Dapson – mechanizm działania, bezpieczeństwo stosowania oraz rola w leczeniu pemfigoidu pęcherzowego w świetle najnowszych wytycznych

Wprowadzenie

Dapson (4-4’-diaminodifenylosulfon – DDS) został po raz pierwszy zsyntetyzowany w 1908 roku, jednak właściwości przeciwbakteryjne leku odkryto dopiero w 1937 roku [1, 2]. Preparat charakteryzuje się najprostszą budową strukturalną ze wszystkich sulfonów. Szczególną uwagę zwraca podwójny mechanizm jego działania – przeciwbakteryjny lub przeciwpasożytniczy i przeciwzapalny. Lek ze względu na właściwości przeciwbakteryjne jest wykorzystywany w profilaktyce i leczeniu rozmaitych schorzeń, m.in. trądu, malarii i infekcji Pneumocystis jirovecii u pacjentów zakażonych HIV. W dermatologii szczególnie korzystne działanie dapsonu obserwuje się w przewlekłych chorobach zapalnych charakteryzujących się występowaniem nacieków neutrofilowych lub eozynofilowych, np. w opryszczkowatym zapaleniu skóry, linijnej IgA dermatozie pęcherzowej, podrogowej krostkowej dermatozie lub rumieniu wyniosłym i długotrwałym.

Budowa i mechanizm działania

Dapson należy do preparatów z grupy sulfonów. Pod względem budowy chemicznej lek można sklasyfikować jako pochodną anilinową. Biodostępność dapsonu po podaniu doustnym przekracza 86%, a maksymalne stężenie we krwi lek osiąga po 2–8 godzinach. Po przyjęciu jednorazowej dawki 100 mg doustnie maksymalne stężenie we krwi obwodowej może wynosić 3,26 mg/l, a po 24 godzinach zmniejsza się do 1,95 mg/l [3]. Po wprowadzeniu do organizmu dapson jest dystrybuowany do każdego narządu, a jego obecność w skórze, mięśniach, wątrobie i nerkach można wykryć do 3 tygodni po odstawieniu leku. Dapson wiąże się w 50–90% z białkami osocza, przechodzi przez barierę krew–mózg, łożysko, przedostaje się również do mleka karmiących matek [4], w 20% wydalany jest z moczem w postaci niezmienionej, a w 70–80% w postaci rozpuszczalnych w wodzie metabolitów sprzężonych z kwasem glukuronowym.
Lek jest metabolizowany głównie w wątrobie w wyniku acetylacji lub N-hydroksylacji [5]. W mniejszym stopniu w metabolizmie dapsonu biorą udział leukocyty wielojądrzaste. W procesie acetylacji przy udziale N-acetylotransferazy powstaje monoacetylodapson (MADDS), a w procesie hydroksylacji przy udziale mikrosomalnych enzymów wątrobowych cytochromu P450 (głównie CYP2E1) – hydroksylamina dapsonu (DDS-NOH) [6]. To właśnie DDS-NOH jest odpowiedzialna za wiele działań niepożądanych występujących w trakcie stosowania leku, m.in. methemoglobinemię, niedokrwistość hemolityczną, agranulocytozę. Hydroksylacja dapsonu, tym razem przy udziale leukocytów wielojądrzastych, zachodzi również w zmienionej chorobowo skórze w dermatozach zapalnych [7]. Uważa się, że DDS-NOH to aktywny metabolit, którego głównym działaniem jest hamowanie chemotaksji i dlatego dapson ma działanie przeciwzapalne w wielu chorobach skóry [8].

Działania niepożądane

W trakcie stosowania dapsonu mogą wystąpić nudności, bóle brzucha, zmniejszenie apetytu i wymioty. Dapson jest lekiem potencjalnie hepatotoksycznym, w trakcie leczenia może dochodzić do wzrostu stężenia transaminaz i bilirubiny. U osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej i niedokrwistością hemolityczną może pojawić się żółtaczka przedwątrobowa. Pojawienie się objawów uszkodzenia wątroby powinno nasuwać podejrzenie zespołu nadwrażliwości na dapson (ang. dapsone hypersensitivity syndrome – DHS) [9].
Częstymi działaniami niepożądanymi są rozmaite zmiany skórne – rumień wielopostaciowy, pokrzywka, rumień guzowaty, osutki płonicopodobne i odropodobne. Bardzo rzadkim, ale groźnym powikłaniem jest toksyczna nekroliza naskórka Lyella. Rzadko również dochodzi do rozwoju reakcji fotoalergicznych, za które prawdopodobnie odpowiadają metabolity dapsonu [10]. Według doniesień piśmiennictwa zmiany skórne występują aż u 30–40% pacjentów z AIDS leczonych dapsonem w połączeniu w trimetoprimem [11].
Najgroźniejsze działania niepożądane dapsonu, takie jak methemoglobinemia, niedokrwistość hemolityczna i agranulocytoza, są związane z powstawaniem jego metabolitów, głównie DDS-NOH. Ponieważ powstawanie DDS-NOH w trakcie stosowania dapsonu jest nieuniknione, wielu autorów uważa, że wspomniane działania niepożądane wystąpią zawsze w trakcie leczenia, ale mogą mieć różną intensywność. Z kolei pacjenci z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej są szczególnie predysponowani do rozwoju niedokrwistości hemolitycznej w trakcie stosowania leku [12].
Jedną z możliwości ograniczenia działań niepożądanych dapsonu związanych z powstawaniem DDS-NOH, jest stosowanie inhibitorów cytochromu P450, takich jak ketokonazol lub cymetydyna. Niektórzy autorzy zalecają stosowanie cymetydyny w przypadku leczenia dużymi dawkami – powyżej 200 mg dapsonu na dobę. Hamowanie powstawania DDS-NOH ogranicza również skuteczność leku, ponieważ głównie temu metabolitowi przypisuje się zdolność do hamowania chemotaksji. Inną możliwością hamowania produkcji methemoglobiny jest stosowanie w trakcie leczenia dapsonem witaminy C (kwasu askorbinowego) łącznie z witaminą E. W piśmiennictwie istnieją sprzeczne dane co do skuteczności takiego postępowania [13, 14].
W trakcie leczenia dapsonem może wystąpić neuropatia obwodowa, co wymaga natychmiastowego zaprzestania stosowania leku. Objawy neuropatii mogą wycofać się samoistnie, lecz trwa to na ogół kilka miesięcy lub lat. Opisano również przypadek ślepoty w wyniku uszkodzenia nerwu wzrokowego po przedawkowaniu dapsonu w celach samobójczych [15]. Część autorów zwraca również uwagę na możliwość wystąpienia polekowego aseptycznego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych u pacjentów przyjmujących dapson (ang. drug-induced aseptic meningitis). Dotychczas jednak tego typu powikłanie obserwowano raczej w wyniku stosowania kotrimoksazolu lub ibuprofenu [16].

