Dziedziczne podłoże czerniaka – wyniki badań własnych na tle piśmiennictwa

Wprowadzenie

Jednym z trudniejszych problemów klinicznych dla dermatologów i onkologów jest monitorowanie i leczenie chorych na czerniaka (melanoma malignum – MM). Zachorowalność na ten nowotwór w dużym stopniu zależy od położenia geograficznego – dla rasy białej wynosi około 35 chorych na 100 000 osób w Australii [1], około 10 na 100 000 w Ameryce Północnej [2] oraz około 7–10 na 100 000 w Europie Zachodniej [3, 4]. W 2003 roku w Polsce odnotowano 2286 nowych zachorowań na czerniaka, o 30% więcej niż w 1999 roku, kiedy to rozpoznano 1606 przypadków [5]. Liczba zachorowań na ten nowotwór wśród ludzi rasy kaukaskiej drastycznie się zwiększyła w ostatnim półwieczu [6]. Najczęstszymi odmianami są: czerniak szerzący się powierzchniowo, czerniak guzkowy, czerniak wywodzący się ze złośliwej plamy soczewicowatej oraz postać akralna. Głównym środowiskowym czynnikiem ryzyka jest nadmierna eks­pozycja na promieniowanie ultrafioletowe [7], zwłaszcza jeśli dochodzi do oparzeń słonecznych [8]. Czynniki genetyczne modulujące odpowiedź skóry na promieniowanie słoneczne (jasna karnacja, obecność znamion atypowych lub duża liczba zwykłych znamion barwnikowych) również mają duże znaczenie w patogenezie tego nowotworu [9]. Czerniak jest zaliczany do najbardziej agresywnych nowotworów złośliwych. Średni czas przeżycia pacjenta z przerzutami tego nowotworu wynosi około 6 miesięcy. Skuteczność leczenia zależy od jego wczesnego wykrycia, dlatego niezwykle istotna jest identyfikacja osób z podwyższonym ryzykiem zachorowania.

Zwiększona częstość występowania czerniaka u potomstwa osób chorych na ten nowotwór [10, 11] oraz rodzinne agregacje MM sugerują, że predyspozycja genetyczna odgrywa istotną rolę w jego powstawaniu.

Omówienie dotychczasowych badań własnych na tle piśmiennictwa

Rodzinne występowanie czerniaka stwierdza się w około 3–15% wszystkich zdiagnozowanych przypadków tej choroby [12]. W ośrodku szczecińskim wśród 405 nieselekcjonowanych pacjentów rodzinna agregacja u krewnych I stopnia występowała w 12 przy­padkach (3,6%) [13]. W części rodzin opisano współistnienie czerniaka oraz nowotworów złośliwych innych narządów, takich jak rak trzustki, rak piersi czy guzy ośrodkowego układu nerwowego [14–17]. Rodzinne agregacje czerniaka stanowią najprawdopodobniej heterogenną grupę przypadków o różnym typie dziedziczenia, w większości wielogenowym [18]. Nierzadko jednak dane rodowodowe części rodzin wskazują na dziedziczoną w sposób autosomalny i dominujący chorobę jednogenową o wysokiej penetracji.

Dotąd głównym genem dużego ryzyka jest gen supresorowy CDKN2A [OMIM ID*600160]. Uszkodzenia sekwencji CDKN2A – zarówno konstytucyjne, jak i somatyczne – prowadzą do rozwoju czerniaka oraz raka trzustki w przypadkach rodzinnej agregacji czerniaka i raka trzustki [19, 20]. Czerniak występuje istotnie częściej wśród nosicieli konstytucyjnych mutacji genu CDKN2A, a jego cechami charakterystycznymi są wieloogniskowość, występowanie w młodszym wieku oraz u wielu osób w rodzinie [20, 21]. Penetracja tego genu jest zmienna i zależy nie tylko od wieku, lecz także od położenia geograficznego [22]. W większości przypadków czerniaka mutacje germinalne genu CDKN2A nie są wykrywane, nawet w rodzinach z licznymi zachorowaniami. Dziedziczne uszkodzenia genu CDKN2A wykryto w 46% rodzinnych przypadków czerniaka we Francji, 18% w Stanach Zjednoczonych i 8% w Szwecji [23–25].

