Docetaxel in the treatment of metastatic breast cancer: own experience and review of the literature

WSTĘP
Rak piersi należy do najczęstszych nowotworów u kobiet. Mimo stosowania chemioterapii jako leczenia przedoperacyjnego i/lub pooperacyjnego dochodzi do rozsiewu procesu nowotworowego, a średni czas przeżycia w rozsianym raku piersi (RRP) wynosi ok. 2 lat [1]. Celem poprawy wyników poszukuje się nowych leków. Pierwsze próby chemioterapii to lata 60., kiedy stosowano terapię monolekową, w latach późniejszych schematy zawierające kilka leków, np. CMF, CMFVP [2]. Lata 70. zaowocowały wprowadzeniem do leczenia antracyklin, które wykazały się wysoką skutecznością w RRP, a odsetek odpowiedzi terapeutycznych wynosił ok. 50–80 proc. [3]. Ostatnia dekada XX w. to okres intensywnej pracy nad nowymi lekami. W latach 90. w leczeniu RRP obiecujące okazały się taksany: paklitaksel i docetaksel (T). W badaniach II fazy wykazano aktywność w monoterapii T, uzyskując 40–68 proc. odpowiedzi [4]. Programy zawierające docetaksel wykazały wyższy odsetek odpowiedzi, który wynosił 69–87 proc. [5–8].

CEL PRACY
Celem pracy była ocena skuteczności chemioterapii wielolekowej zawierającej Docetaksel w przerzutowym raku piersi.

MATERIAŁ I METODY
W Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej od 16.06.1999 r. do 2.08.2001 r. leczono 39 chorych z powodu pierwszej (PW) lub drugiej wznowy (DW) po radykalnym leczeniu raka piersi. Średni wiek wynosił 46 lat (od 29. do 62. roku życia). Do leczenia kwalifikowano chorych w dobrym stanie ogólnym wg WHO 0–1, po uprzednim wykonaniu badań laboratoryjnych i obrazowych, dokumentujących obecność zmian przerzutowych. Pełny zestaw badań laboratoryjnych wykonywano co 21 dni, zaś morfologię raz w tygodniu.
Tab. 1. przedstawia charakterystykę badanej grupy, uwzględniając liczbę przerzutów, lokalizację, schemat leczenia oraz odpowiedź na zastosowane leczenie.

Leczenie w przypadku PW zastosowano u 28 chorych (71,8 proc.), zaś u 11 (28,2 proc.) chemioterapię z powodu DW. W analizowanym materiale przeważały przypadki z przerzutami mnogimi, które stanowiły 69,3 proc. (27 chorych), a u 12 chorych (30,7 proc.) stwierdzono przerzuty pojedyncze. U chorych z DW nie stwierdzono przerzutów pojedynczych. Najczęściej obserwowano przerzuty do: płuc u 59 proc. (23 chorych), tkanek miękkich u 56,4 proc. (22 chorych), wątroby u 25 proc. (10 chorych). Zastosowane schematy leczenia przedstawiono w tab. 2.

Deksametazon 8 mg jako standardowa premedykacja stosowany był przez 3 dni 2 razy dziennie oraz ondansetron 8 mg dożylnie 10 min przed podaniem chemioterapii.
Łącznie podano 217 cykli (od 2 do 8 cykli).
Stopień odpowiedzi wg WHO oceniano po dwóch kolejnych cyklach. Przy pozytywnej odpowiedzi lub w przypadku stabilizacji choroby kontynuowano chemioterapię. W przypadku progresji odstępowano od dalszego leczenia.
Analizę statystyczną wykonano przy użyciu programu Statistica 5,5 PL, testem chi2. Przeżycia oceniano wg metody Kaplana-Meiera.

WYNIKI
W grupie badanej (39 chorych) uzyskano CR u 9 chorych (23 proc.), PR u 14 chorych (36 proc.), NC u 8 chorych, natomiast PD stwierdzono w 8 przypadkach (20 proc.). W grupie z DW nie stwierdzono CR u żadnego chorego, a PR tylko w 2/11 przypadków. Analizując odpowiedź na leczenie w grupie chorych z PW uzyskano CR+PR u 21 chorych (75 proc.). Oceniono medianę czasu trwania odpowiedzi oraz czasu do progresji. Dokonano także analizy przeżyć w zależności od rodzaju wznowy (PW, DW) i liczby przerzutów – tab. 3.