Methemoglobinemia

Methemoglobina (metHgb) powstaje w wyniku utlenienia żelaza hemowego ze stopnia +2 do +3. Ze względu na wyższe powinowactwo metHgb niż prawidłowej hemoglobiny do tlenu dochodzi do niedotlenienia tkanek. Methemoglobinemia może być przyczyną sinicy i duszności. Objawy kliniczne na ogół zaczynają się pojawiać przy stężeniu metHgb przekraczającym 15% całkowitego stężenia hemoglobiny [17]. Sinica jest najwcześniejszym objawem methemoglobinemii i wynika z ciemnego koloru metHgb powodującej czekoladowobrązowe zabarwienie krwi. Przy stężeniu methemoglobiny 20–50% pojawia się zmęczenie, osłabienie, zawroty i bóle głowy, duszność i tachykardia. Gdy stężenie metHgb przekroczy 50%, mogą wystąpić groźne zaburzenia rytmu serca, napady drgawkowe oraz śpiączka [18].
Methemoglobinemia jest spowodowana przez hydroksylaminę DDS-NOH, która ma silne właściwości utleniające. Aktywność dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) pozostaje w granicach normy, a w przypadku jej niedoboru dochodzi przede wszystkim do rozwoju niedokrwistości hemolitycznej. W przypadku ciężkiej methemoglobinemii leczeniem z wyboru są dożylne iniekcje błękitu metylenowego w dawce początkowej 1–2 mg/kg m.c. (0,1–0,2 ml/kg m.c. 1-procentowego roztworu). W łagodniejszych przypadkach można stosować błękit metylenowy doustnie (3–4 razy w dawce 60 mg) lub kwas askorbinowy (w dawce 300–400 mg/dobę) [19]. Kwas askorbinowy ma właściwości antyoksydacyjne, hamuje w ten sposób tworzenie metHgb i hemolizę krwinek czerwonych.
Innymi preparatami, które mogą powodować methemoglobinemię, są: sulfonamidy, chlorochina, fenacetyna, nitroprusydek sodu, naftaleny (zawarte w preparatach przeciwko molom), barwniki anilinowe oraz leki miejscowo znieczulające (lidokaina, benzokaina, prylokaina).

Zespół nadwrażliwości na dapson

Zespół nadwrażliwości na dapson (DHS) jest ciężką reakcją idiosynkratyczną charakteryzującą się triadą następujących objawów: gorączka, zmiany skórne oraz objawy narządowe. W przebiegu zespołu występują zwykle rozsiane zmiany skórne, uogólniona limfadenopatia, zapalenie wątroby, zapalenie płuc i uszkodzenie nerek. Zespół opisali po raz pierwszy w 1949 roku Lowe i Smith [20]. Częstość występowania DHS mieści się w przedziale 0,5–3,6% [5, 21]. DHS jest przykładem reakcji nadwrażliwości na lek (ang. drug-induced hypersensitivity syndrome – DIHS), określanej również często reakcją polekową z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug rash with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS). Najczęściej tego typu reakcje występują po lekach przeciwdrgawkowych (karbamazepina, fenytoina, fenobarbital), allopurinolu i sulfasalazynie. Pierwsze objawy pojawiają się około 4–6 tygodni po rozpoczęciu leczenia dapsonem. Śmiertelność w DHS wynosi 9,9–11,1% [9, 22]. Najczęstszą przyczyną zgonu jest śpiączka wątrobowa [9]. Do czynników pogarszających rokowanie zalicza się starszy wiek, liczne współistniejące schorzenia ogólnoustrojowe, zajęcie błon śluzowych i zapalenie wątroby [9].
Nieznane są czynniki ryzyka rozwoju reakcji nadwrażliwości. Ostatnio opisano związek między allelem HLA-B*13:01 a występowaniem DHS w populacji chińskiej [23]. W przypadku szybkiego odstawienia dapsonu i włączenia ogólnej glikokortykosteroidoterapii objawy ustępują w ciągu 2–3 tygodni. W leczeniu stosuje się ogólne glikokortykosteroidy (GKS) w dawce 1–1,5 mg/kg m.c./dobę w przeliczeniu na prednizon. Toksyczne produkty metabolizmu dapsonu mogą się utrzymywać w organizmie nawet do 35 dni, dlatego nie jest zalecana zbyt szybka redukcja dawek GKS, których pochopne odstawienie może doprowadzić do wystąpienia tzw. rebound phenomenon, najczęściej w postaci pogorszenia stanu skóry i czynności wątroby [24].