W ośrodku autorów niniejszej publikacji wśród 16 rodzin z silną rodzinną agregacją czerniaków oraz wśród 66 rodzin z silną rodzinną agregacją nowotworów różnych narządów, w których występowały czerniaki i raki piersi, wykryto konstytucyjne zmiany genu CDKN2A jedynie w 6 rodzinach. Łącznie wykryto 2 różne zmiany w części kodującej genu CDKN2A – powtarzalny wariant A148T obecny w 5 rodzinach oraz R99G w 1 rodzinie [26].

Na podstawie przeglądu danych piśmiennictwa międzynarodowa grupa ekspertów z konsorcjum Genomel zaproponowała ostatnio kryteria kwalifikujące do pełnego molekularnego badania genu CDKN2A – tzw. regułę trzech: 1) występowanie 3 lub więcej pierwotnych ognisk czerniaka u pacjenta, 2) rozpoznanie tego nowotworu u przynajmniej 3 krewnych I lub II stopnia, 3) występowanie czerniaka i raka trzustki u przynajmniej 3 krewnych po tej samej stronie rodziny [27]. Spełnienie któregokolwiek z kryteriów upoważnia do rozpoczęcia badań. Młody wiek zachorowania nie jest wystarczający do przeprowadzenia badania genetycznego, co zgadza się z wynikami analiz przeprowadzonych w naszym ośrodku u 72 chorych na czerniaka rozpoznanego poniżej 40. roku życia – w grupie osób chorych nie znaleziono żadnej mutacji [28].

Przeprowadzone przez autorów kilka lat temu badania asocjacyjne częstych, powtarzalnych zmian genu CDKN2A wśród 471 nieselekcjonowanych chorych z rozpoznanym czerniakiem oraz 1210 osób z grupy kontrolnej doprowadziły do uzyskania statystycznie istotnych danych wskazujących na zwiększenie ryzyka zachorowania na czerniaka jedynie dla wariantu A148T, związanego z niską penetracją [iloraz szans (ang. odds ratio – OR) = 2,5], nieznacznie większą w przypadkach zdiagnozowanych poniżej 50. roku życia (OR = 3,4). Sugeruje to, że zmiana A148T, uważana dotąd za niepatogenną, może predysponować do zachorowania na czerniaka [29]. Jako zmiana małego ryzyka nie wywołuje co prawda licznych zachorowań w rodzinie, jednak ryzyko to może się istotnie zwiększyć wskutek nakładania się negatywnych efektów spowodowanych akumulacją zmian występujących jednocześnie w kilku genach.

Niewielki odsetek przypadków wywołanych mutacjami genu CDKN2A oraz brak znaczenia klinicznego innych genów dużego ryzyka rozwoju czerniaka (mutacje genów ARF oraz CDK4 dotychczas znaleziono jedynie w kilku rodzinach na świecie) wskazują na konieczność identyfikacji nowych genów związanych z predyspozycją do tego nowotworu. Wyniki najnowszych badań wieloośrodkowych dotyczących analiz sprzężeń genomu (GWAS) wykazały silny związek z czerniakiem trzech regionów chromosomowych: 16q24, 11q14-q21 i 9p21 [30]. Obecnie trwają dalsze badania nad identyfikacją potencjalnych genów-kandydatów znajdujących się w tych regionach.

Mutacje w genach dużego ryzyka wykrywa się na ogół rzadko. Znacznie częściej obserwuje się zachorowania na nowotwory bez rodzinnej agregacji typowej dla zespołów wywołanych uszkodzeniami genów dużego ryzyka. U podłoża molekularnego takich nowotworów leżą mutacje występujące w genach umiarkowanej – średniej lub niskiej predyspozycji. Współdziałanie takich mutacji w wielu genach oraz dodatkowo wpływ czynników środowiskowych może doprowadzić do dużego ryzyka zachorowania u pojedynczych osób w rodzinie.

