Dysregulation of erbB family genes and ErbB (HER) receptors in pheochromocytoma

MOLEKULARNE ASPEKTY PHEOCHROMOCYTOMA
Nadnercza są drugim (po tarczycy) gruczołem wewnętrznego wydzielania co do częstości występowania nowotworów łagodnych i złośliwych [1]. Guz rdzenia nadnercza (barwiak, pheochromocytoma) jest przedstawicielem guzów neuroendokrynnych i wywodzi się z komórek chromochłonnych, znajdujących się w rdzeniu nadnerczy oraz z ciałek przyzwojowych współczulnego układu nerwowego.
Guzy chromochłonne rozpoznaje się stosunkowo rzadko i w całej populacji ich częstość występowania ocenia się od 1 przypadku na 100 tys. do 1 na 500 tys./osób/rok [2, 3]. W 90 proc. guz chromochłonny wykrywa się w obrębie nadnercza, częściej prawego. W 10 proc. przypadków występuje obustronnie, z czego 50 proc. to postacie rodzinne [4]. W ok. 10 proc. przypadków może lokalizować się pozanadnerczowo i powstawać w każdym miejscu, gdzie znajdują się skupienia tkanki chromochłonnej (np. w narządzie Zuckerkandla, wzdłuż przebiegu aorty brzusznej, we wnęce wątroby, w ścianie pęcherza moczowego i śródjajnikowo); poza jamą brzuszną bardzo rzadko spotyka się go w obrębie klatki piersiowej, szyi, a nawet jamy czaszki [2, 5]. W ok. 10 proc. przypadków guz może towarzyszyć innym jednostkom chorobowym: zespołom wielogruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej
typu 2 (MEN 2-A i 2-B), chorobie von Hippel-Lindau’a (VHL) chorobie Recklinghausena (nerwiakowłókniakowatość typu 1, NF-1), chorobie Burneville’a (stwardnienie guzowate) czy zespołowi Sturge-Webera [5–9].
Złośliwą postać pheochromocytoma rozpoznaje się w ok. 7–17 proc. wszystkich guzów chromochłonnych u dorosłych i 2–3 proc. u dzieci. Pomimo pewnych odmienności klinicznych oraz różnic patomorfologicznych, jak dotychczas dopiero pojawienie się odległych przerzutów do narządów niezawierających tkanki chromochłonnej, tzn. wątroby, płuc, kości, węzłów chłonnych, sieci i mózgu, pozwala na prawidłowe różnicowanie pomiędzy łagodnym i złośliwym pheochromocytoma [10, 11]. Intensywnie poszukuje się różnych markerów, które pozwoliłyby na rozróżnienie postaci łagodnej od złośliwej. Według niektórych autorów poziom enolazy specyficznej dla neuronów (ang. Neuron-Specific Enolase, NSE), DOPA (L-dihydroksyfenylalaniny), neuropeptydu Y (NPY) oraz chromograniny A (CgA) wyraźnie rośnie w surowicy krwi chorych ze złośliwą postacią pheochromocytoma [2, 12–15]. W tkance guza szukano wykładników jego złośliwości, oznaczając immunohistochemicznie markery proliferacji, tj. PCNA, Ki-67 i topoizomerazę IIa, ponadto E-kadherynę, białko p53, białko bcl-2, produkt genu Rb i wiele innych. Wyniki tych badań były niejednoznaczne [15–17]. Podobnie rozbieżne obserwacje dotyczyły znaczenia obecności aneuploidii komórek pheochromocytoma oraz zwiększonej aktywności telomerazy w guzie [17–20].