Zastosowanie dapsonu w dermatologii

W dermatologii wykorzystuje się przede wszystkim właściwości przeciwzapalne i antychemotaktyczne dapsonu w leczeniu chorób z obecnością nacieków neutrofilowych i eozynofilowych w skórze. Mechanizm działania leku wciąż nie jest do końca poznany, a większość dostępnych publikacji opiera się na badaniach na modelach zwierzęcych lub przeprowadzonych w warunkach in vitro. Postuluje się, że działanie przeciwzapalne dapsonu polega na hamowaniu chemotaksji leukocytów wielojądrzastych i aktywacji dopełniacza drogą alternatywną [25, 26]. Dapson jest lekiem pierwszego rzutu w opryszczkowatym zapaleniu skóry (chorobie Duhringa), pęcherzycy IgA, linijnej IgA pęcherzowej dermatozie, podrogowej krostkowej dermatozie Sneddona-Wilkinsona, rumieniu wyniosłym i długotrwałym (erythema elevatum et diutinum) oraz dziecięcej krostkowicy kończyn [27].
Dapson stanowi ponadto jedną z opcji terapeutycznych w pemfigoidzie pęcherzowym (ang. bullous pemphigoid – BP), pemfigoidzie błon śluzowych, skórnym toczniu rumieniowatym, eozynofilowym zapaleniu mieszków włosowych (choroba Ofujiego), leukocytoklastycznym zapaleniu naczyń, piodermii zgorzelinowej i zespole Sweeta [11, 27–34].
W Stanach Zjednoczonych dostępny jest również dapson w postaci 5% żelu, zarejestrowany do leczenia miejscowego trądziku zwykłego. Zaleca się stosowanie preparatu dwa razy dziennie [35].
Standardowo terapię dapsonem rozpoczyna się od dawek 50–100 mg/dobę, przy dobrej tolerancji dawkę leku można zwiększyć do 150–300 mg/dobę. Zaleca się stosowanie minimalnej skutecznej dawki, umożliwiającej kontrolę objawów choroby. U dzieci wskazane jest podawanie dapsonu w dawce 2 mg/kg m.c./dobę (tabletki można kruszyć lub rozpuszczać) [11].
Przeciwwskazaniami do stosowania dapsonu są nadwrażliwość na lek i ciężka niedokrwistość. Należy również zachować ostrożność u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby, niewydolnością serca, chorobami płuc, genetycznie uwarunkowanym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej lub reduktazy met-Hgb. Przed rozpoczęciem leczenia powinno się zbadać morfologię krwi, oznaczyć parametry wątrobowe (AlAT, AspAT, bilirubina, GGTP) i nerkowe (kreatynina). Zaleca się również wykonanie badania ogólnego moczu, badań serologicznych w kierunku wirusowych zapaleń wątroby, oznaczenie aktywności dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej. Wozel i Blasum [27] zalecają wykonywanie kontrolnej morfologii z rozmazem i oznaczeniem poziomu retikulocytów co 2 tygodnie przez pierwsze 3–6 miesięcy leczenia, a następnie co 2–4 miesiące. Z kolei oznaczenie parametrów wątrobowych i nerkowych powinno się wykonywać początkowo co miesiąc, a po pół roku leczenia – co 2–4 miesiące [11, 27]. Zaznacza się, że nie ma ściśle określonej górnej granicy normy dla metHgb u pacjentów leczonych dapsonem. Część autorów nie zaleca rutynowej kontroli metHgb, a oznaczenie powinno być wykonywane jedynie w przypadku wystąpienia objawów klinicznych. Najbardziej wiarygodne jest oznaczenie metHgb 14 dni po rozpoczęciu terapii [11, 27].
Ze względu na właściwości przeciwzapalne i antychemotaktyczne próbuje się wykorzystywać lek nie tylko w dermatologii, lecz także w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, eozynofilowego zapalenia powięzi, autoimmunologicznej plamicy małopłytkowej [36], astmy oskrzelowej, padaczki i glejaków [27, 37].

