Depression in the elderly – the position of vortioxetine

Depresja u osób starszych – jednostka chorobowa i jej rozpowszechnienie w tej populacji

Zaburzenia depresyjne nawracające czy też epizody depresyjne charakteryzują się zaburzeniami nastroju i emocji, jak również istotnymi nieprawidłowościami w funkcjonowaniu jednostki na poziomie zawodowym, społecznym czy edukacyjnym. Depresja stanowi niejednokrotnie podłoże cierpienia z powodu swoistej niepełnosprawności, wycofania z życia społecznego, niezdolności do pełnienia wyznaczonych ról. W populacji seniorów przejście na emeryturę implikuje ogromne zmiany w dotychczasowym życiu społecznym. Skłania to osoby starsze do poszukiwania większej liczby kontaktów poza pracą. Niestety nie każda osoba takie relacje nawiąże. Wielu seniorów pozostaje w osamotnieniu, często także w żałobie po stracie osób bliskich [1].
Zaburzenia depresyjne nawracające (major depressive disorder – MDD) u osób starszych stanowią rosnący problem zdrowia publicznego z uwagi na starzenie się populacji ogólnoświatowej. W 2015 r. odsetek osób po 55. roku życia życia na świecie wynosił 16,9%. Szacuje się, że do 2050 r. będzie wynosił 27% [2].
W Polsce, zwłaszcza w ostatnich latach, również obserwowany jest systematyczny wzrost udziału osób starszych w populacji. W 2021 r. wskaźnik demograficzny osób starszych wzrósł do poziomu 28,9 (z 28,1 w 2020). Według prognozy GUS osoby w wieku 60 lat i więcej w 2050 r. mają stanowić ok. 40% ogółu ludności Polski [3]. Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization – WHO) szacuje, że na zaburzenia depresyjne nawracające choruje ok. 7% osób powyżej 60. roku życia na świecie [4]. Jak podają statystyki, depresja jest częstym problemem zdrowotnym wśród osób starszych w Polsce. Zgodnie z badaniem PolSenior 2, przeprowadzonym w latach 2016–2020, 23% tej populacji cierpi na zaburzenia depresyjne, a ryzyko ich wystąpienia wzrasta wraz z wiekiem. Podobne wyniki uzyskano w badaniach PolSenior 1 (z lat 2007–2012) i WOBASZ (z lat 2003–2005), które wykazały, że depresja dotyka 20–33% osób powyżej 55. roku życia. W badaniu EZOP, obejmującym ludzi poniżej 65 lat, tylko 4% uczastników spełniało kryteria dużej depresji [5].
Jednocześnie uważa się, że depresja wśród osób starszych występuje rzadziej niż w populacji ogólnej i nie jest fizjologiczną konsekwencją starzenia się. W wielu badaniach, m.in. w populacji amerykańskiej, częstość występowania dużej depresji w starszym wieku wyniosła tylko 1% i była istotnie niższa w porównaniu z młodszymi grupami wiekowymi [6]. Łagodniejsze formy depresji w jednym z tych badań stwierdzono jednak aż u 25% uczestników w starszym wieku [6].
Jak można zauważyć, powyższe dane nie są jednorodne. Tak dużą heterogenność wyników tłumaczy się różnorodnością uwarunkowań społeczno-ekonomicznych, różnym sposobem doboru uczestników, odrębnym sposobem pomiaru wynikającym z użycia różnych narzędzi diagnostycznych, a także trudnościami diagnostycznymi wynikającymi z odmienności przebiegu depresji wieku podeszłego, tj. dominacji w obrazie klinicznym innych objawów, takich jak lęk, obniżenie funkcji poznawczych czy skargi natury somatycznej, a także dezorientującym stosowaniem pojęcia „depresja” – tak dla opisu pełnoobjawowego zespołu klinicznego, jak i izolowanego objawu – obniżenia nastroju.