Etiologia pheochromocytoma jest nadal słabo poznana. Większość guzów chromochłonnych to guzy sporadyczne, ale nawet rozwój sporadycznego pheochromocytoma wydaje się być związany z aberracjami genomu. W postaciach rodzinnych prawdopodobnie wiele genów bierze udział w powstawaniu nowotworu. Najlepiej poznanymi są: gen ret, związany z zespołem MEN-2 [5, 21] i gen vhl, związany z chorobą von Hippel-Lindau’a, często współistniejącą z pheochromocytoma [22]. Predyspozycja (1–5 proc.) do guza chromochłonnego występuje też w kolejnym rodzinnym zespole nowotworowym, tj. nerwiakowłókniakowatości typu 1 (NF-1) [8, 14]. Chociaż mutacje genów ret i vhl w komórkach płciowych są przyczyną guzów chromochłonnych, ich somatyczne mutacje są rzadkie (6–8 proc.) w sporadycznym pheochromocytoma [9, 23].

RODZINA RECEPTORÓW ERBB
Geny receptorów dla czynników wzrostowych oraz geny enzymów typu kinaz (erbB-1, erbB-2, c-ret, c-met, c-src, c-raf, c-abl) należą do najlepiej zbadanych protoonkogenów. W nieprawidłowych warunkach zmutowane formy protoonkogenów – onkogeny – biorą udział w procesie rozwoju nowotworów. Aktywacja protoonkogenu może być wywołana mutacją, zmieniającą strukturę kodowanego białka, może wiązać się z procesem translokacji protoonkogenu w miejsca, w których znajdują się sekwencje DNA wzmacniające transkrypcję genów; może zachodzić również poprzez amplifikację genu – zwielokrotnienie liczby kopii genu (zjawisko opisano dokładniej w [24]). W dwóch ostatnich sytuacjach produkt genu może być prawidłowy, ale ilość białka dramatycznie zwiększa się. Wydaje się, że sposób aktywacji protoonkogenów jest swoisty dla poszczególnych genów; niektóre geny aktywowane są w wyniku mutacji punktowych, inne za pomocą translokacji lub fuzji, jeszcze inne poprzez amplifikację.

Zasadniczą rolą większości receptorowych kinaz tyrozynowych jest rozpoznawanie i wiązanie czynników wzrostowych. Typowe receptorowe kinazy tyrozynowe są białkami błonowymi; ich domena zewnątrzkomórkowa zawiera miejsce wiążące ligand, którego przyłączenie indukuje homo- i heterodimeryzację receptorów [25–27], albo też tzw. dimeryzację wtórną (sekwencyjną) [28]. Receptorowe kinazy klasy I, zwane też receptorami epidermalnych czynników wzrostowych lub rodziną receptorów ErbB, są ważne w rozwoju prawidłowych tkanek pochodzenia epidermalnego, mezenchymalnego i neuronalnego, a także w rozwoju procesów nowotworowych [26, 27]. Geny rodziny erbB (erbB-1, erbB-2, erbB-3 i erbB-4) i kodowane przez nie receptory ErbB są zaangażowane w procesy wzrostu, proliferacji, apoptozy, sekrecji białek, różnicowania i odróżnicowywania się oraz przemieszczania się komórek, morfogenezę organów, procesy odżywcze i naprawcze tkanek [26].
Jak dotąd opisano 4 rodzaje receptorów, należących do tej grupy: ErbB-1 lub EGFR (receptor naskórkowego czynnika wzrostu, ang. Epidermal Growth Factor Receptor), ErbB-2, ErbB-3 i ErbB-4; ludzkie receptory tego typu często nazywane są HER1, HER2 (lub inaczej HER2/neu), HER3 i HER4 [25–27]. Spośród nich, ErbB-1 i ErbB-2 są uznanymi onkoproteinami, natomiast ErbB-3 i ErbB-4 są białkami o prawdopodobnej funkcji onkogennej.