Zastosowanie dapsonu w leczeniu pemfigoidu

Pemfigoid jest najczęstszą autoimmunologiczną chorobą pęcherzową, występującą głównie u ludzi w podeszłym wieku, choć może pojawić się również u dzieci. Choroba wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością wynikającą m.in. z wieku chorych, schorzeń towarzyszących i stosowanej terapii. Podstawowymi lekami wykorzystywanymi w leczeniu BP są GKS – miejscowe lub ogólne. Według najnowszych europejskich wytycznych opracowanych przez Europejskie Forum Dermatologii we współpracy z Europejską Akademią Dermatologii i Wenerologii leczeniem pierwszego rzutu w ograniczonym lub zlokalizowanym BP o łagodnym przebiegu powinny być miejscowe GKS – propionian klobetazolu 0,05% w kremie lub maści. W ciężkich postaciach choroby, w przypadku uogólnionych zmian skórnych można zastosować także ogólne GKS w dawce 0,5–0,75 mg/kg m.c. Stwierdzono, że stosowanie prednizonu w dawce powyżej 1 mg/kg m.c. wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością i obecnie leczenie to nie jest zalecane [38–41]. W praktyce ogólne GKS są nadal często stosowane w terapii BP w różnych krajach [42–44]. Należy zaznaczyć, że ogólna kortykosteroidoterapia może być związana z występowaniem działań niepożądanych, takich jak zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy i chorób sercowo-naczyniowych. Wykazano, że miejscowe, silne GKS charakteryzują się wyższą skutecznością w porównaniu z prednizonem podawanym doustnie. W przypadku leczenia miejscowego uzyskiwano kontrolę objawów chorobowych u 100% pacjentów z umiarkowanie nasiloną chorobą i u 99% z rozległym BP, w przypadku prednizonu stosowanego doustnie odsetki te wynosiły odpowiednio – 95% i 91% [45].
Pemfigoid pęcherzowy dotyczy głównie ludzi w podeszłym wieku i ze względu na ich liczne obciążenia internistyczne, m.in. cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, choroby sercowo-naczyniowe, stale poszukuje się nowych opcji terapeutycznych, umożliwiających zmniejszenie dawki lub odstąpienie od stosowania ogólnie GKS – tzw. glucocorticosteroid-sparing drugs. Do alternatywnych metod terapeutycznych zalicza się azatioprynę, mykofenolan mofetylu, dapson, metotreksat, cyklosporynę A i cyklofosfamid. Wciąż nie ma jednak randomizowanych badań oceniających skuteczność różnych opcji terapeutycznych BP.
Od ponad 50 lat dapson jest stosowany w leczeniu BP. Po dokonaniu przeglądu bazy danych PubMed znaleźliśmy jedną metaanalizę oraz 7 badań klinicznych bez randomizacji oceniających skuteczność dapsonu w BP [46–53] (tab. 1). Według aktualnych wytycznych dapson (w dawce do 1,5 mg/kg m.c.) może być stosowany jako leczenie drugiego rzutu (adiuwantowe), w przypadku braku skuteczności lub przeciwwskazań do miejscowej lub ogólnej glikokortykosteroidoterapii. Autorzy wytycznych zwracają również uwagę, że w piśmiennictwie dostępne są jedynie doniesienia dotyczące pojedynczych serii przypadków lub badań retrospektywnych wskazujących na skuteczność dapsonu w leczeniu BP [39].
Pomimo początkowo dużego zainteresowania dapsonem w leczeniu chorób z grupy BP, badania wskazują, że lek ten nie jest obecnie często stosowany w tej chorobie.
W 2012 roku opublikowano badanie retrospektywne przeprowadzone u 122 pacjentów hospitalizowanych w latach 1987–2007 w Iranie z powodu BP. Aż u 73,8% były stosowane doustne GKS, tylko 2 pacjentów otrzymywało tetracyklinę, a 1 pacjent – dapson [43]. Z innej retrospektywnej analizy przeprowadzonej w Danii u 98 pacjentów wynika, że ogólne GKS były stosowane u 91% pacjentów, z tym że u większości dodatkowo terapia była uzupełniona innym lek immunosupresyjnym w celu zmniejszenia dawki GKS. Lekiem tym najczęściej była azatiopryna (82%), a następnie metotreksat (11%), w pojedynczych przypadkach mykofenolan mofetylu, rituksymab lub dapson. U wszystkich pacjentów stosowano zwykle miejscowo GKS, rzadko jednak w monoterapii (5% pacjentów) [44].
Również z badania ankietowego przeprowadzonego w 2008 roku na 42 niemieckich oddziałach dermatologicznych (akademickich i nieakademickich) wynika, że na 73% oddziałów w leczeniu BP stosowano ogólne GKS (w 53% przypadków w dawce poniżej 1 mg/kg m.c.; w 47% przypadków w dawce 1–2 mg/kg m.c. w przeliczeniu na prednizon). Na większości oddziałów nie było ściśle ustalonych schematów redukcji dawek, a postępowanie uzależniano od odpowiedzi klinicznej. Preferowano również całkowite odstawienie GKS po uzyskaniu remisji klinicznej, ale na 31% oddziałów stosowano podtrzymująco dawkę poniżej 7,5 mg prednizolonu. Na 27% oddziałów stosowano wyłącznie miejscowe GKS. Adiuwantowym lekiem pierwszego rzutu w większości przypadków była azatiopryna (69%), rzadziej dapson (22%) lub tetracyklina z nikotynamidem (9%). Na 28% oddziałów dapson był stosowany jako lek adiuwantowy drugiego rzutu. Stosunkowo rzadko wykorzystywano mykolenolan mofetylu, kwas mykofenolowy, metotreksat lub cyklosporynę (leczenie trzeciego rzutu). Według autorów dapson charakteryzował się szybszym początkiem działania w porównaniu z azatiopryną lub mykofenolanem mofetylu [42].
