Wstęp
Prawidłowy cykl miesiączkowy definiuje się długością trwania od 21 do 35 dni, z krwawieniem miesiączkowym trwającym nie dłużej niż 7 dni i całkowitą utratą krwi poniżej 80 ml w ciągu cyklu. Wszystkie odchylenia od tej normy należy traktować jako nieprawidłowe krwawienia maciczne (abnormal uterine bleeding – AUB). Jeśli wykluczymy przyczyny anatomiczne, organiczne, układowe i jatrogenne, to będziemy mieć do czynienia z krwawieniami czynnościowymi (dysfunctional uterine bleeding – DUB). Listę tych krwawień zawiera tab. I.
Problem krwawień czynnościowych, który był przez długie lata traktowany przez ginekologów w sposób marginalny, dzięki ogromnemu postępowi nauk podstawowych i klinicznych, a także w związku ze znacznym wzrostem świadomości pacjentek i postępem cywilizacyjnym, stał się nie tylko wyzwaniem dla nowoczesnej medycyny, ale nabiera również znaczenia socjo-
-ekonomicznego. Nie wystarczy rutynowe podejście, np. zastosowanie przez kilka miesięcy doustnej antykoncepcji, a przy niepowodzeniu kuracji szybkie skierowanie pacjentki na histerektomię. Problem uciążliwych krwawień czynnościowych jawi się jako bardzo istotny czynnik pogarszający jakość życia kobiety, wpływa na relacje rodzinne, na wydajność pracy, może obniżać poczucie własnej wartości. Lekarz mający do czynienia z przypadkiem nawracających krwawień czynnościowych powinien odpowiedzieć sobie na szereg pytań, wykonać niezbędne badania i wspólnie z pacjentką opracować plan leczenia, biorąc pod uwagę indywidualne czynniki medyczne, rodzinne i socjalne. Powinien on uwzględniać różnorodne opcje terapeutyczne – zarówno zachowawcze, jak i, o ile to będzie konieczne – zabiegowe. Udział pacjentki w procesie decyzyjnym, co podkreśla szereg autorów, wpływa bardzo pozytywnie na cały proces diagnostyczno-leczniczy [2, 3].
Patofizjologia krwawień czynnościowych
Cykliczne zmiany w błonie śluzowej macicy, a dokładniej w jej warstwie czynnościowej, stanowią unikalny model angiogenezy, czyli powstawania nowych naczyń krwionośnych z sieci istniejących naczyń. Występuje tu całe bogactwo interakcji układów enzymatycznych, substancji biologicznie czynnych, swoiste receptory. Najważniejszą rolę odgrywają czynniki wzrostu śródbłonka – rodzina VEGF (ang. vascular endothelial growth
factor), odpowiednie receptory (vascular endothelial cell growth factor receptor – VEGFR-1 i VEGFR-2), angiopoetyny (Ang 1 i 2), trombospondyna 1, czynnik płytkowy
4 (platelet factor – PF-4), płytkowy czynnik wzrostu (platelet-derived growth factor – PDGF) [4]. Ten skomplikowany układ biologiczny jest regulowany przez oś międzymózgowie–przysadka–jajnik. Obok klasycznych, dobrze poznanych hormonów steroidowych – estrogenów i progesteronu, biorących udział w procesach reparacyjnych błony śluzowej macicy, zwraca ostatnio uwagę aktywina – hormon o strukturze steroidowej, składający się z podjednostek beta-A i beta-B. Wykazano, że obie podjednostki biorą udział w procesach reparacyjnych, a więc i w angiogenezie w endometrium. Stwierdzono, że zastosowanie naturalnego inhibitora aktywiny – follistatyny w istotny sposób opóźnia i osłabia ten proces [5].
Kolejnym czynnikiem, który może odgrywać ważną rolę w patogenezie krwawień czynnościowych, jest nadmierna aktywność szeregu metaloproteinaz w obrębie macierzy. Dotyczy to szczególnie kolagenazy-1 (MMP-1), stromielizyny-1 (MMP-3), żelatynazy B (MMP-9) i żelatynazy A (MMP-2).