Charakter przebiegu MDD w populacji osób starszych

Etiologia i czynniki ryzyka

Depresję w starszym wieku cechuje wieloczynnikowe uwarunkowanie. U jej podłoża leżą czynniki somatogenne, endogenne i psychogenne. Statystycznie objawy zespołów depresyjnych występują z większą częstością wraz wiekiem, częściej u kobiet, osób z wykształceniem podstawowym, zamieszkujących tereny wiejskie, jak również pracujących jako rolnicy czy pracownicy fizyczni [5]. Do czynników ryzyka depresji u osób starszych zalicza się także:
- zmiany morfologiczne i czynnościowe w starzejącym się mózgu, co warunkuje zmniejszenie ilości neuronów przy wzroście ilości komórek glejowych oraz zmniejszenie neurotransmisji, syntezy neuroprzekaźników i ilości miejsc receptorowych; - zaburzenia funkcji poznawczych; - zmniejszoną wydolność fizyczną, nie tylko u osób chorych przewlekle; - cechy osobowości i zachowania, takie jak neurotyczność, skłonności hipochondryczne – nasilające się z wiekiem; - przewlekły, permanentny stres i zmniejszone możliwości utrzymania homeostazy starzejącego się organizmu; - wielochorobowość, zwłaszcza przewlekłe zespoły bólowe, nadciśnienie, cukrzyca, nowotwory, przebyty zawał/udar, urazy powodujące niepełnosprawność. Obserwowano również odwrotną zależność – obecność objawów depresyjnych może pogarszać przebieg chorób somatycznych (np. cukrzycy i chorób układu krążenia) oraz wpływać negatywnie na współpracę pacjentów w trakcie leczenia. Nie bez znaczenia jest również ryzyko wpływu niektórych leków na zaburzenia nastroju, m.in. steroidów, leków przeciwcukrzycowych, leków na nadciśnienie; - czynniki socjodemograficzne oraz psychologiczne, tj. zmiana pełnionych dotychczas ról, poczucie osamotnienia, utrata bliskich osób, często przedłużona żałoba z uwagi na brak perspektyw, niepełnosprawność, zapotrzebowanie na pomoc, czynniki finansowe – zubożenie [5].
Nie ma jednej spójnej koncepcji, która by wyjaśniała przyczyny zaburzeń nastroju u osób starszych, ponieważ ich patomechanizm jest bardzo złożony. Spośród wielu poglądów dotyczących różnych czynników patogenetycznych na uwagę zasługują dwie koncepcje, które wzajemnie się nie wykluczają. Jedna z nich podkreśla znaczenie czynników naczyniowych, a druga czynników zapalnych [7–9].
Według pierwszej koncepcji depresyjne zaburzenia nastroju często towarzyszą chorobom zaburzającym krążenie mózgowe. Nieprawidłowy przepływ krwi w mózgu wpływa na obraz kliniczny, przebieg tych zaburzeń i rokowanie. Badania pokazują, że przebyty udar, występujące uszkodzenia naczyń mózgowych, hiperintensywne obszary w istocie szarej podkorowej oraz głębokich warstwach istoty białej i w lokalizacji przykomorowej pozytywnie korelują z występowaniem zaburzeń depresyjnych [7].
Druga koncepcja wskazuje na rolę mechanizmów zapalnych w powstawaniu zaburzeń nastroju u osób starszych. Według niej zarówno zmiany biologiczne związane z wiekiem, jak i często występujące inne choroby prowadzą do zaburzenia równowagi układu immunologicznego. Z wiekiem bariera krew–mózg traci swoją szczelność, co warunkuje translokację białek z krwi do przestrzeni płynowych mózgu i wywołanie reakcji zapalnej. Potwierdzeniem tego procesu jest zwiększona aktywność mikrogleju w badaniu tomografii pozytonowej [8]. Inne badania wykazały, że podwyższone poziomy obwodowych markerów zapalnych dodatnio korelują z nasileniem objawów depresji [9].

Obraz kliniczny

Zespoły depresyjne należą do najczęstszych zaburzeń psychicznych w wieku podeszłym, a mimo to często pozostają nierozpoznane i nieleczone. Trudności w postawieniu właściwej diagnozy mogą wynikać z odmienności obrazu klinicznego oraz błędnych przekonań, że objawy depresyjne stanowią nierozłączny element procesu starzenia. Stereotypy dotyczące starości jako gorszego, mało optymistycznego i ostatniego okresu w życiu wpływają na fałszywe postrzeganie zaburzeń nastroju jako nieuniknionych i nieuleczalnych, również przez samych seniorów [10].
Poszukując objawów epizodu depresyjnego u osoby starszej, należy pamiętać, że dolegliwości zgłaszane przez pacjentów mogą nie w pełni korespondować z przyjętymi w klasyfikacjach kryteriami diagnostycznymi. Rodzi to ryzyko przeoczenia tego zaburzenia w tej grupie wiekowej.
Oczywiście, zgodnie z opinią większości badaczy, główne kryterium rozpoznania epizodu depresyjnego – obniżenie nastroju czy utrata zainteresowań – jest spełnione także u seniorów, choć nie musi ono dominować w obrazie klinicznym. Większa różnorodność występuje natomiast wśród pozostałych objawów w zależności od nasilenia czynników sprzyjających depresji.
W porównaniu z młodszymi grupami wiekowymi depresja u osób starszych cechuje się: - silniej zaznaczonymi zaburzeniami funkcji poznawczych (tzw. pseudodemencja); - odmienną ekspresją lęku – w przeciwieństwie do obrazu lęku u osób młodych, który manifestuje się w sposób jawny i bezpośredni, u osób starszych przybiera formę zamartwiania się, bezzasadnych obaw, przedłużonego czuwania, pobudzenia psychoruchowego (tzw. agitacji), problemów z koncentracją uwagi i pamięcią. Często wyraża się jedynie poprzez objawy somatyczne, tj. zmęczenie, kołatanie serca, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie duszności, hiperwentylację, wzmożoną potliwość, bóle głowy, mięśni, wymioty, biegunkę, dolegliwości żołądkowe i wiele innych; - nasiloną somatyzacją – liczne skargi na dolegliwości bólowe mimo braku obiektywnego potwierdzenia w badaniach; - ogarniającym poczuciem bezradności; - istotnym zmniejszeniem motywacji i energii; - drażliwością, wybuchowością; - zaniedbywaniem własnych potrzeb, życia towarzyskiego, zainteresowań [10].
Istotną cechą epizodów depresyjnych u osób starszych, zwłaszcza będących częścią zaburzenia depresyjnego nawracającego, jest większe prawdopodobieństwo wystąpienia objawów psychotycznych w postaci np. urojeń winy, kary, urojeń nihilistycznych (zespołu Cotarda) [10].

