Drug eruption caused by imatinib in a patient with gastrointestinal stromal tumour – case report

Wprowadzenie

Guz podścieliska przewodu pokarmowego (ang. gastrointestinal stromal tumour – GIST) jest rzadkim nowotworem tkanki mezenchymalnej zrębu przewodu pokarmowego, o dużej złośliwości i oporności na standardową chemioterapię i stanowi 0,1–3% nowotworów tego układu. Częstość zachorowań na świecie wynosi 10–15 przypadków na 1 mln osób rocznie, natomiast w Polsce 400–700 przypadków rocznie [1]. Nowotwór dotyczy głównie osób w 5.–6. dekadzie życia, z niewielką przewagą mężczyzn [2]. Najczęściej jest zlokalizowany w żołądku (60%) i w tym umiejscowieniu najlepiej rokuje, następnie w jelicie cienkim (30%) oraz odbytnicy i przełyku. Wskaźnik resekcyjności guzów jest duży (70–80%), jednak w przypadku zmiany nieoperacyjnej bądź przerzutów stwierdzonych w trakcie zabiegu średni czas przeżycia wynosi 1 rok. Leczeniem z wyboru takich postaci GIST jest imatynib – inhibitor kinazy białkowo-tyrozynowej. W prospektywnych badaniach klinicznych wykazano, że u 7% chorych doszło do całkowitej remisji guza, u 40% – do remisji częściowej, a u 36% nastąpiła stabilizacja choroby [1, 3]. W innym doniesieniu podano, że około 50% osób z zaawansowanym GIST leczonych imatynibem przeżyło ponad 5 lat, a u większości chorych (84%) obserwowano trzykrotne zwiększenie średniego czasu przeżycia (z 19 miesięcy do 57 miesięcy) [4]. Omawiana terapia, pomimo wielu potencjalnych działań niepożądanych, jest zazwyczaj dobrze tolerowana.

Cel pracy

Przedstawienie chorej z nieoperacyjnym GIST, u której leczenie imatynibem spowodowało wystąpienie zapalenia skóry i w efekcie konieczność zmiany postępowania terapeutycznego.

Opis przypadku

Kobieta 57-letnia z dwuletnim wywiadem nieoperacyjnego GIST w obrębie jelita cienkiego została przyjęta do Kliniki Dermatologii i Wenerologii w Białymstoku 25 października 2010 roku z powodu zmian skórnych, które wystąpiły po 3 miesiącach terapii imatynibem (ryc. 1.–3.). Chora była leczona z powodu GIST w Klinice Nowotworów Układu Pokarmowego w Centrum Onkologii w Warszawie od września 2009 roku do czerwca 2010 roku nilotynibem (lek w III fazie badań klinicznych), który odstawiono ze względu na brak efektów i dolegliwości dyspeptyczne. W czerwcu 2010 roku włączono imatynib w dawce 1 × 400 mg doustnie. We wrześniu pojawiły się pierwsze zmiany skórne o charakterze rumieniowo-grudkowym w obrębie skóry tułowia, kończyn górnych i dolnych oraz twarzy z towarzyszącym świądem. Pomimo zastosowanego w Klinice Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku leczenia ogólnego (leki przeciwhistaminowe) i miejscowego (maści kortykosteroidowe) oraz zmniejszenia dawki leku do 1 × 300 mg (po konsultacji w Klinice Nowotworów Układu Po­karmowego), obserwowano kolejne wy­siewy zmian rumieniowo-grudkowo-naciekowych w obrębie skóry całego ciała (ryc. 4., 5.). W pobranym wówczas wycinku skórnym obraz histo­patologiczny odpowiadał zmianom polekowym. W grudniu 2010 roku wystąpiły nowe zmiany naciekowe z tendencją do rozpadu na skórze tułowia, kończyn górnych i dolnych. Pacjentkę ponownie przyjęto do kliniki. W wycinku pobranym do badania histopatologicznego obserwowano wówczas znaczne uszkodzenie naskórka w postaci gąbczastości i zwyrodnienia wodniczkowego warstwy podstawnej, na granicy naskórkowo-skórnej dość obfity linijny naciek zapalny bez udziału komórek tucznych. Obraz mikroskopowy odpowiadał liszajowatej reakcji polekowej (ryc. 6., 7.). Zastosowano 5 pulsów metyloprednizolonu w dawkach zmniejszających się od 125 mg do 40 mg raz dziennie dożylnie, leki przeciwhistaminowe oraz maści zawierające silne kortykosteroidy. Po konsultacji w Klinice Nowotworów Układu Pokarmowego odstawiono imatynib i w styczniu 2011 roku włączono lek drugiego wyboru – sunitynib. Obserwowano wolne ustępowanie zmian skórnych z pozostawieniem przebarwień.

