjęciu na OIT wraz z określeniem ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych

Statystycznie najczęstszą koagulopatią, obok małopłytkowości, u pacjentów z sepsą na OIT jest DIC [10]. W zaawansowanej postaci jest to ogólnoustrojowa, niekontrolowana aktywacja układu krzepnięcia prowadząca do rozwoju niewydolności wielonarządowej w wyniku zaburzeń ich perfuzji [11]. Do oceny występowania DIC w analizowanej grupie chorych z zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19 autorzy wykorzystali skalę zaproponowaną w 2009 r. przez International Society for Thrombosis and Haemostasis (ISTH) (tabela 1). Iba i wsp. w 2017 r. zaproponowali na podstawie analizy 1498 pacjentów nową definicję wczes­nej koagulopatii w przebiegu sepsy [15]. Według autorów tej pracy etapem pośrednim między początkową aktywacją układu krzepnięcia w przebiegu zakażenia a ostrym, pełnoobjawowym DIC jest koagulopatia wywołana sepsą (sepsis-induced-coagulopathy – SIC). Przyjętą definicję można odnaleźć w pracach innych autorów w kolejnych latach [11, 16]. W skali SIC oprócz wyniku INR oraz liczby płytek krwi uwzględniono wynik zmodyfikowanej skali SOFA, która obejmuje ocenę układu oddechowego, krążenia, wątroby i nerek. W przypadku dysfunkcji każdego z nich przydzielany jest jeden punkt, jednak nie więcej niż dwa punkty w sytuacji stwierdzenia niewydolności dwóch lub więcej układów. W związku z powyższym uzyskanie maksymalnej wartości punktowej w zmodyfikowanej skali SOFA nie pozwala na rozpoznanie SIC (cztery punkty lub więcej). Warunkiem koniecznym jest więc współwystępowanie niewydolności narządowej ze zmianami wartości INR i płytek krwi [15]. Kryteria rozpoznania SIC przedstawiono w tabeli 2. Niezależnie od etiologii oraz umiejscowienia zakażenia hospitalizacja na OIT wiąże się ze wzmożonym ryzykiem występowania powikłań zakrzepowo-zatorowych [17]. W związku z powyższym u każdego pacjenta przyjmowanego na OIT do określenia powyższego ryzyka wykorzystano rutynowo stosowaną skalę padewską (tabela 3).

Analiza statystyczna

Analiza statystyczna została wykonana przy użyciu polskojęzycznej wersji programu Statistica 13.0 (Tibco, Palo Alto, USA). Statystyka opisowa została użyta w celu podsumowania danych. Zastosowano test Shapiro-Wilka do weryfikacji normalności rozkładu. Zmienne kategoryczne zostały przedstawione przy użyciu liczb i procentów.

Wyniki

Przeanalizowano wyniki badań laboratoryjnych dziewięciu pacjentów (siedmiu mężczyzn i dwie kobiety w wieku 27–84 lat). Dokładna charakterystyka pacjentów poddanych analizie została przedstawiona w tabeli 4. W analizowanej grupie wszyscy pacjenci wymagali inwazyjnej wentylacji mechanicznej, a siedmiu chorych ze względu na niewydolność krążenia otrzymywało ciągły wlew katecholamin. W skali padewskiej wszyscy pacjenci uzyskali 5 punktów i więcej, co wskazywało na wysokie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Najniższy wynik uzyskało dwóch z trzech pacjentów, którzy przeżyli (tabela 5).

Wypełnienie kryteriów ostrego DIC

U większości pacjentów liczba PLT utrzymywała się w górnej granicy wartości referencyjnej. Żaden pacjent nie prezentował przy przyjęciu na OIT ciężkiej małopłytkowości (< 50 G L-1). Trombocytopenia łagodna (100–150 G L-1) wystąpiła tylko u jednego pacjenta w pierwszej dobie pobytu na OIT. Przez cały czas hospitalizacji na OIT nie stwierdzono trombocytopenii u żadnego z trzech pacjentów, którzy przeżyli (rycina 1A). Wszyscy pacjenci przy przyjęciu na OIT prezentowali zwiększone (> 500 ng mL-1) stężenie D-dimeru, które uległo normalizacji u jednego pacjenta w 10. dobie hospitalizacji (rycina 1B). Znaczny wzrost (> 4000 ng mL-1) zaobserwowano u większości pacjentów. Wartości tej nie osiągnął żaden z trzech pacjentów, którzy przeżyli i zostali wypisani z OIT (rycina 1B). Istotne wydłużenie PT o 3 sekundy powyżej górnej granicy wartości referencyjnej obserwowano u dwóch pacjentów w pierwszej dobie hospitalizacji na OIT (rycina 1C). U żadnego z pacjentów nie zaobserwowano hipo­fibrynogenemii (rycina 1D) stanowiącej typową składową obrazu koagulopatii ze zużycia występującą w ostrym DIC. Analiza wyników badań w grupie chorych objętych obserwacją nie pozwoliła na podstawie ustalonych kryteriów na rozpoznanie ostrego DIC (tabela 5).

