Dobór leków z grupy NLPZ do profilu pacjenta – na co zwrócić uwagę

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są jednymi z najczęściej ordynowanych leków w praktyce lekarskiej. Ich wybór musi uwzględniać profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny, lokalizację bólu oraz cechy leczonego pacjenta. Znaczna część populacji pacjentów z bólem wymagających stosowania NLPZ to osoby z wielochorobowością, a zatem często przyjmujące także inne leki, które mogą modyfikować działanie przeciwbólowe i przeciwzapalne stosowanego NLPZ, a także wpływać na ryzyko występowania powikłań. Ponad wszelką wątpliwość wiemy dzisiaj, że wybór leku w terapii bólu musi być indywidualizowany, gdyż nieuwzględnienie cech pacjenta i leku może wywołać efekty farmakoterapii jatrogenizacyjnej, która niesie ze sobą nikły efekt terapeutyczny przy pojawianiu się kolejnych działań niepożądanych. Zgodnie z aktualnymi zaleceniami dotyczącymi leczenia bólu NLPZ mogą być przyjmowane drogą doustną, dożylną lub aplikowane miejscowo. Absolutnie nie zaleca się stosowania tej grupy leków w czopkach i iniekcjach domięśniowych z uwagi na niekorzystny wpływ podania NLPZ tymi drogami na ich profil farmakokinetyczny, a co za tym idzie – szybkość działania analgetycznego oraz efekt przeciwbólowy, który zależy od stężenia leku w miejscu, gdzie powstaje nocycepcja. Im bardziej nasilony jest stan zapalny u pacjenta z dolegliwościami bólowymi, tym silniej hamujący aktywność cyklooksygenazy-2 (COX-2) NLPZ powinien być wybierany w terapii. Oczywiście nie wolno zapominać, że większość dostępnych dzisiaj NLPZ wywołuje także efekty pozacyklooksygenazowe, które są istotnym elementem wyboru leku. W praktyce najwięcej NLPZ jest stosowanych drogą doustną i warto przypomnieć, że wiele jednocześ­nie stosowanych leków może zmieniać parametry ich uwalniania i wchłaniania, co w oczywisty sposób może niekorzystnie modyfikować ich skuteczność terapeutyczną. Szczególnie istotne są leki, które mogą wpływać na bezpieczeństwo gastroenterologiczne NLPZ i mogą poprzez działanie dyspulsywne (asynchroniczne, rozkojarzające czy zaburzające perystaltykę przewodu pokarmowego) oddziaływać na farmakokinetykę tych leków, w szczególności na ich wchłanianie. W tabeli 1 zebrano leki, na które należy zwrócić uwagę podczas wyboru NLPZ, gdyż mogą one zwiększać ryzyko uszkodzenia górnego odcinka przewodu pokarmowego (GOPP) [1].
Warto przypomnieć, że leki z grupy inhibitorów pompy protonowej (PPI) należy stosować tylko w przypadku istotnego klinicznie ryzyka uszkodzenia GOPP. Wszystkie leki z grupy NLPZ (z wyjątkiem nabumetonu i soli lizynowej ketoprofenu) są słabymi kwasami, dlatego podwyższenie pH w żołądku, będące konsekwencją stosowania PPI, zmniejsza ich wchłanianie [1–3]. Koksyby jako NLPZ wybiórczo blokujące COX-2 wykazują optymalny profil bezpieczeństwa w stosunku do GOPP. NLPZ w postaci rozpuszczalnej z uwagi na szybsze wchłanianie w porównaniu z formami stałymi są preferowane u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z GOPP, a także u pacjentów przyjmujących jednocześnie inne leki, które mogą indukować działanie dyspulsywne. W tabeli 2 zebrano leki, które mogą indukować dyspulsję, wydłużając wchłanianie stałych postaci NLPZ [1]. U pacjentów leczonych NLPZ należy ograniczyć do minimum stosowanie leków i przede wszystkim suplementów diety o działaniu żółciopędnym, które aktualnie są agresywnie reklamowane bez informacji o potencjalnych zagrożeniach wynikających z ryzyka uszkodzenia przewodu pokarmowego, szczególnie w terapii skojarzonej [1, 3].