Kinazy ErbB podlegają ekspresji na powierzchni licznych typów komórek, przede wszystkim linii nabłonkowej i mezynchymalnej [25–27]. Każdy z receptorów ErbB ma własny wzorzec aktywujących go ligandów, co różnicuje ich fizjologiczną rolę [25–27]. Transdukcja sygnałów zewnątrzkomórkowych do cytoplazmy poprzez receptory ErbB zależy nie tylko od wiązania specyficznych ligandów z receptorami i procesów przewodzenia sygnału, następujących potem, determinowana jest także stężeniem receptorów na powierzchni komórki, m.in. dlatego, że muszą one ulegać dimeryzacji w czasie przewodzenia sygnału [25, 26]. Oprócz potranslacyjnych mechanizmów kontroli stężenia receptorów ErbB na powierzchni komórek, istnieją przynajmniej 2 inne drogi regulacji ekspresji tych białek: zmiany liczby kopii kodujących je genów (amplifikacja/delecja) oraz regulacja ekspresji mRNA, powstającego w wyniku transkrypcji. Geny te w przebiegu powstawania wielu nowotworów ulegają amplifikacji (zwłaszcza egfr i erbB-2), znacznie rzadziej występują delecje (jedynie w przypadku erbB-1) czy wzrost stężenia ligandów i autokrynna aktywacja kinaz. Jak się wydaje, najczęstszym spośród mechanizmów jest nadekspresja kinazy, u podłoża której może leżeć zjawisko amplifikacji (zwielokrotnienia) liczby kopii genu kinazy w komórce i/lub zjawisko nadmiernej aktywności procesów ekspresji kinazy przy obecności jednej (bez amplifikacji) lub większej
(z amplifikacją) liczby kopii genu w komórce [24]. Ekspresję lub nadekspresję białek ErbB i/lub amplifikację ich genów stwierdzono w wysokim odsetku różnych nowotworów narządowych (tab. 1.).
Receptory ErbB są ściśle od siebie funkcjonalnie zależne poprzez proces dimeryzacji [25–26]. Może istnieć 10 różnych homo- lub heterodimerów receptorów ErbB, a ich powstawanie i aktywność wykazują wyraźną hierarchię. Wszystkie heterodimery mają wyższą aktywność biologiczną od homodimerów [25]. Gradacja siły sygnałów mitogennych pochodzących od receptorów rodziny ErbB układa się od homodimerów ErbB-3-ErbB-3 pozbawionych aktywności fosfokinazowej i niewysyłających sygnałów w ogóle, po heterodimer ErbB-2-ErbB-3 o największej sile sygnału pobudzającego proliferację. W dotychczasowych publikacjach, gdzie celem było badanie więcej niż jednego receptora rodziny ErbB w tkance nowotworu i opartych głównie na immunohistochemii, stwierdzono szereg korelacji pomiędzy poszczególnymi receptorami oraz ich koekspresją, a niektórymi parametrami klinicznymi [29–32]. Chow [33] w swoich badaniach nad ekspresją receptorów rodziny ErbB w raku pęcherza moczowego udowodnił, że kombinacje profili ekspresji EGFR, ErbB-2 i ErbB-3 są dokładniejszym wskaźnikiem prognostycznym niż ekspresja każdego receptora oddzielnie. Do podobnych wniosków można dojść, obserwując prace grupy Brandta [np. 34], w których badano równocześnie amplifikacje/delecje więcej niż jednego onkogenu erbB.
Budowa i funkcja oraz niektóre zaburzenia receptorów rodziny ErbB i metody ich badania zostały już wcześniej dokładnie omówione na łamach Współczesnej Onkologii [24, 35].

pheochromocytoma
A RODZINA RECEPTORÓW ERBB
Zaburzenia genetyczne onkogenów rodziny erbB, jak to opisano wcześniej, są przedmiotem intensywnych badań w różnych nowotworach, natomiast w guzach chromochłonnych są bardzo słabo poznane. Nieliczne dostępne dane pozwalają jednak przypuszczać, że mogą mieć one duże znaczenie.