Wykazano równocześnie, że obok zwiększonych aktywności metaloproteinaz w przypadkach nieprawidłowych krwawień macicznych występuje istotnie obniżona aktywność tkankowego inhibitora metaloproteinaz 1
(tissue inhibitor of metalloproteinases 1 – TIMP-1) [6]. Inne substancje biologicznie czynne związane ze śródbłonkiem naczyń i płytkami krwi, odgrywające rolę w fizjologii i patologii czynnościowych krwawień macicznych, to czynniki układu fibrynolitycznego (m.in. aktywatory i inhibitory: tissue plasminogen activator – TPA, plasminogen activator inhibitor 1 – PAI-1), prokoagulanty (tissue factor – TF) i prostanoidy (tromboksany, prostacykliny). Estrogeny i progesteron działają sekwencyjnie, regulując komórkowe stężenia odpowiadających im receptorów. Następnie dochodzi do uruchomienia kaskady lokalnych zjawisk przygotowujących endometrium do implantacji [7, 8]. Zmiana profilu – zmniejszenie stężenia progesteronu – prowadzi do skurczu naczyń i szybkiego wzrostu stężeń mediatorów zapalenia, enzymów proteolitycznych oraz innych powodujących rozpad tkanki. W patomechanizmie krwawień czynnościowych coraz większą wagę przywiązuje się również do zjawisk naczynioruchowych, zmieniających reakcje drobnych naczyń na substancje wazoaktywne (prostaglandyny, endoteliny, kininy) oraz na większą łamliwość naczyń zależną od wahań stężeń hormonów steroidowych [7–10]. Można śmiało stwierdzić, że mimo ogromnego postępu wiedzy i poznawania coraz to subtelniejszych mechanizmów na poziomie subkomórkowym niepoznane i nieopisane pozostają przyczyny czynnościowych krwawień macicznych.
Diagnostyka
Podstawowe, wstępne badania diagnostyczne przedstawiono w tab. II. Poza dokładnie zebranym wywiadem obejmującym m.in. pytania zawarte w tab. III, przeprowadza się badanie przedmiotowe. Należy zwrócić uwagę na budowę ciała, poszukać cech zespołów endokrynologicznych (hirsutyzm, mlekotok, zmiany skórne związane z chorobami tarczycy), przeprowadzić badanie ginekologiczne z wziernikowaniem pochwy i oceną macicy oraz przydatków. Ustalenie statusu owulacyjnego pacjentki jest istotnym momentem ukierunkowującym dalsze postępowanie diagnostyczno-lecznicze. Krwawienia owulacyjne są cykliczne w postaci obfitych krwawień miesiączkowych (menorrhagia) i plamień międzymiesiączkowych. W przypadkach menorrhagia po wykluczeniu zmian organicznych należy przeprowadzić diagnostykę w kierunku koagulopatii (trombofilie, trombocytopenie, białaczki)
[11, 12]. W przypadku plamień międzymiesiączkowych należy, poza wykluczeniem nowotworów, wykonać badania w kierunku stanów zapalnych narządu rodnego i ocenić stężenie TSH [1, 13]. Krwawienia bezowulacyjne występują m.in. w postaci metrorrhagia juvenile, w chorobach układowych [zespół policystycznych jajników (polycystic ovary syndrome – PCOS), choroby nadnerczy, wątroby, nerek, niedoczynność tarczycy, guzy jajników i przysadki]. Należy również wziąć pod uwagę ewentualne stosowanie antykoncepcji i cytostatyków.