Trudności diagnostyczne

Jak wiemy, depresja jest zespołem objawów, jej obraz kliniczny nie jest jednorodny, ale jednostkowo zmienny pod względem występowania i nasilenia danej dolegliwości. U osób starszych istnieją dodatkowo liczne czynniki utrudniające postawienie właściwej diagnozy, objawy wielu chorób wzajemnie się przenikają. Dla przykładu – męczliwość i spadek aktywności mogą być przypisywane chorobom układu krążenia lub narządu ruchu; zaburzenia funkcji poznawczych, pogorszenie pamięci, zdolności myślenia, koncentracji uwagi, apatia mogą wynikać zarówno z otępienia, jak i z zaburzeń depresyjnych. Objawy depresyjne u osób starszych mogę się wyrażać np. w postaci utraty łaknienia, co implikuje przeprowadzenie diagnostyki w kierunku zaburzeń żołądkowo-jelitowych, włączenie leków prokinetycznych, zwiększających apetyt czy regulujących pH soku żołądkowego.
Z drugiej jednak strony obecność objawów depresyjnych nie zawsze determinuje rozpoznanie u pacjenta depresji. Często stany somatyczne, np. zaburzenia elektrolitowe, zakażenia, zmiany hormonalne, nowotwory, mogą swoim obrazem klinicznym przypominać zaburzenia nastroju i pozostawać nierozpoznane. Warto wspomnieć także o naturalnych stanach psychologicznych, takich jak żałoba, które nie są podstawą rozpoznania zaburzeń depresyjnych. Obniżenie nastroju jest naturalną konsekwencją utraty bliskiej osoby, a w postawieniu właściwej diagnozy może pomóc obecność czynnika sprawczego, do którego pacjent często powraca w swoich wypowiedziach. W przypadku kiedy reakcja żałoby jest głęboka, przewlekająca się, kiedy pojawia się obniżenie napędu psychoruchowego, obniżenie poczucia swojej wartości, kiedy w wypowiedziach pacjenta pojawiają się treści niedorzeczne, pragnienie śmierci, myśli samobójcze, uporczywe, nasilone poczucie winy prowadzące do zaburzeń codziennego funkcjonowania, należy wziąć pod uwagę wystąpienie epizodu depresji [10].

Konsekwencje depresji u osób starszych

Do konsekwencji depresji należą: zmniejszenie liczby lat przeżytych w zdrowiu, zwiększenie chorobowości i śmiertelności, zwiększenie korzystania ze świadczeń opieki zdrowotnej i wzrost kosztów leczenia. Należy także pamiętać o ryzyku samobójstwa, które u seniorów jest większe niż u osób młodszych, szczególnie u mężczyzn [11].

Zaburzenia funkcji poznawczych w przebiegu MDD u osób starszych

Nieodłączną częścią depresji są zaburzenia funkcji poznawczych. Zwłaszcza u osób starszych są one jednym z dominujących objawów zaburzeń depresyjnych i znacznie pogarszają jakość życia. Z drugiej strony otępienie jest czynnikiem sprzyjającym rozwojowi depresji [12].
Opieka nad pacjentami z depresją w praktyce klinicznej skupia się głównie na objawach afektywnych zarówno pod względem diagnozy, jak i farmakoterapii. Lekarze psychiatrzy często uważają, że dysfunkcje poznawcze są tylko konsekwencją zaburzeń nastroju, i nie zwracają na nie wystarczającej uwagi. Zaburzenia czynności poznawczych są jednak endofenotypami depresji – pomagają odkryć genetyczne przyczyny choroby i stanowią połączenie między objawową a przyczynową perspektywą depresji [13].
Dysfunkcje poznawcze znacznie pogarszają codzienne funkcjonowanie pacjentów z depresją. Pojawiają się one już w pierwszym epizodzie choroby, a ich nasilenie zależy od ciężkości depresji, liczby hospitalizacji, wieku i wykształcenia pacjentów. Nie wycofują się nawet po znacznej poprawie innych objawów depresyjnych. W depresji występują dwa rodzaje deficytów poznawczych: „zimne” (nieemocjonalne) i „gorące” (emocjonalne). Deficyty „zimne” utrzymują się w remisji i wiążą się z gorszą odpowiedzią na leki przeciwdepresyjne [13]. Zgodnie z literaturą otępienie jest czynnikiem ryzyka wystąpienia depresji, natomiast obecne objawy depresyjne znacząco pogarszają zdolności poznawcze. Powstaje samonapędzający się mechanizm błędnego koła prowadzący do stopniowego pogarszania stanu pacjenta, wycofania z życia, niepełnosprawności. Dlatego tak ważne jest, zwłaszcza u starszych osób, aby leki stosowane w leczeniu depresji miały również działanie prokognitywne [10].

Terapia zaburzeń depresyjnych u osób starszych

Rozpoznanie depresji jako zespołu klinicznego umożliwia podjęcie wspólnie z pacjentem decyzji o leczeniu, w tym o leczeniu farmakologicznym i psychoterapii. Postęp medycyny i farmakoterapii daje możliwość wyboru bezpiecznego leku przeciwdepresyjnego nawet u osób z chorobami przewlekłymi [11].
Celem artykułu jest uwypuklenie możliwości bezpiecznej farmakoterapii, jednak nie można zapominać o oddziaływaniach niefarmakologicznych, takich jak psychoterapia, wsparcie, opieka, w tym działalność społeczna, proponowanie osobom starszym aktywności dostosowanych do wieku i możliwości, prawidłowa dieta, właściwy komfort snu czy redukcja różnorodnych ograniczeń i dolegliwości fizycznych. Właściwym postępowaniem terapeutycznym jest rozpoczęcie leczenia właśnie od oddziaływań niefarmakologicznych. Tego typu działania odgrywają znaczącą rolę zwłaszcza w przypadku łagodnych epizodów depresyjnych czy dystymii [10].