Wypełnienie kryteriów SIC

W chwili przyjęcia na OIT żaden pacjent nie spełniał kryterium rozpoznania SIC, pomimo uzyskania przez większość pacjentów maksymalnej punktacji w zmodyfikowanej skali SOFA (tabela 5). Wynika to z faktu, że zmianom narządowym nie towarzyszyły adekwatne odchylenia w badaniach laboratoryjnych układu krzepnięcia. Obok niewydolności oddechowej obecnej u wszystkich przyjmowanych pacjentów najczęściej stwierdzano niewydolność układu krążenia.

Dyskusja

Osoby w zaawansowanym stadium COVID-19 wymagające hospitalizacji na OIT charakteryzują się postępującą niewydolnością oddechową, która w krótkim czasie przyjmuje postać ciężkiego ARDS. Obserwacje kliniczne przebiegu COVID-19 w połączeniu z wynikami badań laboratoryjnych pozwoliły na powiązanie zaburzeń wymiany gazowej w płucach z koagulopatią, co potwierdziły wyniki badań autopsyjnych. Jedną z kluczowych manifestacji była obecność mikrozatorów w krążeniu płucnym [7, 11]. W związku z powyższym ocena ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych wraz z dokładnym monitorowaniem układu krzepnięcia stała się istotnym elementem w procesie diagnostyki i leczenia pacjentów z zakażeniem SARS-CoV-2. Analiza wyników badań laboratoryjnych pacjentów hospitalizowanych na OIT WSzZ wykazała, że głównym zaburzeniem w układzie krzepnięcia jest duże stężenie D-dimeru i fibrynogenu. Wyniki tych parametrów wykraczały poza górną granicę wartości referencyjnych odpowiednio u 100% i 77% pacjentów. Wyniki te są zgodne z doniesieniami innych autorów opisujących występowanie koagulopatii u chorych na COVID-19 [6, 11].
Oceniana grupa pacjentów w trakcie hospitalizacji na OIT prezentowała prawidłową lub tylko nieznacznie obniżoną liczbę płytek krwi, co jest zgodne z zaprezentowanymi przez Maquet i wsp. wynikami analizy europejskiej populacji, w której przedstawiono dane 263 chorych na COVID-19. Trombocytopenię, głównie postać łagodną, zaobserwowano jedynie u 24,9% z nich [19]. Wyniki te stoją w sprzeczności z wczesnymi doniesieniami pochodzącymi z obserwacji pacjentów z COVID-19 leczonych w Chinach, wskazujących na znacznie częstsze występowanie małopłytkowości (do 72,7%) [20, 21].
Trudno jest wytłumaczyć opisywane rozbieżności. Jedną z możliwych hipotez jest ta, że doniesienia autorów chińskich odnoszą się do początków 2020 r., kiedy to ze względu na wczesną fazę pandemii wiedza na temat diagnostyki i postępowania była ograniczona, a rozpoznanie następowało później i dotyczyło pacjentów w bardziej zaawansowanym stadium choroby oraz wtórnej do niej koagulopatii, niejednokrotnie gdy spełniali już kryteria pełnoobjawowego ostrego DIC. Podobne różnice w wynikach badań populacji chińskiej i europejskiej opisywano również w odniesieniu do wydłużenia czasu krzepnięcia, w szczególności PT [2, 22]. Można zatem założyć, że w kolejnych miesiącach epidemii SARS-CoV-2, dzięki wiedzy i zdobytemu doświadczeniu, możliwe było wcześniejsze rozpoznawanie i wdrażanie wielokierunkowej terapii (powszechna profilaktyka przeciwzakrzepowa, leczenie przeciwwirusowe i przeciwzapalne), co doprowadzało do ograniczenia występowania nasilonej koagulopatii ze zużycia, charakterystycznej dla ostrego DIC występującego w przebiegu niewydolności wielonarządowej u chorych z septycznymi powikłaniami COVID-19. Brak powszechnie występującej trombocytopenii oraz wydłużenia PT w analizowanej grupie spowodowały, że koncepcja, według której koagulopatia pacjentów z COVID-19 przyjmuje formę SIC, również nie znalazła potwierdzenia.