W komórkach linii PC12, wywodzącej się z PHEO szczura, naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) i czynnik wzrostu nerwów (NGF) wykorzystują ten sam szlak sygnałowy, by powodować odpowiednio proliferację i różnicowanie komórek [37, 38] (jednakże w połączeniu z TGFa, EGF może także aktywować różnicowanie PC12 [39]). Równocześnie EGF i NGF hamują apoptozę tych komórek wywoływaną etopozydem, prawdopodobnie dzięki inaktywacji białek zaangażowanych w apoptozę [40]. W przypadku zastosowania erbstatyny (inhibitora kinaz tyrozynowych) i jej analogów, komórki PC12 ulegają przejściowemu różnicowaniu [41].
Immunohistochemicznie ekspresję błonową i cytoplazmatyczną onkoproteiny ErbB-1 (EGFR) wykryto w 4 na 7 (57 proc.) analizowanych guzów chromochłonnych, jednak mała liczba próbek badanych w tej pracy uniemożliwia wysuwanie dalej idących wniosków na temat związku tego faktu z cechami nowotworu [42]. Nadekspresję mRNA EGF w gastrinoma, innym guzie pochodzenia neuroendokrynnego, stwierdzono w 18 proc. przypadków i znamiennie korelowała ona z obecnością przerzutów w wątrobie oraz ze skróceniem czasu przeżycia chorych [43]. Ekspresja EGFR jest prawdopodobnie czynnikiem promującym wzrost i przerzutowanie raka kory nadnerczy, gdzie występuje ona bardzo często (63/64 przypadki) [42].

Białko ErbB-2 wykryto metodami immunohistochemicznymi w wielu prawidłowych tkankach ludzkich i zwierzęcych pochodzenia neuroendokrynnego, w tym w chromochłonnych komórkach rdzenia nadnerczy [44], a jego nadekspresję także w szczurzej linii komórkowej pheochromocytoma [45]. Roncalli [46] stwierdził ekspresję ErbB-2 w 6 z 27 (22 proc.) analizowanych guzów rdzenia nadnerczy, natomiast wg Seagera i wsp. [47] w 5/5 przypadkach pheochromocytoma badania ekspresji receptora ErbB-2 za pomocą przeciwciał DAKO wykazały wyraźne ziarniste wybarwienia cytoplazmatyczne oraz (w nielicznych komórkach) słabe znakowanie błonowe, nie świadczące o nadekspresji białka na powierzchni błony komórkowej. Według tych autorów, barwienie cytoplazmatyczne, nieobecne w guzach kory nadnerczy, może służyć do odróżniania guzów kory narządu od PHEO [47]. W innej pracy, badając 34 przypadki pheochromocytoma (27 sporadycznych i 7 rodzinnych w zespołach MEN), w tym 9 przypadków postaci złośliwej, wykazano występowanie barwienia charakterystycznego dla ErbB-2 w cytoplazmie wszystkich guzów (w różnym odsetku komórek) oraz bardzo ścisły związek pomiędzy odsetkiem komórek z wykrywalną ekspresją cytoplazmatyczną onkoproteiny ErbB-2 a złośliwością guza (p<0,001) [48]. Stwierdzono także znamiennie wyższą częstość ekspresji ErbB-2 w guzach towarzyszących zespołowi MEN w porównaniu z grupą sporadycznych pheochromocytoma (p<0,007) [48]. Wyników tych nie potwierdzono w innej, podobnej metodycznie pracy, w której w próbce 50 parafinowanych tkanek PHEO pochodzących z łagodnych i złośliwych przypadków guza, nie zaobserwowano nadekspresji ErbB-2 [16]. De Krijger [15] w licznej grupie próbek guza chromochłonnego (90/104 – 86,5 proc.) obserwował immunohistochemicznie w cytoplazmie obecność ErbB-2, stwierdzając równocześnie częstsze występowanie nadekspresji ErbB-2 w rodzinnych niż w sporadycznych przypadkach pheochromocytoma (p<0,001), a nie stwierdzał różnic pomiędzy postacią łagodną i złośliwą [15].
Nadekspresję białka ErbB-3 stwierdzono w szczurzej linii komórkowej pheochromocytoma [45]. Poza tą pracą nie ma w dostępnym piśmiennictwie (Medline, Embase, Science Citation Index) publikacji na temat związku ekspresji receptorów ErbB-3 czy ErbB-4 z guzem chromochłonnym rdzenia nadnerczy.
