Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS syndrome) – case report

Wprowadzenie

Termin polekowa reakcja skórna z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) został po raz pierwszy zaproponowany przez Bocquet i wsp. w 1996 roku [1]. Określa on poważne, potencjalnie zagrażające życiu, niepożądane reakcje skórne wywołane lekami, przebiegające z zajęciem narządów wewnętrznych, rozwijające się w ciągu od 1 tygodnia do 3 miesięcy od rozpoczęcia stosowania leku. W piśmiennictwie używanych jest wiele nazw opisujących tę jednostkę chorobową, takich jak: zespół nadwrażliwości na leki przeciwpadaczkowe (ang. anticonvulsant hypersensitivity syndrome – AHS), zespół nadwrażliwości na lek (ang. hypersensitivity syndrome – HSS), zespół nadwrażliwości indukowany lekiem (ang. drug-induced hypersensitivity syndrome – DIHS), opóźniony wielonarządowy zespół nadwrażliwości indukowany lekiem (ang. drug-induced delayed multiorgan hy­per­­­­­sensitivity syndrome – DIDMOHS) [1–4].

Do głównych objawów zespołu DRESS należą: gorączka (temperatura ponad 38°C), zmiany skórne o charakterze osutki plamisto-grudkowej, powiększenie węzłów chłonnych, zajęcie narządów wewnętrznych oraz zmiany we krwi obwodowej (eozynofilia, neutrofilia, neutropenia, trombocytopenia, anemia hemolityczna). Częstość występowania zespołu DRESS u osób leczonych lekami przeciwdrgawkowymi wynosi od 1 : 10 000 do 1 : 1000. Przypadki śmiertelne występują głównie u pacjentów z uszkodzeniami wielonarządowymi [1].

Patogeneza zespołu nie jest w pełni poznana. Doniesienia z piśmiennictwa wskazują na uszkodzenie mechanizmów detoksykacji metabolitów stosowanych leków. Aktywne metabolity leków, wiążąc się z antygenami zgodności tkankowej na keratynocytach, prowadzą do stymulacji limfocytów produkujących IL-4 i IL-5, a także do nasilenia cytotoksycznego działania limfocytów [5, 6]. Część badaczy zwraca uwagę na możliwy udział w patogenezie tej choroby zjawiska reaktywacji ludzkiego wirusa opryszczki typu 6 (ang. human herpes virus-6 – HHV-6), a także ewentualny udział innych wirusów, takich jak HHV-7, EBV czy CMV. Coraz więcej autorów uważa, że istnieje genetyczna predyspozycja do rozwoju niepożądanych reakcji polekowych. Szczególną rolę odgrywają prawdopodobnie geny głównego układu zgodności tkankowej, które wykazują związek z występowaniem niektórych ciężkich reakcji polekowych [7].

Do najczęstszych leków, które mogą indukować DRESS, należą m.in. aromatyczne środki przeciw­drgawkowe (karbamazepina, fenytoina, lamotrygina, fenobarbital), leki przeciwprątkowe, a także minocyklina, allopurinol, sulfonamidy, sulfasalazyna oraz dapson [8–13].

Cel pracy

Przedstawienie pacjentki, u której zmiana leku przeciwpadaczkowego spowodowała wystąpienie zmian skórnych z eozynofilią i objawami ogólnymi.

Opis przypadku

Pacjentka 25-letnia, chorująca od 14. roku życia na padaczkę, została przyjęta do Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku z powodu zmian skórnych spowodowanych zmianą leku przeciwpadaczkowego: kwasu walproinowego na lamotryginę. Przyczyną zmiany leku była planowana ciąża. Po około 3 tygodniach od rozpoczęcia terapii pacjentka zaobserwowała wystąpienie rumienia w obrębie skóry obu policzków, kończyn górnych, dekoltu oraz wewnętrznej powierzchni ud. Następnie pojawił się obrzęk małżowin usznych, rąk i stóp. Po następnych 4 dniach wystąpiło zaczerwienienie całej skóry oraz pojawiły się zmiany grudkowe. Zmianom skórnym towarzyszył świąd, pieczenie oraz dreszcze i gorączka (temperatura do 39°C). Chora zgłosiła się do ambulatorium pogotowia ratunkowego, gdzie otrzymała hydrokortyzon do­żylnie, fenazolinę domięśniowo oraz cetyryzynę doustnie. Wobec braku poprawy pacjentka zgłosiła się do Kliniki.