Podejmując próbę podsumowania obserwowanych zaburzeń, można podstawić tezę, że znacznie częściej niż z ostrym DIC lub SIC u pacjentów zakażonych wirusem SARS-CoV-2 możemy mieć do czynienia z nieobserwowanym dotąd wzorcem koagulopatii. W opublikowanej w czerwcu 2020 r. w „Critical Care” pracy Iba i wsp. określili zmiany układu hemostazy obserwowane w tej grupie pacjentów jako koagulopatię związaną z COVID-19 (COVID-19-associated coagulopathy – CAC). Charakterystycznymi elementami CAC są [11, 23]: obecność dużego stężenia D-dimeru i fibrynogenu, brak istotnego wydłużenia czasów krzepnięcia, brak ciężkiej małopłytkowości, dominacja powikłań zakrzepowo-zatorowych nad krwotocznymi. Według aktualnych danych powikłania zakrzepowo-zatorowe można zaobserwować u 16–49% pacjentów z COVID-19 przyjmowanych na OIT [24]. Dlatego też istotne znaczenie ma zapewnienie optymalnej terapii przeciwkrzepliwej, co znajduje odzwierciedlenie w obecnie obowiązujących wytycznych i zaleceniach diagnostyki i leczenia chorych na COVID-19 [25, 26]. Uzyskane w badanej grupie pacjentów wyniki oceny w skali padewskiej wskazują na wysokie ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych. Powyższe obserwacje są zbieżne z doniesieniami innych autorów opisujących występowanie prozakrzepowego profilu hemostatyczego u pacjentów z COVID-19 [27–29]. Na tej podstawie opracowano schematy terapeutyczne obejmujące wczesną i powszechną profilaktykę przeciwzakrzepową [30, 31].
Jednak według Klok i wsp. pomimo zastosowania heparyn drobnocząsteczkowych u wszystkich pacjentów z COVID-19 częstość występowania zdarzeń zakrzepowo-zatorowych wyniosła aż 31% [32]. Wyjaśnieniem mogą być wyniki analizy Tang i wsp., według których stosowanie heparyn drobnocząsteczkowych przekłada się na zmniejszenie 28-dniowej śmiertelności jedynie w grupie najciężej chorych (D-dimer > 6-krotność górnej granicy normy) [31]. Można zatem wnioskować, że w pozostałej grupie pacjentów leczenie heparynami nie ograniczało śmiertelności. Przy przyjęciu tak wysokich wartości stężenia D-dimeru jako jedynego wskazania do leczenia przeciwkrzepliwego stosowanie tej terapii byłoby ograniczone do wąskiej grupy pacjentów. Potwierdzają to pośrednio wyniki naszego badania, w którym tylko trzech chorych przy przyjęciu na OIT spełniałoby powyższe kryterium.
Na podstawie analizy aktualnego piśmiennictwa dotyczącego postępowania z pacjentami z COVID-19 można zauważyć, że brakuje kompleksowego i powszechnie zaakceptowanego schematu postępowania mającego na celu ograniczenie wpływu powikłań zakrzepowo-zatorowych na przebieg kliniczny zakażenia wirusem SARS-CoV-2. Obecnie trwają m.in. badania oceniające skuteczność powszechnego zastosowania leczniczych dawek heparyn drobnocząsteczkowych, leków fibrynolitycznych czy antytrombiny III, jednak na ich jednoznaczne wyniki na dużych populacjach pacjentów musimy jeszcze poczekać [33–35]. Niniejsza praca ma liczne ograniczenia. Ze względu na retrospektywny charakter oraz relatywnie małą grupę pacjentów jej wyniki nie stanowią źródła informacji istotnego dla ewentualnej modyfikacji dotychczasowych lub opracowania nowych schematów terapeutyczno-leczniczych. Potwierdza natomiast doniesienia o występowaniu u chorych na COVID-19 hospitalizowanych na OIT nowo zdefiniowanego fenotypu koagulopatii, jaką jest CAC. Jest również, według wiedzy autorów, pierwszą próbą scharakteryzowania profilu hemostatycznego pacjentów z COVID-19 hospitalizowanych na OIT w populacji polskiej.

Wnioski

Profil hemostatyczny pacjentów leczonych z powodu zapalenia płuc wywołanego zakażeniem wirusem SARS-CoV-2 wykazuje złożony obraz diagnostyczno-kliniczny, który przed epidemią nie był opisywany. Nie da się go przyporządkować jednoznacznie do powszechnych u pacjentów z sepsą obrazów DIC czy SIC. Wobec wciąż niepełnej wiedzy na temat patofizjologii koagulopatii należy stosować się do obowiązujących rekomendacji, które zalecają regularne monitorowanie układu krzepnięcia, z uwzględnieniem D-dimeru, fibrynogenu, PT i płytek krwi oraz powszechnego stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej [30, 36]. Otwarte pozostaje pytanie, czy obserwowane zmiany w układzie hemostazy są jedynie konsekwencją ciężkiej, uogólnionej reakcji zapalnej czy wynikają także ze specyficznych właściwości wirusa SARS-CoV-2.

Podziękowania

1. Źródła finansowania: brak.
2. Konflikt interesów: brak.

Piśmiennictwo