Omówienie

Imatynib jest zazwyczaj dobrze tolerowany. Mimo że u większości pacjentów powoduje działania niepożądane, są one najczęściej łagodne [5]. Jednak według aktualnego piśmiennictwa zapalenie skóry może wystąpić u 30% chorych przyjmujących imatynib, a jego częstość zwiększa się wraz ze zwię­kszaniem dawki leku (do 46,6% przy dawce 800 mg/ dobę) [6]. Działania niepożądane mogą pogarszać samopoczucie pacjentów oraz zmniejszać kliniczną efektywność leku. Niestety, nadal nie ma badań dotyczących powikłań związanych z inhibitorami kinazy białkowo-tyrozynowej. Do najczęściej obserwowanych niepożądanych reakcji po imatynibie należą: obrzęk wokół oczodołów, biegunka, nudności, osutki skórne oraz osłabienie. Z odchyleń w badaniach laboratoryjnych występuje: niedokrwistość, hipofosfatemia i podwyższona aktywność transaminaz. Zmiany skórne mają zazwyczaj charakter rumieniowo-grudkowy, często pojawiają się w pierwszych tygodniach od rozpoczęcia terapii imatynibem. Zmianom może towarzyszyć świąd [6]. Podobne objawy skórne występowały również u przedstawianej pacjentki. W jednym z badań obserwowano większą częstość powikłań skórnych u kobiet niż u mężczyzn [7]. Cięższe skórne działania niepożądane mogą obejmować zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczną nekrolizę naskórka. Przy różnicowaniu objawów należy uwzględnić również możliwość interakcji między lekami, które mogą predysponować do wystąpienia niepożądanych objawów skórnych. W opisywanym przypadku lek z wyboru – imatynib – spowodował zmiany skórne, które mimo redukcji jego dawki i stosowanego leczenia (kortykosteroidoterapia dożylna, leki przeciwhistaminowe, maści kortykosteroidowe) nie ustępowały i dodatkowo znacznie pogarszały jakość życia kobiety. Spowodowało to zmianę leku na inny (sunitynib) i w efekcie ustępowanie zmian skórnych. Należy jednak dodać, że sunitynib również daje wiele działań niepożądanych; u 13% pacjentów obserwuje się zmiany skórne. Są nimi: suchość skóry, wykwity o charakterze pęcherzyków, grudek i krost w obrębie twarzy i tułowia oraz zmiany podobne do występujących w łojotokowym zapaleniu skóry. Zaburzenia pigmentacji i żółtawe zabarwienie skóry obserwowane u około 25% osób przyjmujących sunitynib czy zespół ręka–stopa (13,5–25%) zdarzają się rzadko przy terapii imatynibem [6].

Omawiany przypadek oraz przegląd piśmiennictwa wskazują, że pomimo na ogół dobrej tolerancji inhibitorów kinazy białkowo-tyrozynowej u dużej części pacjentów występują wyraźne objawy uboczne. Niezbędne są więc dalsze badania dotyczące rozpoznawania i postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych zarówno imatynibu, jak i innych inhibitorów kinazy białkowo-tyrozynowej.

Piśmiennictwo

1. Głuszek S., Rylski R., Kot M., Stanisławek J., Karcz W., Urbaniak A. i inni: GIST – ryzyko nawrotu i rozsiewu na podstawie obserwacji własnych. Przegl Gastroenterol 2008, 3, 176-184.

2. Blay J., Bonvalot S., Casali P., Richter-Debiec M., Tos Dei A., Emile J. i inni: Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST Concensus Conference of 20-21 March 2004 under the auspice of ESMO, Ann Oncol 2005, 16, 566-578.

3. Trent J., Benjamin R.: New developments of gastrointestinal stromal tumor. Curr Opin Oncol 2006, 18, 386-395.

4. Blanke C., Demetri G., Mehren M., Heinrich M., Eisen­-berg B., Fletcher J. i inni: Long-term results from randomized phase II trial of standard – versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol 2008, 26, 620-625.

5. Wilson J., Connock M., Song F., Yao G., Fry-Smith A., Raftery J. i inni: Imatinib for the treatment of patients with unresectable and/or metastatic gastrointestinal stromal tumours: systematic review and economic evaluation. Health Technol Assess 2005, 9, 1-142.

6. Joensuu H., Trent J., Reichardt P.: Practical management of tyrosine kinase inhibitor-associated side effects in GIST. Cancer Treatment Rev 2011, 37, 75-88.

7. Valeyrie L., Bastuji-Garin S., Revuz J., Bachot N., Wechs­-ler J., Berthaud P. i inni: Adverse cutaneous ractions to imatinib (STI571) in Philadelphia chromosome-positive leukemias: a prospective study of 54 patient. J Am Acad Dermatol 2003, 48, 201-206.





Otrzymano: 26 IV 2011 r.

Zaakceptowano: 17 V 2011 r.