Skuteczność dapsonu w BP polega na hamowaniu tworzenia nacieków neutrofilowych w skórze przez hamowanie chemotaksji tych komórek. Thuong-Nguyen i wsp. wykazali, że dapson w zależności od stężenia blokuje aż w 75% adherencję neutrofilów do przeciwciał IgA i IgG związanych z antygenami błony podstawnej [54]. Badania in vitro wskazują również, że dapson hamuje aktywność mieloperoksydazy i innych enzymów lizosomalnych, a także produkcję toksycznych związków tlenu w neutrofilach [55]. Ponadto dapson nie tylko hamuje chemotaksję neutrofilów pod wpływem interleukiny 8 (IL-8), lecz także produkcję IL-8 przez keratynocyty, indukowaną przez związanie autoprzeciwciał z antygenem BP180 [56].
Pierwsze doniesienia piśmiennictwa wskazywały na pewną skuteczność dapsonu w leczeniu BP. Piamphongsant [46] przeprowadził w 1983 roku analizę 28 pacjentów z BP. Monoterapia dapsonem okazała się skuteczna u 45,4% pacjentów. Dawka początkowa wynosiła 100–200 mg/dobę (2–4 mg/kg m.c.) i była stopniowo redukowana co 2–3 tygodnie po uzyskaniu pozytywnej odpowiedzi klinicznej (na ogół po 2–3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia) aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej 50–100 mg, utrzymywanej przez kilka miesięcy. Autor badania nie zaobserwował działań niepożądanych w trakcie stosowania powyższego schematu terapeutycznego. Z jego obserwacji wynika, że dapson był szczególnie skuteczny u pacjentów poniżej 60. roku życia, bez względu na obraz kliniczny zmian (podtyp pęcherzykowy, podtyp pęcherzykowo-pęcherzowy lub odmiana Brunstinga-Perry’ego). W ciągu 2–5 miesięcy terapii doszło również do negatywizacji zjawisk immunologicznych (brak krążących we krwi przeciwciał przeciw antygenom błony podstawnej). W razie braku skuteczności dapsonu w monoterapii dołączenie systemowych GKS spowodowało całkowitą remisję zmian, która utrzymywała się również po ich odstawieniu i kontynuowaniu leczenia wyłącznie dapsonem. Nie stwierdzono natomiast skuteczności dapsonu u pacjentów powyżej 60. roku życia z klasyczną odmianą BP, szczególnie u pacjentów z dużymi, dobrze napiętymi pęcherzami. Autor zwraca uwagę, że dapson jest wybitnie skuteczny u pacjentów, u których stwierdzono obfite nacieki neutrofilowe w skórze właściwej w materiale tkankowym. Jeżeli przeważały nacieki eozynofilowe, skuteczność leku była ograniczona [46].
W 1989 roku Venning i wsp. [48] opublikowali wyniki analizy 18 pacjentów z potwierdzonym BP leczonych dapsonem (n = 17) lub sulfonamidami (n = 1). Całkowitą remisję zmian zaobserwowano u 8 (44%) pacjentów, natomiast u 6 (33%) doszło do częściowej poprawy. U 4 (22%) pacjentów nie zauważono pozytywnej odpowiedzi na zastosowane leczenie. Maksymalna dawka dapsonu wynosiła 100 mg/dobę. Działania niepożądane wystąpiły u 6 (35%) z 17 pacjentów leczonych dapsonem. Autorzy zwracają uwagę na szybką odpowiedź kliniczną w przypadku stosowania dapsonu – poprawę obserwowano już po 2 tygodniach leczenia. We wszystkich przypadkach stosowano jednak dodatkowo silne GKS miejscowo, co mogło wpłynąć na skuteczność prowadzonej terapii [48].
Niewielką skuteczność dapsonu obserwowano w badaniu przeprowadzonym przez Persona i Rogersa w 1977 roku [50]. Jedynie 6 (14,6%) z 41 pacjentów z BP odpowiedziało na leczenie dapsonem, z czego całkowitą remisję uzyskano u 5 chorych. Autorzy zwrócili również uwagę, że szczególnie dobrze na leczenie dapsonem lub innymi pochodnymi sulfonamidowymi (np. sulfapirydyną) odpowiadają młodsi pacjenci (poniżej 60. roku życia), zwłaszcza z niskim mianem krążących przeciwciał przeciwko antygenom błony podstawnej lub z przewagą nacieków neutrofilowych nad eozynofilowymi w obrazie histopatologicznym wycinków tkankowych [50, 57].
W 1996 roku Bouscarat i wsp. [47] dokonali retrospektywnej analizy 36 pacjentów z BP leczonych dapsonem, z których część była leczona dodatkowo silnymi GKS miejscowo. Ogólną skuteczność leku oceniono na 44%, wzrost skuteczności terapii zaobserwowano u pacjentów leczonych dodatkowo silnymi GKS miejscowymi. W tej grupie pacjentów poprawę stwierdzono u 63%, a całkowitą remisję u 47% leczonych. U pacjentów otrzymujących wyłącznie dapson odsetki te wynosiły odpowiednio 20% i 7%. Działania niepożądane, w postaci niedokrwistości, methemoglobinemii, sinicy, hemolizy, neutropenii, obserwowano u 21 (58%) z 36 pacjentów. Autorzy badania nie stwierdzili związku między skutecznością dapsonu a wiekiem pacjenta, jednak zwrócili uwagę na zdecydowanie niższą skuteczność dapsonu w porównaniu z wcześniejszymi doniesieniami, w których poprawę osiągano aż u 76% pacjentów, a całkowitą remisję zmian pęcherzowych u 44% pacjentów [48]. Poza tym większość autorów stosowała dodatkowo silne maści GKS, którym przypisuje się dużą rolę w leczeniu pemfigoidu o niewielkim, umiarkowanym nasileniu.