Wyzwania farmakoterapii u osób starszych

Kiedy już podejmiemy decyzję o włączeniu farmakoterapii, należy zwrócić szczególną uwagę na ograniczenia w wyborze właściwego leku przeciwdepresyjnego (LPD) związane z wieloma czynnikami.
Zmiany strukturalne w mózgu pociągają za sobą wiele konsekwencji biochemicznych, które wpływają negatywnie na proces farmakoterapii. Implikuje to większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych oraz dotkliwsze ich skutki dla organizmu, jak również nieprzewidywalny efekt terapeutyczny stosowanych dawek. Wielochorobowość, która występuje u wielu starszych osób, stanowi niemałe wyzwanie podczas prób dopasowania odpowiedniego, bezpiecznego LPD. Powodem są możliwe dysfunkcje narządowe, np. niewydolność nerek czy wątroby, co prowadzi do zaburzeń w metabolizmie leków; występujące objawy różnych chorób, np. zaburzenia krzepnięcia, hiponatremia, hipotensja, które mogą zostać nasilone przez działania niepożądane LPD i tym samych zagrażać życiu pacjenta; jak również interakcje lekowe związane z polifarmakoterapią.
Polifarmakoterapia nierozerwalnie wiąże się z wyżej wspomnianą wielochorobowością występującą w wieku podeszłym. Interakcje międzylekowe zostaną szerzej opisane w dalszej części artykułu.
Leki wpływające na nastrój, tj. β-blokery i inne środki na nadciśnienie, niektóre leki nasenne i uspokajające, farmaceutyki stosowane w chorobie Parkinsona, steroidy, estrogeny, środki przeciwbólowe, mogą być odpowiedzialne za wystąpienie objawów depresji. W wieku podeszłym istnieje większe prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, dlatego powinno się stosować dawki o połowę mniejsze niż w leczeniu osób młodszych [14]. Niektórych leków należy unikać z uwagi na wysokie ryzyko niebezpiecznych działań niepożądanych lub stosować je z ogromną ostrożnością (np. trójcykliczne (trójpierśceniowe) leki przeciwdepresyjne – TLPD).

Zasady farmakoterapii depresji u osób starszych

W zależności od rodzaju zaburzeń nastroju można korzystać z kilku grup leków: przeciwdepresyjnych, przeciwlękowych, stabilizatorów nastroju (np. lit, lamotrygina), zwłaszcza w depresjach bipolarnych, leków przeciwpsychotycznych w depresjach z objawami wytwórczymi. Należy pamiętać, że lek powinien być stosowany w dawce optymalnej przez minimum 6–8 tygodni (nawet do 12 tygodni, dla leków dla leków nowszej generacji minimum 4 tygodnie), zanim będzie można powiedzieć o braku jego skuteczności. Nie należy również odstawiać leku od razu po uzyskaniu poprawy. Zaleca się kontynuować leczenie przez minimum 12 miesięcy po ustąpieniu objawów [15].
Z uwagi na powszechne zjawisko wielochorobowości i polifarmakoterapii w grupie osób starszych przy wyborze leku przeciwdepresyjnego należy zwrócić szczególną uwagę na ryzyko interakcji z lekami, które pacjent już przyjmuje, oraz na występujące ograniczenia związane z objawami chorób współistniejących.
Aby dobrać odpowiedni LPD, należy uwzględnić trudności terapeutyczne, o których wspomniano wcześniej, i zdecydować się na lek, który ma niskie ryzyko interakcji, korzystny profil bezpieczeństwa i skutecznie łagodzi większość lub wszystkie objawy depresji [14].

Ryzyko interakcji leków przeciwdepresyjnych

Mówiąc o interakcjach, przyjrzymy się wzajemnym oddziaływaniom lekowym oraz wpływowi poszczególnych substancji na organizm. Najwięcej interakcji lekowych zachodzi na etapie metabolizmu wątrobowego. Ryzyko interakcji wątrobowych rośnie wraz z wiekiem pacjenta (zwłaszcza w przypadku osób powyżej 65. roku życia) oraz z liczbą przyjmowanych leków i występujących chorób współistniejących.
Większość LPD ma istotny wpływ na aktywność różnych izoenzymów CYP450 (tab. 1). Aby uniknąć niepożądanych interakcji w tym obszarze, należy uwzględnić, w jaki sposób dana substancja wpływa na metabolizm wątrobowy. Ważną cechą farmakokinetyki większości leków przeciwdepresyjnych jest blokada izoenzymów cytochromu P450, co skutkuje zwiększeniem stężenia substratów danych izoenzymów i tym samym spadkiem tolerancji leczenia. Największe ryzyko niekorzystnego wpływu na metabolizm innych leków mają leki przeciwdepresyjne, które silnie hamują aktywność izoenzymów CYP450, takie jak TLPD, fluoksetyna, paroksetyna i fluwoksamina. Lekami o najkorzystniejszym profilu farmakokinetycznym są wortioksetyna i trazodon (tab. 1) [16–19].
Analogicznie wzajemny wpływ leków internistycznych i przeciwdepresyjnych może prowadzić do znoszenia działania danego leku lub wzrostu ryzyka działań niepożądanych. Inhibitorami metabolizmu są np. ketokonazol, omeprazol, propranolol, amiodaron i wiele innych substancji. Leki mogące wpłynąć na skuteczność leczenia, czyli aktywatory izoenzymów, to np. glikokortykosteroidy, omeprazol. Podobne działanie ma także dym tytoniowy i marihuanowy. Pamiętajmy, że nie tylko leki wchodzą w interakcje. Dym tytoniowy, inne używki, niektóre składniki pokarmowe, takie jak grejpfrut czy pomelo, wchodzą w inter­akcje farmakokinetyczne z LPD. Dym tytoniowy jako induktor CYP1A2 może zmniejszyć skuteczność duloksetyny i agomelatyny, a grejpfrut i pomelo jako inhibitory CYP3A4 i CYP1A2 mogą zmniejszać tolerancję LPD metabolizowanych przez te izoenzymy [20]. Wiele LPD w zależności od swojego profilu bezpieczeństwa może potęgować ryzyko powikłań (np. zaburzenia czynności wątroby, nerek, zaburzenia krzepnięcia, rytmu serca, napady padaczkowe, hiponatremia) związanych zarówno z toksycznością innych stosowanych leków, jak i stanem ogólnym pacjenta (tab. 2) [14].
Spośród dostępnych leków przeciwdepresyjnych największym ryzykiem powikłań cechują się TLPD. Są blokerami licznych receptorów (histaminowych, muskarynowych, adrenergicznych), co skutkuje wysokim ryzykiem interakcji farmakodynamicznych.
Jednym z niepożądanych, a wręcz niebezpiecznych, zwłaszcza dla pacjentów w wieku podeszłym, efektów nałożenia się działania TLPD i innego inhibitora receptorów muskarynowych może być kumulacja efektu antycholinergicznego, a co za tym idzie – zwiększenie ryzyka zaburzeń pamięci, koncentracji, jakościowych zaburzeń świadomości. Działanie obwodowe może prowadzić do zatrzymania moczu, zaparć, suchości błon śluzowych, tachykardii czy nasilenia jaskry. Nasilenie działania histaminolitycznego może skutkować wystąpieniem sedacji, senności, a działania 1-adrenolitycznego – wystąpieniem hipotonii ortostatycznej i obniżeniem ciśnienia, co z kolei zwiększa ryzyko upadków i urazów [21].
W wyniku interakcji lekowych może także dojść do powstania zespołu serotoninowego. Może do niego doprowadzić jednoczesne stosowanie leków o działaniu serotoninergicznym (np. SSRI, SNRI, TLPD lub inhibitory MAO), ale również hamowanie metabolizmu ww. substancji przez inhibitory cytochromu P450 (np. klarytromycyna, ketokonazol, flukonazol lub lek antyretrowirusowy) skutkujące nagłym wzrostem stężenia serotoniny [17, 21, 22].
Należy również pamiętać o końcowym etapie metabolizmu leków, jakim jest wydalanie. Część LPD wymaga redukcji i dostosowania dawki u osób z niewydolnością nerek ze względu na ryzyko kumulacji substancji w organizmie i tym samym nasilenia działań niepożądanych.