W zakresie badań zaburzeń liczby kopii protoonkogenów rodziny erbB w guzach neuroendokrynnych, potwierdzono obecność amplifikacji onkogenu erbB-2, ale nie erbB-1, w rakowiakach i gastrinoma trzustki, ponadto w jednym z badań wykazano korelację pomiędzy amplifikacją erbB-2 a obecnością przerzutów tych guzów w wątrobie; onkogen ten jest także amplifikowany w liniach komórkowych (STAN, BON, SIM) pochodzących z takich guzów [49–51].
W badaniach przeprowadzonych w naszym zespole [52], w 36 guzach chromochłonnych uzyskanych od 34 chorych (18 mężczyzn i 16 kobiet, średnia wieku 44 lata) oznaczono średnią liczbę kopii genów (AGCN) erbB-1, -2, -3 i erbB-4, stosując metodę ddPCR [53]. Średnia wielkość badanego guza wynosiła 4,7 cm. Lokalizację pozanadnerczową stwierdzono w 2 przypadkach (5,9 proc.), guzy obustronne w 4 przypadkach (11,8 proc.), wznowy miejscowe u 5 pacjentów (14,7 proc.), a zmiany złośliwe (obecność przerzutów odległych) u 3 chorych (8,8 proc.). Statystykę opisową wartości AGCN genów erbB-1 do erbB-4 zmierzonych w tych tkankach zawiera tab. 2.

Jakiekolwiek zaburzenia AGCN któregoś z czterech onkogenów erbB stwierdzono w 25 przypadkach, co stanowi 69 proc. badanych guzów chromochłonnych. Stwierdzono 11 przypadków amplifikacji genu erbB-1 (AGCN>1,6), 6 delecji erbB-1 (AGCN<0,4), 8 amplifikacji erbB-2 (AGCN>2,0), 5 amplifikacji erbB-3 (AGCN>1,75) i 4 amplifikacje genu erbB-4 (AGCN>1,6). Obserwowano również po 1 delecji genu erbB-3 i erbB-4 (AGCN<0,4). Nie zaobserwowano przypadku delecji erbB-2 (AGCN<0,4). W przypadku 8 chorych z nieprawidłowymi wartościami AGCN dotyczyły one więcej niż jednego z genów erbB. Metodą Spearmana stwierdzono występowanie istotnej korelacji pomiędzy AGCN erbB-2 i erbB-3 (p=0,002, R=0,51) oraz odwrotnej korelacji pomiędzy AGCN erbB-1 i erbB-4 (p=0,031, R=-0,40). Wyniki na granicy istotności przy założonym poziomie błędu 5 proc. otrzymano dla związków AGCN erbB-3 i erbB-4 (p=0,063, R=0,34) oraz erbB-2 i erbB-4 (p=0,095, R=0,31).
Badając, czy z występowaniem określonych cech klinicznych wiąże się różnica AGCN dla poszczególnych genów erbB, stwierdzono istotną statystycznie różnicę w wartościach AGCN erbB-3 pomiędzy guzami pierwotnymi (wyższe wartości) i wznowami (niższe wartości). Zbliżone do założonego poziomu istotności były wyniki porównania AGCN dla erbB-2 i erbB-3 pomiędzy guzami złośliwymi i niewykazującymi cech złośliwości (p=0,084 i p=0,076), co ciekawe, wartości AGCN dla obu tych onkogenów były niższe w guzach złośliwych niż w niezłośliwych. Jednak z powodu niskiej liczebności grupy złośliwego pheochromocytoma (3 przypadki) wynik ten należy traktować z dużą ostrożnością.