Szczególnie dobrą odpowiedź na dapson stwierdzono w przypadku pemfigoidu bliznowaciejącego, gdzie poprawę uzyskiwano aż u 83,3% pacjentów [48, 58]. W piśmiennictwie opisano również przypadki pemfigoidu z obecnością przeciwciał skierowanych przeciwko antygenowi o masie cząsteczkowej 200 kD (anty-p200 pemfigoid), skutecznie leczonego dapsonem [59]. Według części autorów dapson powinien być lekiem z wyboru w pemfigoidzie anty-p200 [59, 60].
W nowszym badaniu, z 2010 roku, Tirado-Sanchez i wsp. [49] porównywali skuteczność i bezpieczeństwo terapii adiuwantowej dapsonem lub azatiopryną u 15 pacjentów z nowo rozpoznanym BP. Pacjentów podzielono na dwie grupy: grupa 1. (n = 8) była leczona prednizonem w dawce 0,5–0,75 mg/kg m.c./dobę w połączeniu z azatiopryną w dawce 2–3 mg/kg m.c./dobę, natomiast grupa 2. (n = 7) oprócz prednizonu otrzymywała dapson w dawce 100 mg/dobę. W obu grupach uzyskano całkowitą reepitelizację wszystkich zmian w ciągu 6 tygodni terapii, chociaż progresja choroby została zatrzymana wcześniej w grupie 1. (2 tygodnie vs 3 tygodnie). Częstość występowania działań niepożądanych była porównywalna w obu grupach. Wadą badania był jednak krótki, wynoszący 8 tygodni, czas obserwacji pacjentów [49].
Z kolei Jeffes i Ahmed [53] zaobserwowali dużą skuteczność dapsonu u pacjentów z ciężkim nawracającym BP. Analizą objęto 13 pacjentów leczonych prednizonem i azatiopryną, u których po początkowej poprawie następował nawrót zmian skórnych mimo dużych dawek GKS i azatiopryny. Dołączenie dapsonu spowodowało całkowitą remisję kliniczną u 12 (92%) z 13 pacjentów. Ponadto zmiany skórne nie nawracały nawet przy znacznej redukcji dawki prednizonu. Autorzy tego badania z 1989 roku jako pierwsi wskazali na potencjalną korzyść z dołączenia dapsonu do GKS i/lub leków immunosupresyjnych, zwłaszcza u pacjentów, u których nie uzyskano zadowalającej kontroli zmian skórnych, a zwiększenie dawki GKS wiązałoby się z dużym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych [53].
Schmidt i wsp. [51] przeprowadzili dużą retrospektywną analizę u 62 pacjentów z BP leczonych metyloprednizolonem (w dawce 0,5 mg/kg m.c./dobę) w połączeniu z dapsonem (w dawce 1–1,5 mg/kg m.c./dobę) i miejscowymi maściami z silnymi GKS (propionian klobetazolu). Po 12 miesiącach terapii u 53% pacjentów uzyskano całkowitą remisję zmian, a działania niepożądane dapsonu w postaci niedokrwistości (Hgb < 7 g/dl) i agranulocytozy wystąpiły jedynie u 5% leczonych [51].
Gurcan i Ahmed [52] w 2009 roku przeprowadzili metaanalizę badań dotyczących skuteczności dapsonu w monoterapii lub w połączeniu z GKS albo lekiem immunosupresyjnym w leczeniu BP. Metaanalizą objęto 372 pacjentów. Skuteczność dapsonu oceniono na 81% w przypadku klasycznego BP i 84% w przypadku pemfigoidu błon śluzowych. Według autorów dapson może być bardzo przydatnym, niedocenianym obecnie, lekiem w terapii autoimmunologicznych chorób pęcherzowych, umożliwiającym obniżenie dawki GKS [52].
Wielu autorów zwraca również uwagę na dużą skuteczność dapsonu w leczeniu BP u dzieci. W przypadku rozległych zmian skórnych dołączenie dapsonu w dawce 1–1,7 mg/kg m.c./dobę umożliwiało kontrolę objawów chorobowych i zmniejszenie dawki GKS, które u dzieci mogą mieć liczne działania niepożądane, w tym powodować zahamowanie wzrostu. Ze względu jednak na rzadkość występowania BP u dzieci nie ma randomizowanych badań, a obserwacje odnośnie do skuteczności dapsonu są oparte na seriach przypadków lub pojedynczych przypadkach. Należy również pamiętać, że BP u dzieci charakteryzuje się dobrym rokowaniem i często samoograniczającym się charakterem [61–63]. Schwieger-Briel i wsp. [62] zaproponowali algorytm leczenia niemowlęcego BP – u wszystkich niemowląt należy stosować miejscowo silne maści GKS, a w przypadku zajęcia ponad 10% powierzchni skóry konieczne jest włączenie GKS ogólnych. W razie niezadowalającej poprawy niezbędne jest dołączenie drugiego leku ogólnego – autorzy za lek z wyboru w takich sytuacjach uznają dapson ze względu na dobrą tolerancję i dużą skuteczność w innych autoimmunologicznych chorobach pęcherzowych (m.in. linijnej IgA dermatozie pęcherzowej, chorobie Duhringa) u dzieci i niemowląt [62].