Ryzyko gastroenterologiczne występuje także u chorych na nowotwór w trakcie leczenia systemowego oraz stosowania niektórych leków ukierunkowanych molekularnie. Są to często pacjenci wymagający leczenia przeciwbólowego i także w tej grupie musimy pamiętać o konieczności indywidualizacji farmakoterapii. Szczególnie zalecane w takiej sytuacji są koksyby lub preferencyjne inhibitory COX-2. W tabelach 3 i 4 wymieniono leki stosowane w leczeniu systemowym u chorych na nowotwór, które mogą uszkadzać przewód pokarmowy. U pacjentów przyjmujących te grupy leków szczególnie istotna jest indywidualizacja wyboru NLPZ [4, 5].
Skuteczność przeciwbólowa, a zwłaszcza przeciwzapalna NLPZ zależy m.in. od objętości dystrybucji (Vd). Jest to parametr farmakokinetyczny, który charakteryzuje dystrybucję leku w ustroju, definiowany jako hipotetyczna objętość płynów ustrojowych, w której podany lek po równomiernym rozmieszczeniu osiągałby takie samo stężenie jak we krwi [3–10].
W praktyce liczbowa wartość tego parametru informuje o rozmieszczeniu leku w danych kompartmentach ustroju i oznacza, że:
• Vd < 7 l (ok. 10% masy ciała) – lek ulega dystrybucji jedynie w łożysku naczyniowym;
• Vd = 7 ÷ 20 l (ok. 30% masy ciała) – lek przenika do przestrzeni pozanaczyniowej i ulega rozmieszczeniu w płynach pozakomórkowych;
• Vd = 20 ÷ 40 l (ok. 60% masy ciała) – lek ulega rozmieszczeniu w całkowitej wodzie organizmu;
• Vd > 40 l (nawet gdy jest to powyżej 100% masy ciała) – lek w znacznym stopniu wiąże się ze strukturami wewnątrzkomórkowymi, ulega optymalnej dystrybucji do tkanek obwodowych, w których może być kumulowany.
Parametr ten ma istotne znaczenie w przypadku stosowania NLPZ, kiedy penetracja leku do tkanek obwodowych objętych procesem zapalnym oraz czas przebywania w nich powinny być istotnymi elementami wyboru. W tabeli 5 zebrano objętości dystrybucji (Vd) wybranych NLPZ stosowanych w praktyce klinicznej [4]. Im wyższa objętość dystrybucji, tym lepsza penetracja do kompartmentów obwodowych, w tym tych, w których toczy się proces zapalny będący przyczyną nocycepcji. Gromadzące się w miejscu zapalenia cytokiny oraz jony wodorowe mogą także w istotny sposób wpływać na dystrybucję NLPZ w miejscu zapalenia [1, 4, 7, 8]. Wybór NLPZ musi uwzględniać także pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Warto pamiętać, że u osób przyjmujących kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwpłytkowych nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych w przypadku stosowania takich NLPZ, jak ketoprofen i deksketoprofen. Niskim ryzykiem interakcji z lekami przeciwpłytkowymi charakteryzują się koksyby (w tym etorykoksyb) oraz nimesulid. U pacjentów po udarach, ostrych zespołach wieńcowych, z chorobą wieńcową oraz z niewydolnością serca nie zaleca się stosowania diklofenaku i aceklofenaku [1]. Dla obydwu leków w tym zakresie wydano komunikaty bezpieczeństwa.
Indywidualizacja wyboru NLPZ jest niezbędna także w celu ochrony nerek przed potencjalną nefrotoksycznością terapii. Warto przypomnieć, że jeżeli dochodzi do zaburzenia funkcji nerek u pacjenta leczonego NLPZ, to jest to najczęściej konsekwencja interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami, dlatego też tak ważna jest indywidualizacja farmakoterapii. Pacjentowi leczonemu NLPZ należy zawsze zapewnić odpowiednią, adekwatną do zapotrzebowania podaż płynów. W tabeli 6 zebrano leki, które stosowane jednocześnie z NLPZ mogą zwiększać ryzyko uszkodzenia nerek [1, 3]. Szczególną ostrożność należy zachować przy doborze NLPZ w populacji geriatrycznej. Pacjenci w podeszłym wieku o wiele częściej cierpią na dolegliwości bólowe, w których zastosowanie mają NLPZ. Warto także przypomnieć, że nie w każdej sytuacji można zastąpić NLPZ paracetamolem. Paracetamol jest nieskuteczny w bólu zapalnym oraz bólu trzewnym. Co więcej, ostatnie zalecenia nie rekomendują stosowania paracetamolu jako analgetyku u osób z chorobą zwyrodnieniową. Pacjenci należący do populacji geriatrycznej kumulują czynniki ryzyka polekowych działań niepożądanych oraz charakteryzują się zmienną farmakokinetyką, co staje się wyzwaniem w praktyce klinicznej. Chodzi o to, aby wybrać jak najskuteczniejszy analgetyk, pogodzić go z innymi jednocześnie stosowanymi lekami i uwzględnić zmiany towarzyszące procesom starzenia się [1–4]. W tabeli 7 zebrano najistotniejsze z praktycznego punktu widzenia zmiany, które mają wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo terapii przeciwbólowej.