Grupy leków przeciwdepresyjnych

Z uwagi na szczególną wrażliwość osób starszych na występowanie działań niepożądanych farmakoterapii pierwszym wyborem nie powinny być leki wywierające działanie cholinergiczne, które dodatkowo nasilają zaburzenia funkcji poznawczych. Takimi lekami są substancje z grupy TLPD. Podczas przyjmowania leków z tej grupy istnieje wysokie ryzyko dotkliwych działań niepożądanych, dlatego należy monitorować parametry kliniczne i stężenia leków we krwi.
Obecnie najczęściej wybieranymi lekami w terapii zaburzeń depresyjnych są inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) lub serotoniny i adrenaliny (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor – SNRI). SSRI i nowsze leki przeciwdepresyjne są stosunkowo bezpieczne i dobrze tolerowane przez osoby starsze, ale trzeba pamiętać o ryzyku wystąpienia niektórych działań niepożądanych, takich jak hiponatremia, krwawienie z przewodu pokarmowego (zwłaszcza przy równoczesnym stosowaniu niesteroidowych leków przeciwzapalnych) czy zaburzeń seksualnych. W trakcie leczenia należy monitorować poziom sodu po 1 miesiącu od włączenia leku oraz w sytuacji wystąpienia niepokojących objawów. Dodatkowo stosowanie SSRI zwiększa ryzyko upadków niezwiązanych z hipotonią, zwłaszcza podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia. Lekami z grupy SSRI niezalecanymi u osób starszych są paroksetyna i fluoksetyna. Spośród SSRI najlepszym wyborem będzie citalopram, escitalopram lub sertralina, ponieważ mają one najmniejsze ryzyko interakcji lekowych. Podobny profil bezpieczeństwa mają wenlafaksyna, duloksetyna, mirtazapina i bupropion, choć dwa ostatnie nie działają na całe spektrum objawów [14]. W przypadku wenlafaksyny i duloksetyny nie należy zapominać o ryzyku wzrostu ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w początkowej fazie leczenia [10].
Kolejnym lekiem będącym alternatywą dla powyższych jest trazodon, który ma lepszy profil bezpieczeństwa, niskie ryzyko wystąpienia hiponatremii, w znacznie mniejszym stopniu wchodzi w interakcje międzylekowe, nie zaburza funkcji seksualnych, jest bezpieczny u pacjentów ze współistniejącymi chorobami somatycznymi. Dużym minusem w przypadku tego leku jest jednak wysokie ryzyko hipotonii ortostatycznej, co wiąże się z podwyższonym ryzykiem upadków i urazów, oraz towarzysząca senność w ciągu dnia, najbardziej wyrażona na początku leczenia [23].
Warto również wspomnieć o agomelatynie, która jest lekiem bezpiecznym, niewchodzącym w interakcje, o niskim ryzyku działań niepożądanych. Należy jednak pamiętać o ryzyku powstania niewydolności wątroby i konieczności monitorowania jej parametrów. Istotne jest również to, że agomelatyna sprawdza się co prawda w regulowaniu zaburzeń snu czy długoterminowo zaburzeń lękowych, jednak nie zapewnia remisji w zakresie części objawów [23].
Lekiem, który wydaje się najlepiej dopasowany do potrzeb osób w wieku podeszłym chorujących na depresję, jest wortioksetyna. W ogólnej kwalifikacji wortioksetyna należy do grupy SSRI, jednak z uwagi na odrębność działania opisuje się ją jako „multimodalny modulator serotoniny”. Wortioksetyna jest antagonistą receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D, agonistą receptora 5-HT1A, częściowym agonistą receptora 5-HT1B i inhibitorem transportera 5-HT. Tym samym wortioksetyna reguluje pozakomórkowe stężenie serotoniny, acetylocholiny, noradrenaliny, histaminy i opioidów [24]. Uważa się, że ten unikalny profil farmakodynamiczny odpowiada za przeciwdepresyjne i prokognitywne działanie wortioksetyny, obserwowane w badaniach na zwierzętach [25]. W badaniu neuroobrazowym na ludziach wortioksetyna wykazała bezpośredni korzystny wpływ na ścieżki neuronalne zaangażowane w funkcje poznawcze i pamięć roboczą, przeciwstawiając się zmianom obserwowanym w depresji [26].
Liczne badania potwierdzają jej skuteczność w leczeniu objawów depresyjnych, pozytywny wpływ na poprawę funkcji poznawczych oraz korzystny profil bezpieczeństwa i niskie ryzyko interakcji lekowych.