Kolejne czynniki mogące powodować czynnościowe krwawienia bezowulacyjne to stres, zmniejszenie masy ciała (anoreksja) oraz intensywne ćwiczenia fizyczne. W różnicowaniu krwawień czynnościowych pomocne są oznaczenia poszczególnych hormonów. Istotne w procesie diagnostycznym jest użycie nowoczesnych metod obrazowania: USG iv, histerosonografii kontrastowej (0,9% NaCl, Echovist), histerosalpingografii, histeroskopii, minihisteroskopii ambulatoryjnej, TK, RM [14]. Przed zastosowaniem histerosonografii kontrastowej lub histeroskopii należy wykluczyć chorobę nowotworową. Dotyczy to kobiet z czynnikami ryzyka raka endometrium (otyłość, brak owulacji, niezrównoważona terapia estrogenowa), krwawieniami okołomenopauzalnymi i krwotocznymi miesiączkami po 35. roku życia. Konieczna jest w tych sytuacjach biopsja endometrium [14]. Do lat 80. metodą z wyboru było łyżeczkowanie jamy macicy. Później wprowadzono do praktyki ambulatoryjnej jednorazowe, giętkie przyrządy aspiracyjne – Pipellę, Vabrę, Gyno-Sampler, które poza prostotą zabiegu charakteryzują się
90-procentową czułością w diagnostyce raka endometrium [15]. Histerosonografia kontrastowa przewyższa USG iv pod względem swoistości badania (odpowiednio 95% i 21%) [14]. Około 10 lat temu w ambulatorium zaczęto stosować minihisteroskopię. Okazała się ona szybką, bezpieczną, efektywną i wiarygodną techniką diagnostyczną w krwawieniach czynnościowych. Zgodność tej metody z oceną histopatologiczną wynosi 80% [16].
Leczenie
Sposoby leczenia krwawień czynnościowych przedstawiono w tab. IV i V.
Leczenie obfitych krwawień z macicy
Estrogeny (np. Estradiol p.o. 3 × 4 mg, 4 × 8 mg) powodują szybką proliferację nabłonka, zwiększają produkcję czynników krzepnięcia, stabilizując endometrium i zmniejszając krwawienie. Terapia estrogenowa powinna trwać 3–4 tygodnie z 10-dniową „wstawką” progestagenową. Alternatywą może być doustna antykoncepcja (mniej korzystna ze względu na hamujący proliferację wpływ gestagenów). Progestageny mają jednak korzystny wpływ na lokalną hemostazę poprzez stymulację syntezy TF i PAI-1 [17]. Wobec nieskuteczności leczenia krwawień metodami zachowawczymi może być konieczne zastosowanie metod zabiegowych – tamponady za pomocą cewnika Foleya, wyłyżeczkowania jamy macicy, embolizacji tętnic macicznych, podwiązania naczyń macicznych, ablacji endometrium, ostatecznie – histerektomii [14].
Leczenie przewlekłych krwawień czynnościowych
Leczenie hormonalne polega na stosowaniu doustnej antykoncepcji, doustnych progestagenów w drugiej połowie cyklu, systemu wewnątrzmacicznego uwalniającego lewonorgestrel. Poza drogą doustną preparaty antykoncepcyjne można przyjmować przezskórnie lub dopochwowo (pierścień). Inną metodą są iniekcje medroksyprogesteronu (MP) z estrogenami (E) – co miesiąc 25 mg MP + 5 mg E lub co 3 miesiące – 150 MP + E. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) są szczególnie skuteczne w cyklach owulacyjnych. Zmniejszają one istotnie utratę krwi miesiączkowej. Działają głównie poprzez hamowanie syntezy prostacykliny (np. Mefacit p.o. lub per rectum). Skuteczniejsze od NLPZ są leki antyfibrynolityczne. Przykładem jest kwas traneksanowy (Exacyl) [1, 14]. W leczeniu krwawień czynnościowych można brać pod uwagę Danazol i agonistów gonadoliberyny (GnRH), ale zarówno działania uboczne, jak i koszty kuracji sprawiają, że nie mogą to być leki pierwszego rzutu. Leki z grupy agonistów GnRH znalazły zastosowanie przed leczeniem zabiegowym (zmniejszenie masy mięśniaków, ścieńczenie endometrium przed zabiegiem ablacji).
Leczenie zabiegowe
W przypadkach krwawień przewlekłych miejsce dotychczas szeroko stosowanej histerektomii zajmują liczne techniki histeroskopowe – zabiegi resekcji lub ablacji endometrium. Można tu wymienić również inne techniki, takie jak:
• termoablacja [10],
• laseroablacja,
• elektroablacja,
• ablacja fotodynamiczna,
• hydrotermoablacja [19],
• krioablacja,
• Nova Sure (zastosowanie fal radiowych).