W dniu przyjęcia do Kliniki w obrębie skóry całego ciała stwierdzono rozległe, zlewające się zmiany plamisto-grudkowe oraz obrzęk twarzy (ryc. 1., 2.). W badaniach biochemicznych surowicy z istotnych odchyleń od normy stwierdzono duże wartości transaminaz (AspAT 302 U/l, AlAT 1321 U/l), parametrów ostrej fazy (CRP 55,6 mg/l, OB 60 mm/h), glukozy (114 mg/dl), potasu (5,15 mmol/l) oraz izoenzymu sercowego kinazy kreatyninowej (41 U/l). W morfologii krwi odnotowano w kolejnych dniach hospitalizacji istotne zmiany odsetka eozynofilów (0,2%, 3,4%, 7,0%). Odstawiono lamotryginę, zastępując lek stosowanym dotychczas preparatem kwasu walproinowego. W leczeniu ogólnym zastoso­wano glikokortykosteroidy (prednizon) doustnie w dawce 0,5 mg/kg m.c. oraz leki przeciwhistaminowe. Miejscowo stosowano 1% maść hydrokortyzonową, 0,1% maść z takrolimusem oraz emolienty. Po 3 tygodniach leczenia uzyskano całkowite ustąpienie zmian skórnych oraz stopniową normalizację wyników badań laboratoryjnych.

Omówienie

W przedstawionym przypadku za wystąpienie ogólnoustrojowej reakcji alergicznej odpowiedzialna była lamotrygina, należąca do aromatycznych leków przeciwdrgawkowych. Naisbitt i wsp. ze zmian skórnych i krwi pacjentów z zespołem DRESS wyizolowali pobudzone przez lamotryginę i karbamazepinę limfocyty T, co sugeruje udział tych komórek w reakcji na lek [14]. Z uwagi na dużą śmiertelność wśród pacjentów z zespołem DRESS, wynoszącą około 10%, trafna i szybka diagnoza ma istotne znaczenie. Ponieważ zmiany skórne poja­wiają się od 1 tygodnia do nawet

3 miesięcy po rozpoczęciu stosowania preparatu, ważne jest rozpoznanie pierwszych objawów chorobowych i od­stawienie podejrzanego leku [1]. Zmiany skórne zwykle są bardzo nasilone i mają charakter wykwitów pokrzywkowych, plamisto-grudkowych, rzadziej pojawiają się pęcherze, pęcherzyki czy krosty. Charakterystyczne jest również występowanie obrzęku twarzy. Zmianom skórnym towarzyszą objawy ogólnoustrojowe.

Na podstawie wieloletnich badań międzynarodowa grupa RegiSCAR (ang. Registry of Severe Cuta­neous Adverse Reactions), zajmująca się badaniem reakcji polekowych, ustaliła kryteria diagnostyczne DRESS, na podstawie których można rozpoznać ten ze­spół u pacjentów z osutką skórną zgłaszających przyjmowanie leków w wywiadzie, u których występują przynajmniej trzy spośród czterech elementów: gorączka, limfadenopatia, zaburzenia hematologiczne, zajęcie narządów wewnętrznych (tab. I) [15]. Posługując się powyższymi kryteriami, u opisywanej pacjentki rozpoznano prawdopodobny zespół DRESS. Zastosowanie kryteriów diagnostycznych grupy RegiSCAR pozwala na wykluczenie zespołu DRESS u pacjentów z osutką polekową, ale bez charakterystycznych objawów ogólnoustrojowych. Przypadki zespołu DRESS różnią się przebiegiem i nasileniem objawów ogólnych. Obserwacja pacjentów z lżejszymi postaciami zespołu może dostarczyć informacji na temat związku pomiędzy uwarunkowaniami genetycznymi a fenotypowym obrazem schorzenia [7].

W leczeniu zespołu DRESS istotne znaczenie ma odstawienie leku powodującego reakcję nadwrażliwości. U pacjentki odstawiono lamotryginę i po­nownie włączono dobrze tolerowany przez nią preparat kwasu walproinowego, uzyskując dobry efekt terapeutyczny. Jednak u osób, u których istnieje konieczność ciągłej farmakoterapii, powrót do leku wcześniej dobrze tolerowanego nie zawsze przynosi oczekiwaną poprawę. Reakcje krzyżowe po aromatycznych lekach przeciwpadaczkowych występują aż w 80% przypadków [16]. Podstawę farmakoterapii u pacjentów z zespołem DRESS stanowią glikokortykosteroidy stosowane ogólnie pod kontrolą stanu klinicznego i badań laboratoryjnych [17]. Jeżeli stan chorego nadal się pogarsza, zaleca się wlewy dożylne immunoglobulin (IVIG) lub plazmaferezę. Niektórzy autorzy sugerują u pacjentów, u których zespół DRESS został spowodowany lekiem przeciwpadaczkowym, włączenie do terapii dużych dawek N-acetylocysteiny. N-ace­tylocysteina jest prekursorem glutationu, cząsteczki wchodzącej w skład ścieżki detoksyfikacyjnej niektórych leków. Ponadto, z uwagi na modyfikujący wpływ na produkcję cytokin prozapalnych oraz ekspresję białek adhezyjnych ICAM (ang. intracellular adhesion molecule) w ludzkich keratynocytach, N-acetylocysteina może hamować procesy immunologiczne leżące u podstawy reakcji nadwrażliwości [18, 19]. Ze względu na udowodniony udział limfocytów T w patogenezie zespołu DRESS w celu rozpoznania powinny być wy­konywane testy płatkowe pozwalające na po­twierdzenie, że podejrzany lek był czynnikiem sprawczym [14]. Są one szczególnie przydatne w diagnostyce pacjentów o wysokim ryzyku wystąpienia tego zespołu po zastosowaniu leków przeciwpadaczkowych [20]. Z uwagi na uwarunkowane genetycznie defekty w detoksykacji metabolitów leków szczególną uwagę należy zwrócić na zebranie szczegółowego wywiadu rodzinnego. Prawidłowe rozpoznanie zespołu DRESS oraz szybkie włączenie odpowiedniego leczenia poprawia rokowanie i pozwala uniknąć niepożądanych reakcji w przyszłości.