Skuteczność w znoszeniu objawów depresyjnych, w tym zaburzeń funkcji poznawczych

Z uwagi na bardzo częste występowanie zaburzeń funkcji poznawczych w przebiegu depresji u osób starszych warto rozważyć wybór leku o udowodnionym pozytywnym działaniu prokognitywnym.
Duża metaanaliza oceniająca funkcje poznawcze na podstawie testu DSST (Digit Symbol Substitution Test) wykazała, że osoby stosujące leki z grupy SSRI, moklobemid lub TLPD osiągały wyniki gorsze niż pacjenci z grupy placebo. Jednocześnie leki z grupy TLPD wyróżniały się jako substancje o najbardziej niekorzystnym profilu kognitywnym. Wortioksetyna, duloksetyna i sertralina poprawiały natomiast wyniki w teście DSST w stosunku do grupy placebo, ale tylko dla wortioksetyny uzyskano wyniki istotne statystycznie [27].
Udowodniono również większą skuteczność wortioksetyny w podnoszeniu poziomu serotoniny w obszarach odpowiadających za zaburzenia funkcji poznawczych (hipokamp, przyśrodkowy obszar kory przedczołowej) niż leków z grupy SSRI. Oprócz tego, poprzez wpływ na stężenie serotoniny, wortioksetyna moduluje pozakomórkowe stężenie noradrenaliny, dopaminy, histaminy i acetylocholiny w przyśrodkowej części kory przedczołowej [24]. Wortioksetyna w dawce 20 mg wysyca transporter serotoninowy w 80%, co według badaczy jest tożsame ze skutecznym efektem klinicznym w zakresie poprawy funkcji poznawczych [28]. Ważną cechą wotrioksetyny jest jej wpływ na neuroplastyczność mózgu, a to z kolei skutkuje poprawą funkcji poznawczych [27, 28]. Neuroplastycznością nazywany jest mechanizm tworzenia nowych połączeń synaptycznych i wspomagania neurogenezy poprzez ekspresję genów odpowiedzialnych za produkcję czynników wzrostu, białek przekaźnikowych i receptorów. Wortioksetyna wpływa na wzrost produkcji np. kinazy zależnej od wapnia/kalmoduliny II, czynnika neurotropowego pochodzenia mózgowego (BDNF), rodziny białek Wnt i podjednostek receptorów glutaminergicznych, co sprzyja procesom pamięciowym na poziomie hipokampu [28].
Przytaczając hipotezę zapalną zaburzeń depresyjnych i poznawczych u osób starszych, należy podkreś­lić, że wortioksetyna hamuje również proces oksydacji w komórkach układu odpornościowego, spowalnia mechanizm różnicowania się monocytów do makrofagów, hamuje ekspresję genu receptora PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) związanego z proliferacją komórek i postępem zapalenia. Wnioskując – wortioksetyna działa neuroprotekcyjnie na poziomie ośrodkowym, hamując receptor 5-HT3, jak również wpływając na receptory jądrowe komórek układu odpornościowego [29].
Z analizy trzech badań klinicznych z randomizacją, w których porównywano wortioksetynę i dulokse­tynę, wynika, że tylko wortioksetyna pozwalała uzyskać statystycznie znaczącą poprawę w teście DSST w porównaniu z placebo [30].
Kolejna metaanaliza badająca wpływ wortioksetyny na funkcjonowanie poznawcze u pacjentów w wieku powyżej 65 lat dowodzi, że wortioksetyna może być stosowana z dobrym skutkiem zarówno u chorych na depresję, jak i u osób z zaburzeniami funkcji poznawczych, łącznie z chorobą Alzheimera. W pracy analizowano wyniki trzech badań w populacji powyżej 65. roku życia [31]. Katona i wsp. [32] porównali wortioksetynę w dawce 5 mg/dobę z placebo i dulo­ksetyną w dawce 60 mg/dobę u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z MDD w 8-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą. Analiza ta wykazała, że wortioksetyna miała 83-procentowy bezpośredni wpływ na poprawę w teście DSST (duloksetyna 26%), 71-procentowy wpływ na poprawę w teście RAVLT (Rey Auditory Verbal Learning Test) (duloksetyna 65%). Obie substancje czynne wpływały korzystnie na pamięć i uczenie werbalne, jednak to wortioksetyna dodatkowo istotnie poprawiała funkcje wykonawcze, uwagę, napęd, pamięć werbalną i szybkość przetwarzania informacji. Również biorąc pod uwagę występujące działania niepożądane, można wnioskować o przewadze wortioksetyny, gdyż pacjenci przyjmujący duloksetynę rezygnowali z kontynuowania leczenia prawie dwukrotnie częściej niż przyjmujący wortioketynę (9,9% vs 5,8%) [32, 33]. Poglądowe zestawienie profilów działania duloksetyny i wortioksetyny przedstawiono w tabeli 3. Cumbo i wsp. na podstawie potencjalnych korzyści prokognitywnych ze stosowania wortioksetyny wykazanych w badaniu Katony i wsp. oraz korelacji między chorobą Alzheimera a depresją starali się wyjaśnić skuteczność wortioksetyny (15 mg/dobę) w porównaniu z innymi powszechnie stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi u pacjentów z chorobą Alzheimera i objawami depresyjnymi w 12-miesięcznym, prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniu w grupach równoległych. W tym badaniu przeprowadzonym w Korei Południowej na grupie 190 pacjentów wykazano, że osoby otrzymujące wortioksetynę uzyskały klinicznie znaczącą poprawę w zakresie objawów depresyjnych i poznawczych w ciągu 6-miesięcznego okresu leczenia. Działania niepożądane zgłosiło 27 pacjentów (13,0%) i były one w większości łagodne (89,2%). Po 24 tygodniach leczenia wortioksetyną u 71,4% pacjentów nastąpiła ogólna poprawa kliniczna, 51,9% osiągnęło remisję objawów depresyjnych [34]. Zestawienie wyników dotyczących skuteczności wortioksetyny przedstawiono na rycinach 1 i 2.
Lenze i wsp. badali wpływ wortioksetyny w połączeniu z treningiem poznawczym na funkcje poznawcze u dorosłych w wieku 65 lat i starszych, u których pojawia się pogorszenie funkcji poznawczych związane z wiekiem. W wynikach badania odnotowano niewielką przewagę wskaźnika NIHTB-CB (NIH Toolbox Cognition Battery Fluid Cognition Composite) w grupie wortioksetyny w stosunku do grupy placebo w 12. tygodniu badania, natomiast w teście UPSA (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment) nie występowały znaczące różnice, choć wyniki obu grup wskazywały na poprawę w zakresie funkcji poznawczych [35].
W metaanalizie Nomikos i wsp. [2] mającej na celu ocenę skuteczności, bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny w porównaniu z placebo u pacjentów w wieku ≥ 55 lat z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi brano pod uwagę dane z 12 krótkoterminowych, randomizowanych i kontrolowanych placebo badań dotyczących stosowania wortioksetyny w dawce 5–20 mg/dobę. Wyniki meataanalizy sugerują występowanie zależności efektu leczenia od stosowanej dawki. Rezultaty pokazały, że wortioksetyna w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg poprawiała znacząco wynik w skali MADRS (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale) w porównaniu z placebo, podczas gdy dawka 15 mg nie wpływała znacząco na poprawę tych funkcji. Wortioksetyna miała również wpływ na niektóre podskale MADRS, takie jak ocena snu, koncentracji i zmęczenia. Ponadto wortioksetyna w porównaniu z placebo zwiększała szansę wystąpienia odpowiedzi na leczenie (spadek wyniku MADRS o ponad 50%) oraz remisji objawów (wynik MADRS poniżej 10), zwłaszcza w dawce 20 mg. Te wyniki sugerują, że wortioksetyna jest skutecznym i bezpiecznym lekiem dla pacjentów z depresją. W jednej z najnowszych prac oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny w zakresie poprawy objawów depresyjnych, sprawności poznawczej, codziennego i ogólnego funkcjonowania oraz jakości życia związanej ze stanem zdrowia (health-related quality of life – HRQoL) brano pod uwagę pacjentów w wieku 55–85 lat z ciężkim zaburzeniem depresyjnym i współistniejącą demencją we wczesnym stadium. Większość pacjentów przechodziła na wortioksetynę z innego leku przeciwdepresyjnego, głównie SSRI (wcześniej otrzymywało je 56% osób zmieniających lek). Pacjenci byli leczeni wortioksetyną przez 12 tygodni. Dawka początkowa wynosiła 5 mg/dobę, a po 8 dniach zwiększono ją do 10 mg/dobę. Następnie dawkowanie dostosowywano w zakresie 5–20 mg/dobę. Głównym kryterium oceny skuteczności była zmiana całkowitego wyniku w skali MADRS po 12 tygodniach w stosunku do wartości wyjściowej. Badanie wykazało, że wortioksetyna znacząco zredukowała objawy depresji mierzone skalą MADRS już po tygodniu leczenia, a efekt ten utrzymywał się przez 12 tygodni (ryc. 3). Po tym okresie 36% pacjentów osiągnęło odpowiedź objawową. Poprawa dotyczyła wszystkich składowych skali MADRS i była niezależna od typu demencji i stopnia osłabienia poznawczego na początku badania. Wortioksetyna poprawiła również funkcje poznawcze, zwłaszcza uwagę, pamięć roboczą, uczenie się, szybkość przetwarzania (od 1. tygodnia w teście DSST) i pamięć werbalną (od 4. tygodnia w teście RAVLT) (ryc. 4). Pacjenci lepiej oceniali swoją pamięć – odsetek tych, którzy uważali ją za bardzo słabą lub słabą, zmalał z 82% do 54%. Prokognitywne działanie wortioksetyny będzie prawdopodobnie najbardziej widoczne, jeśli zostanie ona zastosowana na wczesnym etapie otępienia, zanim nastąpi znaczące, nieodwracalne uszkodzenie zdolności wyzwalania sygnałów i funkcji neuroprzekaźników [36]. Pacjenci odnotowali również znaczną poprawę w zakresie codziennego i ogólnego funkcjonowania, zadowolenia z życia oraz jakości życia (HRQoL, BASQID) [37].