Podsumowanie

Pomimo dość dużego zainteresowania stosowaniem dapsonu w leczeniu BP kilkadziesiąt lat temu, lek ten jest obecnie rzadko wybieraną opcją terapeutyczną. Pierwsze doniesienia wskazywały na bardzo dużą skuteczność dapsonu w BP. Należy jednak pamiętać, że większość rozpoznań BP była wówczas ustalana tylko na podstawie obrazu klinicznego, bez potwierdzenia badaniami immunopatologicznymi. Ponadto powszechnie stosowano miejscowe GKS, które prawdopodobnie przyczyniały się do tak wysokich odsetków remisji choroby. W badaniach dostępnych w bazie PubMed skuteczność dapsonu w monoterapii mieści się w granicach 20–45,4%. W przypadku stosowania dapsonu w połączeniu z miejscowymi GKS skuteczność leczenia wzrasta do 63–76%. Połączenie doustnych GKS z dapsonem umożliwia osiągnięcie remisji w 92–100%. W bazie PubMed dostępna jest tylko jedna metaanaliza wskazująca na korzyść ze stosowania leku aż w 81% przypadków [52]. Wciąż jednak brakuje randomizowanych badań oceniających skuteczność dapsonu w leczeniu BP. Według najnowszych europejskich wytycznych dapson jest rekomendowany jako lek drugiego rzutu (adiuwantowy). Na podstawie przedstawionych badań dapson wydaje się stosunkowo skutecznym i bezpiecznym lekiem drugiego rzutu (adiuwantowym), który może być stosowany z miejscowymi preparatami GKS lub niskimi dawkami GKS ogólnych, co pozwala na poprawę skuteczności terapii lub zmniejszenie dawek GKS. Dapson powinien być rozważany zwłaszcza u pacjentów młodszych (< 60. roku życia), z przewagą nacieków neutrofilowych nad eozynofilowymi w obrazie histopatologicznym, u dzieci oraz w przypadkach pemfigoidu bliznowaciejącego i anty-p200.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Buttle G.A.H., Stephenson D., Smith T., Dewing T., Foster G.E.: The treatment of streptococcal infections in mice with 4:2’diaminodiphenylsulfone. Lancet 1937, 229, 1331-1334.
2. Fromm E., Wittmann J.: Derivate des p-nitrothiophenols. Ber Dtsch Cehm Ges 1908, 41, 2264-2273.
3. Ahmad R.A., Rogers H.J.: Pharmacokinetics and protein binding interactions of dapsone and pyrimethamine. Br J Clin Pharmacol 1980, 10, 519-524.
4. Sanders S.W., Zone J.J., Foltz R.L., Tolman K.G., Rollins D.E.: Hemolytic anemia induced by dapsone transmitted through breast milk. Ann Intern Med 1982, 96, 465-466.
5. Zhu Y.I., Stiller M.J.: Dapsone and sulfones in dermatology: overview and update. J Am Acad Dermatol 2001, 45, 420-434.
6. Gill H.J., Tingle M.D., Park B.K.: N-Hydroxylation of dapsone by multiple enzymes of cytochrome P450: implications for inhibition of haemotoxicity. Br J Clin Pharmacol 1995, 40, 531-538.
7. Uetrecht J., Zahid N., Shear N.H., Biggar W.D.: Metabolism of dapsone to a hydroxylamine by human neutrophils and mononuclear cells. J Pharmacol Exp Ther 1988, 245, 274-279.
8. Coleman M.D.: Dapsone: modes of action, toxicity and possible strategies for increasing patient tolerance. Br J Dermatol 1993, 129, 507-513.
9. Lorenz M., Wozel G., Schmitt J.: Hypersensitivity reactions to dapsone: a systematic review. Acta Derm Venereol 2012, 92, 194-199.
10. Stoeckel S., Meurer M., Wozel G.: Dapsone-induced photodermatitis in a patient with linear IgA dermatosis. Eur J Dermatol 2001, 11, 50-53.
11. McEvoy G.K.: Dapsone. [w:] AHFS drug information. McEvoy GK (red.). American Society of Health-System Pharmacists, Bethesda, 2011, 622-626.
12. Prussick R., Shear N.H.: Dapsone hypersensitivity syndrome. J Am Acad Dermatol 1996, 35, 346-349.
13. Kelly J.W., Scott J., Sandland M., Van der Weyden M.B., Marks R.: Vitamin E and dapsone-induced hemolysis. Arch Dermatol 1984, 120, 1582-1584.
14. Prussick R., Ali M.A., Rosenthal D., Guyatt G.: The protective effect of vitamin E on the hemolysis associated with dapsone treatment in patients with dermatitis herpetiformis. Arch Dermatol 1992, 128, 210-213.
15. Kenner D.J., Holt K., Agnello R., Chester G.H.: Permanent retinal damage following massive dapsone overdose. Br J Ophthalmol 1980, 64, 741-744.
16. Choi S.Y., Hwang H.Y., Lee J.H., Park J.S., Jang M.S.: Severe dapsone hypersensitivity syndrome in a child. Korean J Pediatr 2013, 56, 260-264.
17. do Nascimento T.S., Pereira R.O., de Mello H.L., Costa J.: Methemoglobinemia: from diagnosis to treatment. Rev Bras Anestesiol 2008, 58, 651-664.
18. Hopkins U.: Methemoglobinemia – Toxalert. Maryland Poison Center Newsletter 2000, 17, 1-4.
19. Blanc P.D.: Methemoglobinemia. [w:] Poisoning and drug overdose. 3 wyd. K.R. Olson (red.). Appleton and Lange, Norwalk 1999, 217-219.
20. Lowe J., Smith M.: The chemotherapy of leprosy in Nigeria with an appendix on glandular fever and exfoliative dermatitis precipitated by sulfones. Int J Lepr 1949, 17, 181-195.
21. Rao P.N., Lakshmi T.S.: Increase in the incidence of dapsone hypersensitivity syndrome – an appraisal. Lepr Rev 2001, 72, 57-62.
22. Tian W., Shen J., Zhou M., Yan L., Zhang G.: Dapsone hypersensitivity syndrome among leprosy patients in China. Lepr Rev 2012, 83, 370-377.
23. Zhang F.R., Liu H., Irwanto A., Fu X.A., Li Y., Yu G.Q. i inni: HLA-B*13:01 and the dapsone hypersensitivity syndrome. N Engl J Med 2013, 369, 1620-1628.
24. Ang C.C., Wang Y.S., Yoosuff E.L., Tay Y.K.: Retrospective analysis of drug-induced hypersensitivity syndrome: a study of 27 patients. J Am Acad Dermatol 2010, 63, 219-227.
25. Hall R.P., Lawley T.J., Smith H.R., Katz S.I.: Bullous eruption of systemic lupus erythematosus. Dramatic response to dapsone therapy. Ann Intern Med 1982, 97, 165-170.
26. Holtman J.H., Neustadt D.H., Klein J., Callen J.P.: Dapsone is an effective therapy for the skin lesions of subacute cutaneous lupus erythematosus and urticarial vasculitis in a patient with C2 deficiency. J Rheumatol 1990, 17, 1222-1225.
27. Wozel G., Blasum C.: Dapsone in dermatology and beyond. Arch Dermatol Res 2014, 306, 103-124.
28. Fredenberg M.F., Malkinson F.D.: Sulfone therapy in the treatment of leukocytoclastic vasculitis. Report of three cases. J Am Acad Dermatol 1987, 16, 772-778.
29. Gurcan H.M., Ahmed A.R.: Efficacy of dapsone in the treatment of pemphigus and pemphigoid: analysis of current data. Am J Clin Dermatol 2009, 10, 383-396.
30. Ruzicka T., Goerz G.: Dapsone in the treatment of lupus erythematosus. Br J Dermatol 1981, 104, 53-56.