Stwierdzono statystycznie dłuższe przeżycie chorych leczonych w przypadku PW, gdzie mediana wynosiła 21,2 mies. w porównaniu do DW – 11,5 mies. (p=0,03). Mediana przeżycia w przypadku chorych z pojedynczymi przerzutami była znacząco dłuższa – 29,8 mies. (różnica znamienna statystycznie p=0,007) w stosunku do analizowanej grupy z przerzutami mnogimi – 15,1 mies.
Ryc. 1. przedstawia krzywe przeżycia chorych leczonych chemicznie.
Dwuletnie przeżycie w badanej grupie wynosiło 42,5 proc. Krzywe przeżycia chorych w zależności od PW i DW oraz od liczby przerzutów przedstawia ryc. 2. i 3.

Ryc. 4. obrazuje krzywe przeżycia chorych w zależności od zastosowanego programu chemioterapii.
Dwuletnie przeżycie przy zastosowaniu schematu T+A wynosiło 53 proc., programu z Cisplatyną 22 proc, a w skojarzeniu z Vinorelbiną 33 proc. W dwóch ostatnich schematach liczebność grupy była mała, odpowiednio 9 i 3 chore.

Toksyczność hematologiczna była do zaakceptowania. U 2 chorych (5,1 proc.) wystąpiła gorączka neutropeniczna. U 4/17 chorych, u których wystąpiła leukopenia G3 i G4, przesunięto o tydzień planowaną chemioterapię. Utratę owłosienia głowy obserwowano u wszystkich chorych. Stopień toksyczności przedstawia tab. 4.

DYSKUSJA
Rozsiany rak piersi jest zasadniczo nieuleczalny przy zastosowaniu standardowego leczenia, a mediana przeżycia wynosi ok. 2 lat [1]. Przy wyborze taktyki leczenia uogólnionego raka piersi rozważa się szereg czynników, które mają wpływać na poprawę wyników leczenia. W wielu krajach antracykliny są szeroko stosowanymi lekami pierwszego rzutu w przypadku RRP [9]. W latach 90. wprowadzono taksany, które okazały się wysoce skutecznymi w leczeniu raka piersi po niepowodzeniu chemioterapii antracyklinami. Taksany i antracykliny, posiadając odmienny mechanizm działania, należą do najbardziej aktywnych leków, wykazujących względny brak oporności krzyżowej i odmienny profil toksyczności.
Rola schematów wielolekowych zawierających taksany i doksorubicynę w RRP jest ciągle kontrowersyjna. W badaniach II fazy, gdzie T stosowano łącznie z A jako leczenie I rzutu z powodu RRP obserwowano wysoki stopień odpowiedzi (od 49 do 78,6 proc.). W badaniach tych dawka T wahała się od 60 do 100 mg/m². Obserwowano względnie długi czas do progresji (TTP) i mediana wynosiła 6,9–13,3 mies. [10–16]. Natomiast mediana czasu trwania odpowiedzi wg Baltali wynosiła 8 mies. [12]. Wyniki naszego badania są porównywalne, TTP wynosił 8 mies.
Mediana czasu trwania odpowiedzi w analizowanym przez nas materiale była dłuższa od obserwacji innych autorów i wynosiła 9,3 mies. [12, 17]. Dane nasze dotyczą chorych leczonych taksoterem w kombinacji z doksorubicyną i/lub cisplatyną, i/lub navelbiną.
Badanie III fazy, porównujące zastosowanie doksorubicyny z docetakselem (AT) oraz doksorubicyny z cyclofosfamidem (AC) jako I linia chemioterapii w RRP, wykazało znamiennie dłuższy czas do progresji choroby, odpowiednio 37,3 i 31,9 tyg. U chorych otrzymujących AT udział odpowiedzi był wyższy i wynosił RR 59 proc., w tym CR 10 proc. i PR 49 proc. w odniesieniu do AC (RR 47 proc., CR7 proc., PR 39 proc.). Całkowity czas przeżycia był jednak porównywalny w obu ramionach tego badania [17].
Wyniki leczenia z użyciem T+A są znacząco lepsze, jeśli stosuje się ten schemat w przypadku PW z powodu rozsianego raka piersi. W dostępnym piśmiennictwie przeważają doniesienia, gdzie leczenie prowadzone było jako I linia w przerzutowym raku piersi.
Oddubnaia, stosując schemat T 50 mg/m²+A 75 mg/m², uzyskała znacznie wyższą odpowiedź, gdy zastosowano leczenie w przypadku PW. RR wynosiła 70,4 proc. w porównaniu do DW, gdzie odpowiedź terapeutyczną uzyskano w 42,1 proc. [16]. Wyniki naszego badania również potwierdzają aktywność zastosowanych schematów. W całej badanej grupie 39 chorych zaobserwowano RR w 59 proc. przypadków. Odpowiedź na zastosowane leczenie w PW uzyskano RR u 75 proc. chorych, zaś w DW tylko u 2/11 chorych stwierdzono PR.
Celem poprawy wyników leczenia poszukuje się nowych kombinacji leków zawierających taksany. Prowadzone są badania oceniające skuteczność leczenia w skojarzeniu z takimi lekami, jak cisplatina, navelbina. Związki platyny najczęściej stosowane w leczeniu nowotworów, w raku piersi są rzadko używane w rutynowej praktyce klinicznej.
Badania Kariya oraz Spilmana z zastosowaniem różnych dawek T 60 mg/m² i odpowiednio 75–85 mg/m² oraz cisplatiny 100 mg/m² i 80 mg/m² wykazały różny odsetek odpowiedzi – odpowiednio 64,3 proc. i 36 proc. [18, 19]. W naszym materiale (9 chorych) PR uzyskano u 3, a u 1 chorego CR. Byli to chorzy leczeni z powodu pierwszej wznowy. W przypadku DW tylko u 1 chorej stwierdzono PR, a u pozostałych NC (2) i PD (2).