Podsumowując, zaburzenia ekspresji oraz mutacje onkogenów erbB w PHEO są częstym zjawiskiem. Wysoka częstość występowania anomalii, stwierdzone korelacje pomiędzy wartościami AGCN poszczególnych erbB oraz znamienne zależności pomiędzy stopniem ekspresji lub anomaliami liczby kopii odpowiednich onkogenów tej rodziny a danymi klinicznymi i patologicznymi pozwalają podejrzewać, że odgrywają one znaczącą rolę w patogenezie tych nowotworów, jednak potwierdzenie tych sugestii wymaga dalszych, najlepiej prospektywnych badań, z udziałem liczniejszych grup chorych.
PIŚMIENNICTWO
1. Sworczak K, Babińska A, Stanek A, et al. Clinical and histopathological evaluation of the adrenal incidentaloma. Neoplasma 2001; 48: 65-70.
2. Sworczak K, Babińska A. pheochromocytoma malignum – postępy w rozpoznawaniu i leczeniu. Pol Arch Med Wewn 1996; 95: 68-74.
3. Klingler HC, Klingler PJ, Martin JKJr, et al. pheochromocytoma. Urology 2001; 57: 1025-32.
4. Wajda Z, Kwiecińska B, Łachiński A, Sworczak K. Współczesne poglądy na rozpoznawanie i leczenie guza chromochłonnego. Endokrynol Pol 1999; 50 supl. 2: 141-56.
5. Januszewicz W, Wocial B, Sznajderman M, Januszewicz A. Guz chromochłonny. Wyd Lek PZWL, Warszawa 2000.
6. Bender BU, Gutsche M, Gläsker S, et al. Differential genetic alterations in von Hippel-Lindau syndrome-associated and sporadic pheochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4568-74.
7. Hanna NN, Kenady DE. Advances in the management of adrenal tumors. Curr Opin Oncol 2000; 12: 49-53.
8. Koch CA, Vortmeyer AO, Huang SC, et al. Genetic aspects of pheochromocytoma. Endocr Regul 2001; 35: 43-52.
9. Van der Harst E, de Krijger RR, Bruining HA, et al. Prognostic value of RET proto-oncogene point mutations in malignant and benign, sporadic phaeochromocytomas. Int J Cancer 1998; 79: 537-40.
10. Edstrom E, Skog AL, Hoog A, Hamberger B. The management of benign and malignant pheochromocytoma and abdominal paraganglioma. Eur J Surg Oncol 2003; 29: 278-83.
11. Morikawa T, Suzuki M, Unno M, et al. Malignant pheochromocytoma with hepatic metastasis diagnosed 10 years after a resection of the primary incidentaloma adrenal lesion: report of a case. Surg Today 2001; 31: 80-4.
12. Rao F, Keiser HR, O’Connor DT. Malignant pheochromocytoma. Chromaffin granule transmitters and response to treatment. Hypertension 2000;
36: 1045-52.
13. Stridsberg M, Husebye ES. Chromogranin A and chromogranin B are sensitive circulating markers for phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol 1997; 136: 67-73.
14. Kopf D, Goretzki PE, Lehnert H. Clinical management of malignant adrenal tumors. J Cancer Res Clin Oncol 2001;
127: 143-55.
15. de Krijger RR, van der Harst E, van der Ham F, et al. Prognostic value of p53, bcl-2, and c-erbB-2 protein expression
in phaeochromocytomas. J Pathol 1999; 188: 51-5.
16. Gupta D, Shidham V, Holden J, Layfield L. Prognostic value of immunohistochemical expression of topoisomerase alpha II,
MIB-1, p53, E-cadherin, retinoblastoma gene protein product, and HER-2/neu
in adrenal and extra-adrenal pheochromocytomas. Appl Immunohistochem Mol Morphol 2000; 8: 267-74.
17. Brown HM, Komorowski RA, Wilson SD, et al. Predicting metastasis of pheochromocytomas using DNA flow cytometry and immunohistochemical markers of cell proliferation: a positive correlation between MIB-1 staining and malignant tumor behavior. Cancer 1999; 86: 1583-9.