31. Shibata K., Tateishi T., Yamasaki R., Ohyagi Y., Kira J.: Successful treatment of a case of steroid-dependent neuro-Sweet disease with dapsone. Rinsho Shinkeigaku 2010, 50, 257-261.
32. Wolf R., Tuzun B., Tuzun Y.: Dapsone: unapproved uses or indications. Clin Dermatol 2000, 18, 37-53.
33. Wozel G.: Innovative use of dapsone. Dermatol Clin 2010, 28, 599-610.
34. Zubebier T., Aberer W., Brockow K., Grabbe J., Hamelmann E., Hartmann K. i inni: Teil 2: Therapie der Urticaria – deutschsprachige Version der internationalen S3-Leitlinie. Allergol J 2011, 20, 259-276.
35. Draelos Z.D., Carter E., Maloney J.M., Elewski B., Poulin Y., Lynde C. i inni: Two randomized studies demonstrate the efficacy and safety of dapsone gel, 5% for the treatment of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2007, 56, 439e1-439e10.
36. Damodar S., Viswabandya A., Georg B., Mathews V., Chandy M., Srivastava A.: Dapsone for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in children and adults – a report on 90 patients. Eur J Haematol 2005, 75, 328-331.
37. Smith L.C., Cox N.H.: Dapsone treatment for eosinophilic fascitis. Arch Dermatol 2008, 144, 845-847.
38. Rzany B., Partscht K., Jung M., Kippes W., Mecking D., Baima B. i inni: Risk factors for lethal outcome in patients with bullous pemphigoid: low serum albumin level, high dosage of glucocorticosteroids, and old age. Arch Dermatol 2002, 138, 903-908.
39. Feliciani C., Joly P., Jonkman M.F., Zambruno G., Zillikens D., Joannides D. i inni: Management of bullous pemphigoid: the European Dermatology Forum consensus in collaboration with the European Academy of Dermatology and Venereology. Br J Dermatol 2015, 172, 866-877.
40. Roujeau J.C., Lok C., Bastuji-Garin S., Mhalla S., Enginger V., Bernard P.: High risk of death in elderly patients with extensive bullous pemphigoid. Arch Dermatol 1998, 134, 465-469.
41. Joly P., Roujeau J.C., Benichou J., Delaporte E., D’Incan M., Dreno B. i inni: A comparison of two regimens of topical corticosteroids in the treatment of patients with bullous pemphigoid: a multicenter randomized study. J Invest Dermatol 2009, 129, 1681-1687.
42. Hofmann S.C., Kautz O., Hertl M., Sticherling M., Zillikens D., Bruckner-Tuderman L.: Results of a survey of German dermatologists on the therapeutic approaches to pemphigus and bullous pemphigoid. J Dtsch Dermatol Ges 2009, 7, 227-233.
43. Esmaili N., Hallaji Z., Soori T., Davatchi C.C.: Bullous pemphigoid in Iranian patients: a descriptive study on 122 cases. Acta Med Iran 2012, 50, 335-338.
44. Kibsgaard L., Bay B., Deleuran M., Vestergaard C.: A retrospective consecutive case-series study on the effect of systemic treatment, length of admission time and co-morbidities in 98 bullous pemphigoid patients admitted to a tertiary centre. Acta Derm Venereol 2015, 95, 307-311.
45. Joly P., Roujeau J.C., Benichou J., Picard C., Dreno B., Delaporte E. i inni: A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid. N Engl J Med 2002, 346, 321-327.
46. Piamphongsant T.: Dapsone for the treatment of bullous pemphigoid. Asian Pac J Allergy Immunol 1983, 1, 19-21.
47. Bouscarat F., Chosidow O., Picard-Dahan C., Sakiz V., Crickx B., Prost C. i inni: Treatment of bullous pemphigoid with dapsone: retrospective study of thirty-six case. J Am Acad Dermatol 1996, 34, 683-684.
48. Venning V.A., Millard P.R., Wojnarowska F.: Dapsone as the first line treatment for bullous pemphigoid. Br J Dermatol 1989, 120, 83-92.
49. Tirado-Sanchez A., Diaz-Molina V., Ponce-Olivera R.M.: Efficacy and safety of azathioprine and dapsone as an adjuvant in the treatment of bullous pemphigoid. Allergol Immunopathol (Madr) 2012, 40, 152-155.
50. Person J.R., Rogers R.S.: Bullous pemphigoid responding to sulfapyridine and the sulfones. Arch Dermatol 1977, 113, 610-615.
51. Schmidt E., Kraensel R., Goebeler M., Sinkgraven R., Brockner E.B., Rzany B. i inni: Treatment of bullous pemphigoid with dapsone, methylprednisolone, and topical clobetasol propionate: a retrospective study of 62 cases. Cutis 2005, 76, 205-209.
52. Gurcan H.M., Ahmed A.R.: Efficacy of dapsone in the treatment of pemphigus and pemphigoid: analysis of current data. Am J Clin Dermatol 2009, 10, 383-396.
53. Jeffes E.W., Ahmed A.R.: Adjuvant therapy of bullous pemphigoid with dapsone. Clin Exp Dermatol 1989, 14, 132-136.
54. Thuong-Nguyen V., Kadunce D.P., Hendrix J.D., Gammon W.R., Zone J.J.: Inhibition of neutrophil adherence to antibody by dapsone: a possible therapeutic mechanism of dapsone in the treatment of IgA dermatoses. J Invest Dermatol 1993, 100, 349-355.
55. Booth S.A., Moody C.E., Dahl M.V., Herron M.J., Nelson R.D.: Dapsone suppresses integrin-mediated neutrophil adherence function. J Invest Dermatol 1992, 98, 135-140.
56. Schmidt E., Reimer S., Kruse N., Brocker E.B., Zillikens D.: The IL-8 release from cultured human keratinocytes, mediated by antibodies to bullous pemphigoid autoantigen 180, is inhibited by dapsone. Clin Exp Immunol 2001, 124, 157-162.
57. Person J.R., Rogers R.S.: Bullous and cicatricial pemphigoid. Clinical, histopathologic, and immunopathologic correlations. Mayo Clin Proc 1977, 52, 54-66.
58. Rogers R.S., Seehafer J.R., Perry H.O.: Treatment of cicatricial (benign mucous membrane) pemphigoid with dapsone. J Am Acad Dermatol 1982, 6, 215-223.
59. Munsch C., Prey S., Joly P., Meyer N., Lamant L., Livideanu C. i inni: Anti-p200 pemphigoid: a spectacular response to dapsone. Ann Dermatol Venereol 2011, 138, 739-742.
60. Yamane N., Sawamura D., Nishie W., Abe M., Kodama K., Adachi K. i inni: Anti-p200 pemphigoid in a 17-year-old girl successfully treated with systemic corticosteroid and dapsone. Br J Dermatol 2007, 156, 1075-1078.
61. Marcus K.A., Halbertsma F.J.J., van Steensel M.A.M.: A case of juvenile bullous pemphigoid – successful treatment with diaminodiphenylsulfone and prednisone. Pediatr Dermatol 2009, 26, 55-58.
62. Schwieger-Briel A., Moellmann C., Mattulat B., Schauer F., Kiritsi D., Schmidt E. i inni: Bullous pemphigoid in infants: characteristics, diagnosis and treatment. Orphanet J Rare Dis 2014, 9, 185.
63. Gajic-Vejlic M., Nikolic M., Medenica L.: Juvenile bullous pemphigoid: the presentation and follow-up of six case. JEADV 2010, 24, 69-72.

Otrzymano: 10 IX 2015 r.
Zaakceptowano: 7 III 2016 r.