Difficulties in the treatment of acne fulminans – case report

Wprowadzenie

Trądzik piorunujący (acne fulminans – AF) jest najcięższą odmianą trądziku zwyczajnego, niekiedy o dramatycznym przebiegu. Występuje rzadko, dotyczy około 1% pacjentów, najczęściej chłopców w wieku dojrzewania, ze średnio 2-letnim wywiadem trądziku zwyczajnego [1].
Przyczyna schorzenia nie jest do końca wyjaśniona. Przypuszcza się, że dochodzi do nadmiernej odpowiedzi immunologicznej na antygeny Propionibacterium acnes. Prawdopodobnym czynnikiem wywołującym schorzenie mogą być również zaburzenia hormonalne oraz predyspozycje genetyczne [2].
Charakterystycznym obrazem choroby jest obecność nacieków, guzków i guzów zapalnych z tendencją do rozpadu oraz tworzeniem krwotocznych owrzodzeń pokrytych galaretowatymi masami, a następnie martwiczymi strupami. Gojenie przebiega najczęściej z wytworzeniem rozległych, przerosłych blizn. Zmiany lokalizują się głównie w obrębie skóry pleców i ramion oraz twarzy i dekoltu. Zmianom skórnym towarzyszą objawy ogólnoustrojowe, m.in. gorączka, uczucie osłabienia, utrata masy ciała, bóle kostno-stawowe i bóle mięśni. Niekiedy obserwuje się powiększenie wątroby i śledziony, rumień guzowaty czy zapalenie wielostawowe [2, 3]. W badaniach laboratoryjnych zwykle stwierdza się zwiększone stężenie parametrów ostrej fazy, m.in. białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein – CRP), leukocytozę, przyspieszone OB, niedokrwistość, niekiedy podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych i białkomocz [3, 4].
Konwencjonalna antybiotykoterapia zazwyczaj nie przynosi efektów terapeutycznych. Tago i wsp. opisali przypadek skutecznego leczenia chorego prednizonem i minocykliną, a następnie z powodu pogorszenia – cyklosporyną [5]. Lekiem z wyboru w leczeniu trądziku piorunującego są podawane ogólnie glikokortykosteroidy. Po wstępnym opanowaniu stanu zapalnego zaleca się dołączenie izotretynoiny doustnej. W rzadkich przypadkach izotretynoina może jednak paradoksalnie spowodować zaostrzenie zmian trądzikowych, włącznie z rozwojem AF.

Cel pracy

Przedstawienie pacjenta z wywiadem trądziku zwyczajnego o średnim nasileniu, u którego po 6 tygodniach od włączenia izotretynoiny doszło do dramatycznego zaostrzenia zmian skórnych oraz rozwoju objawów AF.