Trudno jest mówić o profilaktyce krwawień czynnościowych. W przewidywaniu ich wystąpienia należy zwrócić uwagę na pierwsze miesiączki u dziewczynek. Menarche stanowi swego rodzaju biologiczny test sprawności mechanizmów hemostazy zarówno lokalnej, jak i ogólnej. Zaobserwowane odchylenia od normy mogą stać się podstawą do rozszerzenia diagnostyki o badania hematologiczne i endokrynologiczne.
Piśmiennictwo
1. Wolff E, Duleba A. Poszukiwanie farmakologicznych sposobów postępowania w nieprawidłowych krwawieniach macicznych. Gin po Dypl 2006; 42: 37-44.
2. Munro MG. Medical management of abnormal uterine bleeding. Obstet Gynecol Clin North Am 2000; 27: 287-304.
3. Geller SE, Berstein SJ, Harlow SD. The decision – making process for the treatment of abnormal uterine bleeding. J Womens Health 1997;
6: 559-67.
4. Zbucka M, Koda M, Tomaszewski J i wsp. Angiogeneza w procesach rozrodczych u kobiety. Gin Pol 2004; 75: 649-57.
5. Kaitu’n-Lino TJ, Philips DJ, Morison NB, et al. A new role for activin in endometrial repair after menses. Endocrinology 2009; 150: 1904-11.
6. Galant C, Berliére M, Dubois D, et al. Focal expression and final activity of matrix metalloproteinases may explain irregular dysfunctional endometrial bleeding. Am J Pathol 2004; 165: 83-94.
7. Coll Capdevila C. Dysfunctional uterine bleeding and dysmenorrhoea. Euer J Contracept Reprod Health Care 1997; 2: 229-37.
8. Critchley HO, Kelly RW, Brenner RM, et al. The endocrinology of menstruation a role for the immune system. Clin Endocrinol (Oxf) 2001;
55: 701-10.
9. Mints M, Luksha L, Kublickiene K. Altered responsiveness of small uterine arteries in woman with idiopathic menorrhagia. Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 646. e1-5.
10. Makhija D, Mathai AM, Naik R, et al. Morphometric evaluation of endometrial blood vessels. Indian J Pathol Microbiol 2008; 51: 346-50.
11. Philipp CS, Dilley A, Miller CH, et al. Platelet functional defects in women with unexplained menorrhagia. J Thromb Haemost 2003; 1: 477-84.
12. Rodeghiero F. Management of menorrhagia in women with inherited bleeding disorders: general principles and use of desmopressin. Haemophilia 2008; 14 (suppl 1): 21-30.
13. Attia AH, Youssef D, Hassan N, et al. Subclinical hyperthyroidism as a potential factor for dysfunctional uterine bleeding. Gynecol Endocrinol 2007; 23: 65-8.
14. Kaunitz AM. Nieprawidłowe krwawienia z dróg rodnych u kobiet w okresie okołomenopauzalnym. Ginekologia po Dyplomie 2002; 4: 60-71.
15. Dijkhuizen FP, Mol BW, Brölmann HA, et al. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia a meta-analysis. Cancer 2000; 89: 1765-72.
16. Valle RF. Office hysteroscopy. Clin Obstet Gynecol 1999; 42: 276-89.
17. Schatz F, Krikun G, Caze R, et al. Progestin regulated expression of
tissue factor in decidual cells: implications in endometrial hemostasis, menstruation and angiogenesis . Steroids 2003; 68: 849-60.
18. Meyer WR, Walsh BW, Grainger DA, et al. Thermal ballon and rollerball ablation to treat menorrhagia: a multicenter comparison. Obstet Gynecol 1998; 92: 98-103.
19. Guillot E, Omnes S, Yazbeck C, et al. Endometrial ablation using hydro-thermablator: results of a French multicenter study. Gynecol Obstet
Fertil 2008; 36: 45-50.
20. Vihko KK, Raitala R, Taina E. Endometrial thermoablation for treatment of menorrhagia; comparison of two methods in outpatient setting. Acta Obstet Gynecol Scand 2003; 82: 269-74.
21. Degen AF, Gabrecht T, Mosimann L, et al. Photodynamic endometrial ablation for the treatment of dysfunctional uterine bleeding: a preliminary report. Lasers Surg Med 2004; 34: 1-4.