Ryzyko działań niepożądanych i interakcji

Chociaż nowsze leki przeciwdepresyjne są uważane za ogólnie bezpieczne i dobrze tolerowane przez osoby w podeszłym wieku, profile bezpieczeństwa i tolerancji są niejednorodne [38].
W trzech badaniach, w których porównywano skuteczność i bezpieczeństwo wortioketyny z placebo, stwierdzono, że najczęstszym działaniem niepożądanym były nudności. W badaniu Katony i wsp. nudności dotyczyły 21,8% pacjentów leczonych wortioksetyną i 8,3% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniu Cumbo i wsp. częstość występowania nudności była podobna w obu grupach (8,6%). Wykazano w nim również, że wortioksetyna w dawce 15 mg/dobę jest skuteczna i dobrze tolerowana w porównaniu z innymi powszechnie stosowanymi lekami przeciwdepresyjnymi (escitalopramem, paroksetyną, wenlafaksyną, sertraliną i bupropionem) przez okres 12 miesięcy u pacjentów w podeszłym wieku z łagodną chorobą Alzheimera, u których występowały objawy depresyjne. W badaniu Lenze i wsp. nudności występowały znacznie częściej u pacjentów leczonych wortioksetyną (29,4%) niż u otrzymujących placebo (4,1%) [31, 35]. Występowanie nudności związanych z leczeniem nie jest jednak specyficzne dla wortioksetyny i zazwyczaj ma charakter przemijający [35]. Ból głowy był innym działaniem niepożądanym, które zauważono w badaniu Katony i wsp., ale nie było istotnej statystycznie różnicy między grupami. Pozostałe działania niepożądane były rzadkie lub nieistotne [31, 32].
Ocena bezpieczeństwa w metaanalizie Nomikos i wsp. sugeruje, że wortioksetyna jest dobrze tolerowana w populacji osób po 55. roku życia, także z chorobami współistniejącymi. Wortioksetyna nie powodowała więcej działań niepożądanych niż placebo, nawet w dawkach 10–20 mg na dobę (tab. 4). Nie stwierdzono też różnicy w odsetku pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, między grupami otrzymującymi wortioksetynę 5 mg lub 10 mg a grupą placebo. Pomimo udziału w badaniu pacjentów obciążonych somatycznie i przyjmujących liczne farmaceutyki nie odnotowano zgłoszeń sugerujących występowanie interakcji lekowych czy nasilenia wcześ­niej istniejących schorzeń. Po 6–8 tygodniach leczenia wortioksetyną nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian w zakresie parametrów życiowych ani masy ciała. Częstość występowania odchyleń w badaniu EKG i stężeniu enzymów wątrobowych o potencjalnym znaczeniu klinicznym była podobna jak w przypadku placebo dla wszystkich dawek wortioksetyny.
W tej populacji pacjentów z MDD, z licznymi chorobami współistniejącymi i przyjmujących jednocześ­nie różne leki, ocena bezpieczeństwa sugeruje, że wortioksetyna jest dobrze tolerowana. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane przedstawiono w tabeli 4 [2]. Wydaje się, że kolejną potencjalną przewagą wortioksetyny nad kilkoma innymi lekami przeciwdepresyjnymi jest częstość występowania spontanicznie zgłaszanych zaburzeń seksualnych. Podczas leczenia wortioksetyną była ona prawie taka sama jak w przypadku placebo i znacznie niższa niż w przypadku wenlafaksyny i duloksetyny [32, 40, 41]. W pracy oceniającej skuteczność i bezpieczeństwo wortioksetyny w leczeniu MDD u osób we wczesnym stadium otępienia również wykazano, że była ona dobrze tolerowana, nawet w maksymalnej stosowanej dawce 20 mg/dobę. Zgłaszane zdarzenia niepożądane miały przeważnie nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i były zgodne z ustalonym korzystnym profilem tolerancji wortioksetyny u pacjentów z MDD (tab. 5) [42–44].

Podsumowanie

W Polsce u prawie 25% seniorów występują nasilające się z wiekiem objawy depresyjne. Wpływają one destrukcyjnie na zdrowie psychiczne, w tym również na funkcje poznawcze, a także na sprawność fizyczną czy rolę w społeczeństwie. Skutkuje to podążaniem w kierunku niepełnosprawności i rezygnacją z życia. Występowanie chorób somatycznych, tak rozpowszechnionych w tej populacji, jest jednym z istotnych czynników ryzyka pojawienia się depresji, wpływających w znaczący sposób na rozpoczęcie właściwego leczenia. Z tego powodu włączane farmaceutyki powinny się cechować wysokim bezpieczeństwem stosowania, niskim ryzykiem interakcji oraz dobrym profilem tolerancji.
Niezwykle ważne w leczeniu zaburzeń depresyjnych u osób starszych jest także, jednoczesne z redukcją objawów depresyjnych, prokognitywne działanie leku przeciwdepresyjnego. Chociaż depresja jest częstym zjawiskiem u pacjentów z demencją, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa leków przeciwdepresyjnych w tej populacji są ograniczone. Wortioksetyna działa jako modulator aktywności receptora 5-HT oraz jako inhibitor transportera 5-HT, wpływając tym samym na aktywność kilku układów neuroprzekaźników biorących udział w regulacji nastroju i funkcji poznawczych, w tym nie tylko układu serotoninergicznego, lecz także układu noreadrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, kwasu γ-aminomasłowego, glutaminianu i opioidów [37].
W przypadku starszych pacjentów chorujących na zaburzenia depresyjne szczególnie atrakcyjnymi cechami wortioksetyny mogą być: widoczny brak sedacji, brak zmiany masy ciała, niepokojących zmian parametrów życiowych czy parametrów elektrokardiogramu oraz niskie ryzyko interakcji między­lekowych czy występowania dotkliwych działań niepożądanych. Wortioksetyna ma korzystny wpływ na sprawność psychomotoryczną i poznawczą, co może się przełożyć na dodatkowe korzyści w zakresie bezpieczeństwa w porównaniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. Substancja ta jest skuteczna w znoszeniu objawów depresji, w tym zaburzeń funkcji poznawczych, a także bezpieczna, co ma istotne znaczenie przy wprowadzaniu leku u osób starszych. Wortioksetyna jest rekomendowana jako lek pierwszego rzutu w leczeniu depresji u osób starszych przez Polskie Towarzystwo Psychiatryczne (PTP) oraz Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT). Polskie Towarzystwo Psychiatryczne dodatkowo zaleca stosowanie tej substancji jako leku pierwszego wyboru w leczeniu depresji u pacjentów z towarzyszącymi chorobami somatycznymi.

Piśmiennictwo