Przeprowadzone w ośrodku badania własne dotyczące genu XPD sugerują umiarkowanie zwiększone ryzyko rozwoju czerniaka u nosicieli jednocześnie kilku częstych zmian. U 471 chorych z nieselekcjonowanymi czerniakami złośliwymi jednoczesne nosicielstwo dwóch częstych, powtarzalnych wariantów genu XPD – genotyp Lys751Gln_CC/Gly156Gly_CC – rozpoznano znamiennie częściej niż w grupie kontrolnej chorych na czerniaka rozpoznanego powyżej 50. roku życia (OR = 1,7) [31].

Badania asocjacyjne dotyczące kolejnego genu – MC1R, przeprowadzono w grupie obejmującej 500 przypadków nieselekcjonowanych czerniaków. Znamiennie częściej niż w grupie kontrolnej stwierdzono występowanie czterech powtarzalnych wariantów genu MC1R: R151C (15,4% czerniaków, OR = 2,9), V60L (18,2% czerniaków, OR = 1,8), R160C (19,3% czerniaków, OR = 1,8) oraz R163Q (7,8% czerniaków, OR = 2,1). U nosicieli powyższych wariantów czerniak istotnie częściej występował w okolicach skóry odsłoniętej na promieniowanie słoneczne. Nowotwór ten obserwowano również istotnie częściej u krewnych I stopnia nosicieli powyższych zmian. Stwierdzono znaczące obniżenie wieku zachorowania o prawie 6 lat u nosicieli dwóch lub więcej powtarzalnych wariantów genu MC1R [32].

Genotypowanie 630 chorych z nieselekcjonowanymi czerniakami oraz ponad 3700 osób z grup kontrolnych wskazało na związek powtarzalnej zmiany N991D genu BRCA2 z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozwoju tego nowotworu (OR = 1,8) [33]. Również według badaczy z Breast Cancer Linkage Consortium ryzyko wystąpienia czerniaka jest nieco ponad dwukrotnie zwiększone u nosicieli mutacji genu BRCA2 [34]. Wreszcie ostatnie badanie asocjacyjne dotyczące genu VDR wykonane w ośrodku autorów u 763 nieselekcjonowanych chorych wskazało na umiarkowanie zwiększone ryzyko rozwoju czerniaka (OR = 3,2) u nosicieli haplotypu rs731236_A + rs1544410_T tego genu [35].

Podsumowanie

W ostatnich latach zidentyfikowano wiele genów odpowiedzialnych za modyfikowanie ryzyka wystąpienia czerniaka. Obecnie w 72% przypadków kolejnych, nieselekcjonowanych czerniaków badanych w ośrodku autorów stwierdza się obecność co najmniej jednej z wyżej wymienionych zmian. Lista genów, których dziedzicznie przekazywane uszkodzenie wiąże się z dużym lub umiarkowanie zwiększonym ryzykiem zachorowania na ten nowotwór, obejmuje: CDKN2A, MC1R, XPD, BRCA2 i VDR. Do tej listy dołączane są wciąż nowe geny, których mutacje lub polimorfizmy mogą być traktowane jako wskaźniki ryzyka wystąpienia choroby nowotworowej. Zmiany te można wykorzystać w diagnostyce do identyfikacji osób ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na czerniaka. Włączenie nowych zmian do diagnostyki oraz uzupełnienie programu badań okresowych o badania nosicieli mutacji związanych z predyspozycją do nowotworów ma ogromne znaczenie w profilaktyce nowotworowej i doborze optymalnego programu diagnostycznego, mającego na celu zmniejszenie liczby przypadków rozpoznawanych późno, w zaawansowanym stopniu klinicznym. W nieodległej przyszłości może mieć to również znaczenie w zwiększeniu skuteczności leczenia poprzez indywidualizację terapii.