18. Maryniak RK, Szczaluba K, Ignatowska-Switalska M, et al. Immunomorphological studies and cytometric DNA ploidy in diagnostics of pheochromocytoma. Pol J Pathol 2000; 51: 83-6.
19. Kubota Y, Nakada T, Sasagawa I, et al. Elevated levels of telomerase activity
in malignant pheochromocytoma.
Cancer 1998; 82: 176-9.
20. Bamberger CM, Else T, Bamberger AM, et al. Telomerase activity in benign
and malignant adrenal tumors. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999; 107: 272-5.
21. Wiench M, Włoch J, Wygoda Z, et al. Genetic diagnosis of Multiple Endocrine Neoplasia Type 2B. Pol J Endocrinol 2000; 51: 67-76.
22. Neumann HP, Bender BU. Genotype-phenotype correlations in von Hippel-Lindau disease. J Intern Med 1998; 243: 541-5.
23. Van der Harst E, de Krijger RR, Dinjens WN, et al. Germline mutations
in the vhl gene in patients presenting
with phaeochromocytomas.
Int J Cancer 1998; 77: 337-40.
24. Bielawski KP, Vogt U, Brandt B, Falkiewicz B. Zaburzenia funkcji receptorów ErbB (HER): mechanizmy i metody badania. Część I. Amplifikacja genów rodziny ErbB (HER). Współcz Onkol 2000; 4: 102-7.
25. Marmor MD, Skaria BK, Yarden Y.
Signal transduction and oncogenesis by ErbB/HER receptors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004; 58: 903-13.
26. Holbro T, Hynes NE. ErbB receptors: directing key signaling networks throughout life. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2004; 44: 195-217.
27. Normanno N, Bianco C, De Luca A,
et al. Target-based agents against ErbB receptors and their ligands: a novel approach to cancer treatment. Endocr Relat Cancer 2003; 10: 1-21.
28. Gamett DC, Pearson G, Cerione RA, Friedberg I. Secondary dimerization between members of the Epidermal Growth Factor Receptor family. J Biol Chem 1997; 272: 12052-6.
29. Witton CJ, Reeves JR, Going JJ, et al. Expression of the HER1-4 family of receptor tyrosine kinases in breast cancer. J Pathol 2003; 200: 290-7.
30. Xia W, Lau YK, Zhang HZ, et al. Combination of EGFR, HER-2/neu, and HER-3 is a stronger predictor for the outcome of oral squamous cell carcinoma than any individual family members.
Clin Cancer Res 1999; 5: 4164-74.
31. Suo Z, Risberg B, Kalsson MG, et al. EGFR family expression in breast carcinomas. c-erbB-2 and c-erbB-4 receptors have different effects on survival. J Pathol 2002; 196: 17-25.
32. Hudelist G, Singer CF, Manavi M, et al. Co-expression of ErbB-family members
in human breast cancer: Her-2/neu is the preferred dimerization candidate in nodal-positive tumors. Breast Cancer Res Treat 2003; 80: 353-61.
33. Chow NH, Chan SH, Tzai TS, et al. Expression profiles of ErbB family receptors and prognosis in primary transitional cell carcinoma of the urinary bladder. Clin Cancer Res 2001; 7: 1957-62.
34. Brandt B, Vogt U, Schlotter CM, et al. Prognostic relevance of aberrations in the erbB oncogenes from breast, ovarian, oral and lung cancers: double-differential polymerase chain reaction (ddPCR) for clinical diagnosis. Gene 1995; 159: 35-42.
35. Bielawski KP, Vogt U, Falkiewicz B. Budowa i funkcje receptorów ErbB (HER). Współcz Onkol 1999; 3: 241-3.
36. Sworczak K. Anomalie liczby kopii genów protoonkogenów rodziny erbB w rakach gruczołu tarczowego i w guzach chromochłonnych u ludzi. Rozprawa habilitacyjna. Annales Acad Med Gedan 2003; 33 supl.: 1-165.
37. Vaudry D, Stork PJ, Lazarovici P, Eiden LE. Signaling pathways for PC12 cell differentiation: making the right connections. Science 2002; 296: 1648-9.