Opis przypadku

Mężczyzna 38-letni, z wieloletnim wywiadem trądziku zwyczajnego, został przyjęty do Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku w celu leczenia nasilonych zmian skórnych, którym towarzyszyły gorączka i bóle mięśniowe. Dwa miesiące przed hospitalizacją rozpoczęto w warunkach ambulatoryjnych terapię izotretynoiną w dawce 40 mg/dobę (0,6 mg/kg m.c.) z powodu zaostrzenia się zmian trądzikowych. Po 4 tygodniach leczenia wystąpiły bóle mięśni (szczególnie w obrębie karku), przejściowe stany podgorączkowe oraz stopniowa utrata masy ciała. Po kolejnych 2 tygodniach terapii izotretynoiną nastąpiło gwałtowne zaostrzenie stanu klinicznego. Pacjent zgłosił się do poradni dermatologicznej, gdzie odstawiono izotretynoinę, włączono do leczenia ciprofloksacynę doustnie i skierowano chorego do Kliniki.
Przy przyjęciu do Kliniki u mężczyzny w obrębie skóry pleców, ramion, dekoltu oraz twarzy stwierdzono obecność licznych guzków, nacieków zapalnych, krost oraz pojedynczych owrzodzeń pokrytych nawarstwionymi martwiczymi strupami (ryc. 1, 2). Pacjent zgłaszał osłabienie, utratę apetytu oraz bóle mięśni szyjnych. W badaniu fizykalnym stwierdzono miernie rozwiniętą tkankę podskórną, tkliwość zmienionej chorobowo skóry, powiększenie szyjnych węzłów chłonnych oraz bolesność palpacyjną mięśni karku. W trakcie hospitalizacji pacjent gorączkował (temperatura do 38,5°C). W badaniach laboratoryjnych z odchyleń od stanu prawidłowego obserwowano zwiększenie stężenia CRP (60,8 mg/l), leukocytozę (14,44 tys./mm3) z neutrofilią (78,1%), nadpłytkowość oraz dysproteinemię. Pozostałe wyniki laboratoryjne (parametry morfotyczne krwi, enzymy wątrobowe, parametry nerkowe, glukoza, elektrolity) mieściły się w granicach norm laboratoryjnych. Nie stwierdzono obecności czynnika reumatoidalnego i przeciwciał przeciwjądrowych w surowicy. Posiew treści ropnej z krosty był jałowy. W badaniu kału na obecność pasożytów stwierdzono obecność drożdżaków, w badaniu obrazowym klatki piersiowej nie wykazano żadnych nieprawidłowości. Po zakończeniu terapii ciprofloksacyną do leczenia włączono prednizon doustnie w dawce 60 mg/dobę. W leczeniu miejscowym stosowano preparaty odkażające, antybiotykowe, glikokortykosteroidowe i nadtlenek benzoilu. Po zastosowanej terapii obserwowano stopniową poprawę stanu miejscowego skóry (ryc. 3), poprawę samopoczucia chorego, ustąpienie gorączki oraz normalizację wartości parametrów laboratoryjnych. Po 2 miesiącach leczenia prednizonem, ze stopniowym obniżaniem dawki pod stałą kontrolą poradni przyklinicznej, zdecydowano o ponownym włączeniu do terapii izotretynoiny w dawce 20 mg/dobę. Po 3 tygodniach z powodu nasilających się dolegliwości bólowych kręgosłupa dawkę tego leku zredukowano do 20 mg/dobę co drugi dzień. Po kolejnych 2 tygodniach pacjenta ponownie skierowano do Kliniki, gdzie ze względu na utrzymujące się silne bóle mięśniowo-stawowe oraz zmiany skórne o średnim nasileniu (ryc. 4) odstawiono izotretynoinę oraz zakończono glikokortykosteroidoterapię, a do leczenia włączono limecyklinę doustnie. W wyniku tego leczenia uzyskano zmniejszenie dolegliwości bólowych oraz stopniową poprawę kliniczną, gojenie się zmian skórnych z pozostawieniem blizn i przebarwień pozapalnych (ryc. 5).