Piśmiennictwo

 1. Marret L.D., Nguyen H.L., Armstrong B.K.: Trends in the incidence of cutaneous malignant melanoma in New South Wales. 1983-1996. Int J Cancer 2001, 92, 457-462.  

2. Jemal A., Devesa S.S., Hartge P., Tucker M.A.: Recent trends in cutaneous melanoma incidence among whites in the United States. J Natl Cancer Inst 2001, 93, 678-683.  

3. Micheli A., Mugno E., Krogh V., Quinn M.J., Coleman M., Hakulinen T. i inni: Cancer prevalence in European registry areas. Ann Oncol 2002, 13, 840-845.  

4. Armstrong B.K., Kricker A.: Cutaneous melanoma. Cancer Survey 1994, 19, 219-240.  

5. Zatoński W., Tyczyński J.: Cancer in Poland in 2003. The Maria-Skłodowska-Curie Memorial Cancer Center, Department of Epidemiology and Cancer Prevention, National Cancer Registry, Warsaw 2004.  

6. Weinstock M.A.: Issues in the epidemiology of melanoma. Hematol Oncol Clin North Am 1998, 12, 681-698.  

7. English D.R.: Sunlight and cancer. Review. Cancer Causes Control 1997, 8, 271-283.  

8. Whiteman D.C., Whiteman A.C., Green A.C.: Childhood sun exposure as a risk factor for melanoma - a systematic review of epidemiological studies. Cancer Causes Control 2001, 12, 69-82.

 9. Wachsmuth R.C., Harland M., Bishop J.A.: The atypical-mole syndrome and predisposition to melanoma. N Engl J Med 1998, 339, 348-349.

10. Hemminki K., Li X., Plna K., Granström C., Vaittinen P.: The nation-wide Swedish family-cancer database-updated structure and familial rates. Acta Oncol 2001, 40, 772-7.

11. Goldgar D.E., Easton D.F., Cannon-Albright L.A., Skolnick M.H.: Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands. J Natl Cancer Inst 1994, 86, 1600-1608.

12. Berwick M., Wiggins C.: The current epidemiology of cutaneous malignant melanoma. Front Biosci 2006, 11, 1244-1254.

13. Dębniak T.: Familial malignant melanoma – overview. Hered Cancer Clin Pract 2004, 2, 123-129.

14. Whelan A.J., Bartsch D., Goodfellow P.J.: Brief report: a familial syndrome of pancreatic cancer and melanoma with a mutation in the CDKN2 tumor-suppressor gene. N Eng J Med 1995, 33, 975-977.

15. Parker J.F., Florell S.R., Alexander A., DiSario J.A., Shami P.J., Leachman S.A.: Pancreatic carcinoma surveillance in patients with familial melanoma. Arch Dermatol 2003, 139, 1019-25.

16. Borg A., Sandberg T., Nilsson K., Johannsson O., Klinker M., Måsbäck A. i inni: High frequency of multiple melanomas and breast and pancreas carcinomas in CDKN2A mutation-positive melanoma families. J Natl Cancer Inst 2000, 92, 1260-1266.

17. Kaufman D.K., Kimmel D.W., Parisi J.E., Michels V.V.: A familial syndrome with cutaneous malignant melanoma and cerebral astrocytoma. Neurology 1993, 43, 1728-1731.

18. Tsao H.: Update on familial cancer syndromes and the skin. J Am Acad Dermatol 2000, 42, 939-971.

19. Hussussian C.J., Struewing J.P., Goldstein A.M., Higgins P.A., Ally D.S., Sheahan M.D. i inni: Germline p16 mutations in familial melanoma. Nat Genet 1994, 8, 15-21.

20. Kamb A., Shattuck-Eidens D., Eeles R., Liu Q., Gruis N.A., Ding W. i inni: Analysis of the p16 gene (CDKN2) as a candidate for the chromosome 9p melanoma susceptibility locus. Nat Genet 1994, 8, 22-26.