Piśmiennictwo

 1. Bocquet H., Bagot M., Roujeau JC.: Drug-induced pseudolymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS). Semin Cutan Med Surg 1996, 15, 250-257.

 2. Bonnetblanc J.M.: Drug hypersensitivity syndrome. Dermatology 1993, 187, 84-85.

 3. Shiohara T., Iijima M., Ikezawa Z., Hashimoto K.: The dia­gnosis of a DRESS syndrome has been sufficiently established on the basis of typical clinical features and viral reactivations. Br J Dermatol 2007, 156, 1083-1084.

 4. Sontheimer R.D., Houpt K.R.: DIDMOHS a proposed consensus nomenclature for the drug-induced delayed multiorgan hypersensitivity syndrome. Arch Dermatol 1998, 134, 874-876.

 5. Sullivan J.R., Shear N.H.: The drug hypersensitivity syndrome: what is the pathogenesis? Arch Dermatol 2001, 137, 357-364.

 6. Ichiche M., Kiesch N., De Bels D.: DRESS syndrome associated with HHV-6 reactivation. Eur J Intern Med 2003, 14, 498-500.

 7. Walsh S.A., Creamer D.: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a clinical update and reviev of current thinking. Clin Exp Dermatol 2011, 36, 6-11.

 8. Mansur A.T., Pekcan Yasxar S., Goktay F.: Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: clinical and laboratory features. Int J Dermatol 2008, 47, 1184-1189.

 9. Lee J.H., Park H.K., Heo J., Kim T.O., Kim G.H., Kang D.H. i inni: Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome induced by celecoxib and anti-tuberculosis drugs. J Korean Med Sci 2008, 23, 521-525.

10. Knowles S.R., Shapiro L., Shear N.H.: Serious adverse reactions induced by minocycline: report of 13 patients and review of the literature. Arch Dermatol 1996, 132, 934-939.

11. Prussick R., Shear N.H.: Dapsone hypersensitivity syndrome. J Am Acad Dermatol 1996, 35, 346-939.

12. Lupton G.P., Odom R.B.: The allopurinol hypersensitivity syndrome. J Am Acad Dermatol 1979, 1, 365-374.

13. Brooks H., Taylor H.G., Nichol F.E.: The three week sulfasalazine syndrome. Clin Rheumatol 1992, 11, 566-568.

14. Naisbitt D.J., Farrell J., Wong G., Depta J.P., Dodd C.C., Hopkins J.E. i inni: Characterization of drug specific T cells in lamotrigine hypersensitivity. J Allergy Clin Immunol 2003, 111, 1393-1403.

15. Kardaun S.H., Sidoroff A., Valeyrie-Allanore L., Halevy S., Davidovici B.B., Mockenhaupt M. i inni: Variability in the clinical pattern of cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome really exist? Br

J Dermatol 2007, 156, 609-611.

16. Shear N.H., Spielberg S.P.: Anticonvulsant hypersensitivity syndrome, in vitro assessment of risk. J Clin Invest 1988, 82, 1826-1832.

17. Vittorio C.C., Muglia J.J.: Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Arch Intern Med 1995, 155, 2285-2290.

18. Redondo P., Felipe I., Pena A., Aramendia J.M., Vanaclocha V.: Drug-induced hypersensitivity syndrome and toxic epidermal necrolysis: treatment with N-acetylcysteine. Br

J Dermatol 1997, 136, 645-646.

19. Simonart T., Tugendhaft P., Vereecken P., De Dobbe­leer G., Heenen M.: Hazards of therapy with high doses of N-acetylcysteine for anticonvulsant-induced hypersensitivity syndrome. Br J Dermatol 1998, 138, 553.

20. Santiago F., Gonçalo M., Vieira R., Coelho S., Figueiredo A.: Epicutaneous patch testing in drug hypersensitivity syndrome (DRESS). Contact Dermatitis 2010, 62, 47-53.



Otrzymano: 19 XI 2012 r.

Zaakceptowano: 10 I 2013 r.