38. Boonstra J, Mummery CL, Feyen A, et al. Epidermal growth factor receptor expression during morphological differentiation of pheochromocytoma cells, induced by nerve growth factor or dibutyryl cyclic AMP. J Cell Physiol 1987; 131: 409-17.
39. Nakafuku M, Kaziro Y. Epidermal growth factor and transforming growth factor-alpha can induce neuronal differentiation of rat pheochromocytoma PC12 cells under particular culture conditions. FEBS Lett 1993; 315: 227-32.
40. Nakajima M, Kashiwagi K, Ohta J, et al. Nerve growth factor and epidermal growth factor rescue PC12 cells from programmed cell death induced by etoposide: distinct modes of protection against cell death by growth factors and a protein-synthesis inhibitor. Neurosci Lett 1994; 176: 161-4.
41. Watanabe Y, Kakeya H, Ikoma E, Umezawa K. Induction of morphological and enzymic differentiation in rat pheochromocytoma PC12h cells by stable erbstatin analogues. Drugs Exp Clin Res 1993; 19: 1-6.
42. Kamio T, Shigematsu K, Sou H, et al. Immunohistochemical expression of epidermal growth factor receptors in human adrenocortical carcinoma. Hum Pathol 1990; 21: 277-82.
43. Peghini PL, Iwamoto M, Raffeld M, et al. Overexpression of epidermal growth factor and hepatocyte growth factor receptors in a proportion of gastrinomas correlates with aggressive growth and lower curability. Clin Cancer Res 2002; 8: 2273-85.
44. Martin-Lacave I, Utrilla JC. Expression of a neu/c-erbB-2-like product in neuroendocrine cells of mammals. Histol Histopathol 2000; 15: 1027-33.
45. Gamett DC, Greene T, Wagreich AR, et al. Heregulin-stimulated signaling in rat pheochromocytoma cells. Evidence for ErbB3 interactions with Neu/ErbB2 and p85. J Biol Chem 1995; 270: 19022-7.
46. Roncalli M, Springall DR, Varndell IM, et al. Oncoprotein immunoreactivity in human endocrine tumours. J Pathol 1991; 163: 117-27.
47. Saeger W, Fassnacht M, Reincke M, Allolio B. Expression of HER-2/neu receptor protein in adrenal tumors. Pathol Res Pract 2002; 198: 445-8.
48. Castilla-Guerra L, Moreno AM, Fernandez-Moreno MC, et al. Expression and prognostic value of c-erbB-2 oncogene product in human pheochromocytomas. Histopathology 1997; 31: 144-9.
49. Evers BM, Rady PL, Tyring SK, et al. Amplification of the HER-2/neu protooncogene in human endocrine tumors. Surgery 1992; 112: 211-7.
50. Evers BM, Rady PL, Sandoval K, et al. Gastrinomas demonstrate amplification of the HER-2/neu proto-oncogene. Ann Surg 1994; 219: 596-601.
51. Goebel SU, Iwamoto M, Raffeld M, et al. Her-2/neu expression and gene amplification in gastrinomas: correlation with tumor biology, growth and aggressiveness. Cancer Res 2002; 62: 3702-10.
52. Sworczak K, Żaczek A, Babińska A, et al. Gene copy numbers of erbB oncogenes in human pheochromocytoma. Oncol Rep 2002; 9: 1373-8.
53. Bielawski K, Żaczek A, Lisowska U, et al. The suitability of DNA extracted from formalin-fixed, paraffin-embedded tissues for double differential polymerase chain reaction analysis. Int J Mol Med 2001; 8: 573-8.
ADRES DO KORESPONDENCJI
dr med. Krzysztof Sworczak
Klinika Chorób Wewnętrznych,
Endokrynologii i Zaburzeń Hemostazy
Akademia Medyczna w Gdańsku
ul. Dębinki 7
80-952 Gdańsk
e-mail: ksworczak@poczta.onet.pl