21. Grange F., Chompret A., Guilloud-Bataille M., Guillaume J.C., Margulis A., Prade M. i inni: Comparison between familial and nonfamilial melanoma in France. Arch Dermatol 1995, 131, 1154-1159.

22. Bishop D.T., Demenais F., Goldstein A.M., Bergman W., Bishop J.N., Bressac-de Paillerets B. i inni: Melanoma Genetics Consortium. Geographical variation in the penetrance of CDKN2A mutations for melanoma. J Natl Cancer Inst 2002, 94, 894-903.

23. Soufir N., Avril M.F., Chompret A., Demenais F., Bombled J., Spatz A. i inni: Prevalence of p16 and CDK4 germline mutations in 48 melanoma-prone families in France. The French Familial Melanoma Study Group. Hum Mol Genet 1998, 7, 941.

24. FitzGerald M.G., Harkin D.P., Silva-Arrieta S., MacDonald D.J., Lucchina L.C., Unsal H. i inni: Prevalence of germ-line mutations in p16, p19ARF, and CDK4 in familial melanoma: analysis of a clinic-based population. Proc Natl Acad Sci USA 1996, 93, 8541-8545.

25. Platz A., Hansson J., Månsson-Brahme E., Lagerlof B., Linder S., Lundqvist E. i inni: Screening of germline mutations in the CDKN2A and CDKN2B genes in Swedish families with hereditary cutaneous melanoma. J Natl Cancer Inst 1997, 89, 697-702.

26. Dębniak T., Górski B., Scott R.J., Cybulski C., Medrek K., Zowocka E. i inni: Germline mutation and large deletion analysis of the CDKN2A and ARF genes in families with multiple melanoma or an aggregation of malignant melanoma and breast cancer. Int J Cancer 2004, 110, 558-562.

27. Leachman S.A., Carucci J., Kohlmann W., Banks K.C., Asgari M.M., Bergman W. i inni: Selection criteria for genetic assessment of patients with familial melanoma. J Am Acad Dermatol 2009, 61, 1-14.

28. Dębniak T., van de Wetering T., Scott R., Nagay L., Cybulski C., Górski B. i inni: Low prevalence of CDKN2A/ARF mutations among early-onset cancers of breast, pancreas and malignant melanoma in Poland. Eur J Cancer Prev 2008, 17, 389-391.

29. Dębniak T., Scott R.J., Górski B., Cybulski C., van de Wetering T., Serrano-Fernandez P. i inni: The CDKN2A common variants and their association with melanoma risk: a population-based study. Cancer Res 2005, 65, 835-839.

30. Bishop D.T., Demenais F., Iles M.M., Harland M., Taylor J.C., Corda E. i inni: Genome-wide association study identifies three loci associated with melanoma risk. Nat Genet 2009, 49, 920-925.

31. Dębniak T., Scott R.J., Huzarski T., Byrski T., Masojć B., van de Wetering T. i inni: XPD common variants and their association with melanoma and breast cancer risk. Breast Cancer Res Treat 2006, 98, 209-215.

32. Dębniak T., Scott R., Masojc B., Serrano-Fernández P., Huzarski T., Byrski T. i inni: MC1R common variants, CDKN2A and their association with melanoma and breast cancer risk. Int J Cancer 2006, 119, 2597-602.

33. Dębniak T., Scott R.J., Górski B., Cybulski C., van de Wetering T., Serrano-Fernandez P. i inni: Common variants of DNA repair genes and malignant melanoma. Eur J Cancer 2008, 44, 110-114.

34. The Breast Cancer Linkage Consortium: Cancer risk in BRCA2 mutation carriers. J Natl Cancer Inst 1999, 91, 1310-1316.

35. Gapska P., Scott R.J., Serrano-Fernandez P., Mirecka A., Rassoud I., Górski B. i inni: Vitamin D receptor variants and the malignant melanoma risk: a population-based study. Cancer Epidemiol 2009, 33, 103-107.



Otrzymano: 30 III 2011 r.

Zaakceptowano: 26 V 2011 r.