Omówienie

Problem trądziku o piorunującym przebiegu został zauważony już ponad 50 lat temu. W 1959 roku Burns i Colville pierwsi opisali przypadek 16-letniego chłopca z trądzikiem skupionym oraz towarzyszącą gorączką jako „trądzik skupiony z posocznicą” [6]. W 1971 roku Kelly i Burns wprowadzili termin „trądzik z objawami ogólnymi o ostrym przebiegu” [7, 8], natomiast w 1975 roku Plewig i Kligman po raz pierwszy użyli terminu „trądzik piorunujący” dla określenia ciężkiej odmiany trądziku o nagłym początku i gwałtownym przebiegu [9].
Patogeneza trądziku piorunującego nadal jest nieznana. Podczas terapii izotretynoiną zachodzi zmiana mikrośrodowiska w przewodach wyprowadzających gruczołów łojowych, co prowadzi do rozpadu bakterii i uwolnienia licznych mediatorów zapalnych, indukując tym samym powstawanie zmian skórnych [1, 2, 4]. Bakteryjne podłoże schorzenia jest mało prawdopodobne, czego dowodem jest niewielka skuteczność antybiotykoterapii ogólnej oraz jałowe posiewy ze zmian skórnych, krwi, płynu stawowego i kości [2]. Ze względu na grupę pacjentów dotkniętych problemem AF, do której należą młodzi chłopcy, ważną rolę w patogenezie trądziku mogą odgrywać zaburzenia hormonalne. Wzrost stężenia testosteronu w okresie dojrzewania wpływa na zwiększoną produkcję łoju oraz zwiększa populację P. acnes. Należy zwrócić uwagę na nietypowy wiek wystąpienia AF u przedstawionego pacjenta (38 lat) – dużo późniejszy w porównaniu ze średnim wiekiem występowania choroby. W rozwoju trądziku piorunującego postulowane jest również podłoże immunologiczne, m.in. nadmierna odpowiedź immunologiczna typu III i/lub IV na antygeny P. acnes. Przeciwciała skierowane przeciwko antygenom P. acnes mogą krzyżowo reagować z antygenami w skórze i tkance kostnej, co mogłoby tłumaczyć pojawianie się towarzyszących dolegliwości kostno-stawowych. Najczęściej zajęte są stawy krzyżowo-biodrowe, kolanowe oraz mostek, obojczyki i kości ramienne. U prezentowanego pacjenta obecne były nasilone dolegliwości bólowe ze strony stawów barkowych oraz kręgosłupa. Włączenie do leczenia izotretynoiny mogło mieć istotny wpływ na wystąpienie tych objawów. W patogenezie trądziku piorunującego bierze się pod uwagę również uwarunkowania genetyczne, co potwierdzają doniesienia o występowaniu AF u bliźniąt monozygotycznych [9]. Dodatkowo zmiana aktywności neutrofilów, prawdopodobnie uwarunkowana genetycznie, prowadzi do zmniejszenia fagocytozy P.acnes. [1, 4].
Izotretynoina, pochodna witaminy A należąca do grupy retinoidów I generacji, jest lekiem szeroko stosowanym w leczeniu ciężkiej i średnio ciężkiej postaci trądziku. Działa na cztery podstawowe czynniki patogenetyczne trądziku, tj. zmniejsza sekrecję łoju, działa komedolitycznie, istotnie hamuje rozwój stanu zapalnego oraz redukuje kolonie P. acnes poprzez modyfikację mikrośrodowiska mieszka włosowego. Ponadto ma działanie immunomodulujące [10]. Leczenie izotretynoiną pomimo dużych korzyści terapeutycznych powinno być prowadzone z rozwagą i szczególną ostrożnością, zwłaszcza u młodych dorosłych, ze względu na szczególne narażenie tej grupy wiekowej na rozwój trądziku piorunującego. Objawy AF występują u około 6% pacjentów, średnio w 3. tygodniu terapii (1–7 tygodni) [4]. U przedstawionego pacjenta pogorszenie zmian skórnych nastąpiło po 6 tygodniach od włączenia do leczenia izotretynoiny. Pomimo dużej skuteczności, podczas terapii izotretynoiną u większości pacjentów obserwuje się objawy niepożądane w postaci objawów skórno-śluzówkowych, do których należą m.in. zapalenie czerwieni wargowej i wysychanie błon śluzowych. Mogą występować również układowe działania niepożądane, takie jak mialgia, artralgia, anoreksja, bóle głowy. Najgroźniejszym działaniem ubocznym jest teratogenność, która wiąże się z obowiązkiem stosowania antykoncepcji przez kobiety leczone izotretynoiną. Przed rozpoczęciem terapii należy ocenić korzyści i możliwe ryzyko związane ze stosowaniem leku [8, 11]. W