Navelbina jest nowym, półsyntetycznym alkaloidem vinca, stosowanym w wielu chorobach nowotworowych. W badaniach II fazy posiada wysoką skuteczność u chorych z rakiem piersi uprzednio nieleczonych. Połączenie T+N znacząco poprawiło wyniki w uogólnionym raku piersi. Zdaniem autorów odpowiedź terapeutyczną zaobserwowano u 40–71 proc. chorych, a mediana przeżycia wynosiła od 11,3 do 20 mies. [20–24]. W analizowanym materiale leczono tylko 3 chore, u 1 obecna była częściowa regresja, zaś u 2 wystąpiła progresja.
Najczęstszym objawem niepożądanym towarzyszącym chemioterapii zawierającej taksany jest toksyczność hematologiczna, która związana jest z intensywnością leczenia. Zmniejszenie dawek leków powodowało mniejsze objawy uboczne, ale również obniżało skuteczność leczenia [15]. We wszystkich badaniach najczęściej występowała neutropenia. W badanym materiale leukopenia (G3, G4) wystąpiła u 17 chorych (43,5 proc.), natomiast gorączkę neutropeniczną obserwowano w 5,1 proc. (2 chorych). Pozostałe objawy toksyczne w naszym materiale były do zaakceptowania.
Prezentowane schematy mogą być stosowane u chorych w dobrym stanie ogólnym, z szybką progresją przerzutów do narządów miąższowych, ponieważ obserwuje się znaczącą poprawę współczynnika odpowiedzi. Mimo że wyniki te są nadal niezadowalające, należy szukać nowych rozwiązań, nowych metod postępowania na poziomie molekularnym.