Czas pandemii COVID-19 wpłynął niekorzystnie na funkcjonowanie pacjentów z dolegliwościami bólowymi. Co więcej, w tym okresie znacząco wzrosło zużycie leków psychotropowych, wśród których są także leki przeciwdepresyjne z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI) oraz inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI) [2]. Warto przypomnieć, że skojarzenie tych dwóch grup leków przeciwdepresyjnych z NLPZ zwiększa ryzyko występowania krwawień, również z GOPP. Niestety nie zawsze pamiętamy o licznych interakcjach oraz skojarzeniach NLPZ z SSRI lub SNRI, których w praktyce należy unikać. Interakcje te wynikają z faktu, że niektóre NLPZ mają zdolność hamowania aktywności izoenzymów cytochromu P450, które metabolizują leki przeciwdepresyjne [2]. W tabeli 8 zebrano istotne informacje dotyczące udziału cytochromu P450 w metabolizmie wybranych NLPZ stosowanych w praktyce. Niektóre leki z grupy NLPZ mają nieco inny szlak metaboliczny niż większość substancji leczniczych tej grupy, co zasadniczo zmniejsza ryzyko niekorzystnych interakcji z innymi jednocześnie stosowanymi lekami (np. ketoprofen jest metabolizowany głównie przez sprzęganie z kwasem glukuronowym, a w minimalnym stopniu przez izoenzymy CYP). Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie NLPZ i leków z grupy SSRI lub SNRI, w praktyce nie są zalecane niektóre połączenia z uwagi na wzrost ryzyka wystąpienia działań niepożądanych, w szczególności krwawień. W tabeli 9 zebrano najczęstsze połączenia, które mogą prowadzić do istotnych klinicznie interakcji z następczym wystąpieniem objawów niepożądanych [2].
Z uwagi na ryzyko interakcji farmakokinetycznych nie należy kojarzyć celekoksybu z tramadolem. Celekoksyb jako inhibitor CYP2D6 hamuje metabolizm tramadolu do bardziej aktywnego analgetycznie O-demetylotramadolu. Konsekwencją tej interakcji może być ograniczenie efektu analgetycznego oraz wzrost ryzyka wystąpienia nudności i wymiotów. Warto także przypomnieć, że jeżeli pacjent przyjmuje diklofenak, indometacynę, meloksykam, celekoksyb, ibuprofen lub naproksen i wymaga jednoczesnego podawania leków z grupy PPI, to nie powinien być to omeprazol ani ezomeprazol. Oba te leki są inhibitorami CYP2C9 oraz CYP2C19, a zatem mają zdolność hamowania metabolizmu wymienionych leków z grupy NLPZ [2]. Interakcje mają znaczenie kliniczne, gdy NLPZ stosowane są w dawkach zbliżonych do dawek pułapowych, gdyż w takich przypadkach może się zwiększyć ryzyko wystąpienia objawów niepożądanych.
Przeciwwskazane jest też łączenie wymienionych NLPZ z produktami zawierającymi wyciągi z miłorzębu japońskiego oraz żeń-szenia. Miłorząb wy­kazuje zdolność do hamowania aktywności CYP2C9 oraz CYP2C19, natomiast żeń-szeń hamuje aktywność CYP2C9, a konsekwencją tych interakcji jest wzrost ryzyka krwawień, w tym zagrażających życiu [2].
W praktyce wybór NLPZ wymaga indywidualizacji zarówno z uwagi na cechy bólu, jak i cechy pacjenta. Nieuwzględnienie tych czynników może być przyczyną jatrogenizacji.

Oświadczenie
Autor nie zgłasza żadnych finansowych ani osobistych powiązań z osobami lub organizacjami, które mogłyby negatywnie wpłynąć na treść publikacji.