przypadku pacjentów objętych ryzykiem zaostrzenia zmian skórnych alternatywą może być rozpoczęcie leczenia od antybiotykoterapii doustnej i/lub glikokortykosteroidoterapii, poprzedzającej lub jednoczesnej z izotretynoiną. Demircay i wsp. objęli badaniem 244 pacjentów, spośród których 161 zakończyło obserwację. W badaniach wykazano, że czynnikiem predysponującym do wystąpienia zaostrzenia trądziku podczas leczenia izotretynoiną jest płeć męska, młody wiek (13–16 lat), obecność licznych zaskórników na tułowiu, duża liczba zaskórników na twarzy oraz obecność więcej niż dwóch guzków na twarzy [2, 4, 12].
Trądzik piorunujący, ze względu na swój dramatyczny przebieg, na ogół nie sprawia trudności diagnostycznych. Ważne jest, aby we wczesnym etapie zróżnicować schorzenie z trądzikiem różowatym piorunującym oraz trądzikiem skupionym, ponieważ postępowanie terapeutyczne jest odmienne we wszystkich przypadkach. Trądzik różowaty piorunujący dotyczy głównie kobiet w wieku średnim, z ujemnym wywiadem trądziku w przeszłości. Zmiany lokalizują się na twarzy, często po epizodzie silnego stresu [13]. Trądzik skupiony może występować zarówno u mężczyzn, jak i kobiet po okresie dojrzewania, w obrazie klinicznym mogą być obecne zaskórniki z przetokami, czego nie obserwuje się w obrazie AF. Ponadto zarówno w trądziku różowatym piorunującym, jak i trądziku skupionym nie występują ani objawy ogólnoustrojowe, ani odchylenia w badaniach laboratoryjnych [1, 13]. Przy różnicowaniu trądziku piorunującego należy również wziąć pod uwagę zespół SAPHO (ang. synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis and osteitis syndrome): zapalenie błony maziowej, trądzik, łuszczycę krostkową dłoni i stóp, nadmierny rozrost i zapalenie kości, który jest heterogennym, często niedodiagnozowanym zespołem.
Leczeniem z wyboru w trądziku piorunującym jest łączenie preparatów izotretynoiny doustnej z glikokortykosteroidami podawanymi ogólnie, które działają przeciwzapalnie, przeciwgorączkowo oraz wpływają korzystnie na zmiany skórne i dolegliwości mięśniowo-stawowe. Rekomendowana dawka prednizonu wynosi 0,5–1 mg/kg m.c./dobę. W celu zmniejszenia ryzyka powstawania nawrotów zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki, co zwykle następuje po około 2–4 tygodniach terapii, w zależności od stanu klinicznego pacjenta. Po wstępnym opanowaniu nasilonego stanu zapalnego do leczenia włącza się izotretynoinę i stopniowo eliminuje się glikokortykosteroidy. Zalecana dawka dobowa izotretynoiny to 0,5–1 mg/kg m.c. Łączna dawka leku podczas całej kuracji wywiera istotny wpływ na efekt końcowy leczenia. Przyjmuje się, że optymalna dawka sumaryczna izotretynoiny wynosi 120–150 mg/kg m.c. [10]. W przypadku prezentowanego pacjenta nietolerancja izotretynoiny, objawiająca się nasilającymi się dolegliwościami bólowymi mięśni i stawów, uniemożliwiła dokończenie terapii. U pacjentów z przeciwwskazaniem do stosowania izotretynoiny istnieją inne opcje terapeutyczne. Tago i wsp. opisali przypadek 20-letniego mężczyzny leczonego z dobrym efektem prednizonem oraz cyklosporyną A [5]. Cyklosporyna A selektywnie hamuje aktywację komórek T poprzez supresję kalcyneuryny, co powoduje zahamowanie produkcji interleukiny 2, a to redukuje powstanie stanu zapalnego [14]. Żaba i wsp. podkreślali skuteczność dapsonu u pacjentów z współtowarzyszącym rumieniem guzowatym [1]. Infliksymab, monoklonalne przeciwciało przeciwko TNF-α, może być rozważany w przypadkach nieodpowiadających na konwencjonalne metody leczenia. W doniesieniu z 2005 roku Iqbal i Kolodney przedstawili pacjenta z zespołem SAPHO skutecznie leczonego infliksymabem [15]. Wydaje się, że antybiotykoterapia doustna ma niską skuteczność, jednak w przypadkach nietolerancji izotretynoiny może stanowić alternatywną metodę. W leczeniu miejscowym zalecane są preparaty glikokortykosteroidowe o dużej sile działania, antybiotykowe i odkażające oraz oczyszczanie zmian ze strupów martwiczych.