WNIOSKI
- Zastosowane programy są dobrze tolerowane i skuteczne w przerzutowym raku piersi.
- Uzyskano odpowiedź terapeutyczną (RR) u 59 proc. chorych, a 2-letnie przeżycie wynosiło 42,5 proc.
- Stwierdzono dłuższą medianę przeżycia u chorych leczonych schematem T+A.
- U chorych leczonych z powodu pierwszej wznowy stwierdzono dłuższą medianę przeżycia (p=0,003).
- W przypadku przerzutów pojedynczych mediana przeżycia była znamiennie wyższa w porównaniu do przerzutów mnogich (p=0,007).
PIŚMIENNICTWO
1. Nabholtz J-M, Riva A. Taxane/Anthracycline combinations: Setting a new standard in breast cancer? The Oncologist 2001; 6: supp 3: 5-12.
2. Kardinal CG, Cole JT. Chemotherapy of breast cancer. In: Perry M.C. ed. The chemotherapy Source Book. (Ed. 2) Baltimore, MD: Williams and Wilkins 1996; 1125-83.
3. Hortobagyi GN. Drug therapy: treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998; 339: 974-84.
4. Trudeau ME, Eisenhauer EA, Higgins BP, et al. Docetaxel in patients with metastatic breast cancer: a phase II study of the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1996; 14: 422-8.
5. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L, et al. High-dose epirubicin plus docetaxel at standard dose with lenograstim support as first-line therapy in advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 2001; 24: 138-42.
6. Viens P, Roche H, Kerbrat P, et al. Epirubicin-docetaxel combination in first-line chemotherapy for patients with metastatic breast cancer: final result of a dose-finding and efficacy study. Am J Clin Oncol 2001; 24: 328-35.
7. Muthalib A, Dawis I, Prayogo N, et al. Preliminary results of multicenter phase II trial of docetaxel (Taxotere) in combination with doxorubicin as first-line chemotherapy in Indonesian patients with advanced or metastatic breast cancer. Jap J Cancer Chem 2000; 27: 498-504.
8. Nabholtz J-M, Mackey JR, Smylie M, et al. Phase II study of docetexel, doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: 314-32.
9. A, Hern RP, Smith IE, Ebbs SR. Chemotherapy and survival in advanced breast cancer: the inclusion of doxorubicin in Cooper-type regimens. Br J Cancer 1993; 67: 801-5.
10. Alba E, Ribelles N, Anton A, et al. Seguential doxorubicin and docetaxel as first-line treatment in metastatic breast cancer: a GEICAM-9801 phase II study. Breast Cancer Res Treat 2003; 77 (1): 1-8.
11. Aihara T, Takatsuka Y, Itoh K, et al. Phase II study of concurrent administration of doxorubicin and docetaxel as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer. Oncology 2003; 64 (2): 124-30.
12. Baltali E, Ozisik Y, Guler N, et al. Combination of docetaxel and doxorubicin as first line chemotherapy in metastatic breast cancer. Tumori 2001; 87 (1): 18-19.
13. Cresta S, Grasselli G, Martoni A. A randomized phase II study of alternating (AA) vs seguential (SS) vs the combination (CC) of doxorubicin (A) and docetaxel (T) as 1st line CT in MBC pts. Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: abs: 190.
14. Dieras V, Barthier S, Beuzeboc P, et al. Phase II study of docetaxel in combination with doxorubicin as 1 st line therapy of metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1998; 50: 262a
15. Koroleva I, Wojtiukiewicz M, Załuski J, et al. Preliminary results of a phase II randomized trial of taxotere (T) and doxorubicin (A) given in combination or seguentially as first line chemotherapy (CT) for metastatic breast cancer (MBC). Proc Am Soc Clin Oncol 2001; 20: 30a, abs. 117.
16. Oddubnaia IV, Manziuk LV, Artamonova EV. Combination of taxotere and doxorubicin as a component of chemotherapy for disseminated breast cancer. Vopr Onkol 2001; 47 (6): 728-30.
17. Nabholtz J-M, Falkson G, Campos D, et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: results of a randomized, multicenter, phase III trial. J Clin Oncol 2003; 21: 968-75.
18. Kariya S, Ogawa Y, Nashioka A, et al. Docetaxel-cisplatin combined chemotherapy in Japanese patients with anthracycline-pretreated advanced breast cancer. Oncol Rep 2002; 9 (6): 1345-9.
19. Spielmann M, Llombart A, Zelek L, et al. Docetaxel-cisplatin combination (DC) chemotherapy in patients with anthracycline-resistant advanced breast cancer. Ann Oncol 1999; 10 (12): 1457-60.
20. Marti JL, Bueso P, Mayordomo JI. Combination chemotherapy with docetaxel plus vinorelbine in metastatic breast cancer patients with prior exposure to anthracyclines. Ann Oncol 2001; 12 (8): 1061-5.
21. Pectasides D, Dimopoulos MA, Aravantinos G, et al. First line combination chemotherapy with docetaxel and vinorelbine in advanced breast cancer. A phase II study. Anticancer Res 2001; 21 (5): 3575-80.
22. Rodriguez J, Calvo E, Cortes J, et al. Docetaxel plus vinorelbine as salvage chemotherapy in advanced breast cancer; a phase II study. Breast Cancer Res Treat 2002; 76 (1): 47-56.
23. Campone M, Fumoleau P, Delecroix V, et al. Phase I dose-finding and pharmacokinetic study of docetaxel and vinorelbine as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer. Ann Oncol 2001; 12 (7): 909-19.
24. Vassilomanolakis M, Koumakis G, Drufakou S, et al. Vinorelbine and docetaxel as first-line chemotherapy in metastatic breast cancer. Cancer Chemother Pharmacol 2003; 51 (2): 1789-83.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Bożenna Karczmarek-Borowska
Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej
ul. Jaczewskiego 7
20-090 Lublin
tel. +48 81 747 75 11
tel./faks +48 81 747 32 34