Wnioski

Trądzik piorunujący stanowi niewątpliwie duże wyzwanie dla lekarza. Przedstawiony przypadek gwałtownie przebiegającego trądziku piorunującego z silnymi objawami mięśniowo-stawowymi, nasilającymi się znacznie po izotretynoinie wskazuje na konieczność indywidualnego podejścia do procesu terapeutycznego pacjentów z AF. Wczesna diagnoza oraz wdrożenie właściwego leczenia są niezbędne do opanowania stanu zapalnego, zmniejszenia nasilenia objawów ogólnych oraz zmniejszenia ryzyka powstania rozległych, szpecących blizn. Należy ponadto pamiętać o wsparciu psychologicznym chorego, gdyż niejednokrotnie choroba zaburza dobrostan psychiczny pacjenta.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Żaba R., Schwartz R., Jarmuda S., Czarnecka-Operacz M., Silny W.: Acne fulminans explosive form of acne. JEADV 2011, 25, 501-507.
2. Kłujszo E.: Ciężkie zaostrzenie trądziku, rozwój acne fulminans, w trakcie terapii izotretynoiną doustną – opis przypadków. Przegl Dermatol 2012, 99, 26-34.
3. Zanelato T., Gontijo G., Alves C., Pinto J., Cunha P.: Disabiling acne fulminans. An Bras Dermatol 2011, 86, 9-12.
4. Baran A., Myśliwiec H., Flisiak I.: Trądzik piorunujący u 14-letniego chłopca – opis przypadku. Dermatol Dziecięca 2014, 4, 18-23.
5. Tago O., Nagai Y., Matsushima Y., Ishikawa O.: A case of acne fulminans successfully treated with cyclosporin A and prednisolone. Acta Derm Venereol 2011, 91, 337-338.
6. Burns R., Colville J.: Acne conglobata with septicemia. Arch Dermatol 1959, 79, 361-363.
7. Kelly A., Burns R.: Acute febrile ulcerative conglobate acne with polyarthralgia. Arch Dermatol 1971, 104, 182-187.
8. Białek K., Alekseenko A., Wojas-Pelc A.: Trądzik piorunujący – zaostrzenie trądziku zwykłego leczonego izotretynoiną? Przegl Dermatol 2011, 98, 494-500.
9. Plewig R., Kligman A.: Acne morphogenesis and treatment. Springer, Berlin, 1975, 196.
10. Szepietowski J., Kapińska-Mrowiecka M., Kaszuba A., Langner A., Placek W., Wolska H. i inni: Trądzik zwyczajny: patogeneza i leczenia. Konsensus Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol 2012, 99, 649-673.
11. Kaszuba A.: Izotretynoina w trądziku pospolitym u dzieci i młodzieży – problemy terapeutyczne. Przegl Dermatol 2009, 96, 143-151.
12. Demircay Z., Kus S., Sur H.: Predictive factors for acne flare during isotretinoin treatment. Eur J Dermatol 2008, 18, 452-456.
13. Lages R., Bona S., Silva F., Gomes A., Campelo V.: Acne fulminans successfully treated with prednisone and dapsone. An Bras Dermatol 2012, 87, 612-614.
14. Giavedoni P., Mascaró-Galy J., Aguilera P., Estrach-Panella T.: Acne fulminans successfully treated with cyclosporine and isotretinoin. J Am Acad Dermatol 2014, 70, 38-39.
15. Iqbal M., Kolodney M.: Acne fulminans with synovitis-acne-pustulosis-hyperostosis-osteitis (SAPHO) syndrome treated with infliximab. J Am Acad Dermatol 2005, 52, 118-120.
Otrzymano: 27 II 2015 r.
Zaakceptowano: 21 IV 2015 r.