Effective iron treatment – principles of treatment in isolated deficiency and with anemia

Wprowadzenie i definicje

Żelazo, uczestniczące w wielu procesach metabolicznych, odgrywa kluczową rolę w niemal każdym żywym organizmie. Zdecydowana większość, bo aż 70% żelaza, stanowi składnik hemoglobiny i mioglobiny służących do transportu i magazynowania tlenu [1, 2]. Żelazo jest niezbędne do prawidłowego rozwoju fizycznego i psychicznego, a jego niedobór uznaje się za zagrożenie dla organizmu [3, 4].
Najogólniej przyczyny niedoboru żelaza można podzielić na wynikające z jego zbyt małej podaży (zaburzenia wchłaniania, nieprawidłowa dieta), zbyt dużej utraty (krwawienie) oraz zwiększonego realnego zapotrzebowania (okres dojrzewania, ciąża, hemoliza). Nieprawidłowe uwalnianie żelaza z magazynów spowodowane działaniem cytokin prozapalnych zmniejszających jego dostępność dla erytropoezy prowadzi do rozwoju niedokrwistości w przebiegu chorób przewlekłych [5].
Objawy niedoboru żelaza mogą dotyczyć niemal każdego układu i narządu, jednak najczęściej jako jeden z pierwszych objawów rozpoznaje się niedokrwistość ze względu na zróżnicowane, ale istotne klinicznie objawy, dostępność oznaczenia parametrów czerwonokrwinkowych i fakt, że pojawia się ona jako jedna z pierwszych konsekwencji niedoboru. Niedokrwistość, niezależnie od przyczyny, definiowana jest jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny (Hb), hematokrytu i liczby erytrocytów we krwi o > 2 odchylenia standardowe od wartości prawidłowych.
Niedokrwistość to zmniejszenie stężenia Hb < 13 g/dl u mężczyzn i < 12 g/dl u kobiet (< 11 g/dl w ciąży i < 10 g/dl w połogu) po wykluczeniu niedokrwistości rzekomej spowodowanej przewodnieniem. Hematokryt i liczba erytrocytów najczęściej zmieniają się proporcjonalnie do stężenia Hb [6, 7]. Niedobór żelaza jest najczęstszym mechanizmem powstawania niedokrwistości. Szacuje się, że odpowiada nawet za 60–80% wszystkich przypadków.
Za najbardziej użyteczne badanie w rozpoznawaniu niedoboru żelaza uważa się oznaczenie stężenia ferrytyny. Za bezwzględny niedobór żelaza uważa się stężenie ferrytyny < 15–30 µg/l u osób bez toczącego się aktywnego zapalenia i 70–100 µg/l u osób z aktywnym zapaleniem. Wiele towarzystw naukowych podaje własne definicje niedoboru żelaza (< 20–60 µg/l) i od tych stężeń uzależnia leczenie. Wysycenie transferryny żelazem (transferrin saturated with iron – TSAT) może służyć do różnicowania bezwzględnego i czynnościowego niedoboru żelaza. Niektóre towarzystwa naukowe sugerują rozpoznanie niedoboru żelaza przy wartości TSAT < 20% dla mężczyzn i < 16% dla kobiet [6, 7].
W różnicowaniu niedokrwistości bierze się pod uwagę wiele czynników i chociaż dzięki postępowi w analityce i możliwościom oznaczania coraz większej liczby parametrów ich diagnostyka jest obecnie bardzo szczegółowa, wciąż kluczowe znaczenie ma analiza podstawowych parametrów laboratoryjnych [7]. W tabeli 1 przedstawiono podstawowe parametry uwzględniane przy różnicowaniu niedokrwistości.

Najczęstsze przyczyny niedokrwistości

Częstość występowania poszczególnych chorób zależy od wieku pacjenta. Inaczej będziemy podchodzili do różnicowania niedokrwistości u kilkuletniego dziecka, inaczej u kobiety miesiączkującej, a jeszcze inaczej u ponad 70-letniego mężczyzny. Z najnowszych badań analizujących przyczyny i częstość występowania kilkuset chorób na całym świecie opublikowanych w „The Lancet” w 2020 r. wynika, że niezależnie od wieku przyczyna niedoboru żelaza najczęściej ma związek z dietą. Na rycinie 1 przedstawiono rozkład najczęstszych przyczyn niedokrwistości na podstawie analizy 369 chorób w 204 krajach w latach 1990–2019 [8].
Najczęstszymi przyczynami niedokrwistości z niedoboru żelaza są: niedobór żelaza spowodowany dietą (66,1% wszystkich przypadków niedokrwistości u mężczyzn i 56,8% u kobiet), hemoglobinopatie i niedokrwistość hemolityczna, przewlekła choroba nerek, choroby endokrynologiczne, metaboliczne, krwi i autoimmunologiczne (niedokrwistość chorób przewlekłych), obfite miesiączki i choroby ginekologiczne, niedokrwistość związana z ciążą, HIV/AIDS, nieswoiste choroby zapalne jelit, infekcje, choroby górnego odcinka przewodu pokarmowego (w tym krwawienie).
Odrębną przyczyną niedoboru żelaza mogą być zaburzenia jego wchłaniania wynikające z interakcji z innymi przyjmowanymi przez pacjenta lekami oraz pokarmem. Tego typu interakcji jest dużo, są one złożone i wielokierunkowe, a ich dokładne omówienie wykracza poza ramy niniejszego opracowania. Należy jednak zwrócić uwagę na najpopularniejsze interakcje – z inhibitorami pompy protonowej, fluorochinolonami, hormonami tarczycy, lewodopą i metyldopą, preparatami wapna i magnezu [9].

Niedobór żelaza związany z dietą

Niedobór związany z dietą nie jest równoznaczny z niedoborem tego pierwiastka w posiłkach – może też wynikać z zaburzeń wchłaniania w przypadku dużego spożycia produktów bogatych w fityniany, jak również szczawiany, fosforany i taniny. Są to związki wiążące żelazo w świetle przewodu pokarmowego w nierozpuszczalne, a zatem niewchłanialne kompleksy [10]. Związki te w takim samym mechanizmie upośledzają również wchłanianie cynku i w mniejszym stopniu wapnia. Najwięcej fity­nianów znajduje się w zewnętrznej otoczce zbóż, zatem produkty pełnoziarniste oraz otręby i płatki silniej hamują wchłanianie żelaza niż wyroby jej pozbawione. Udowodniono, że nawet niewielka zawartość fitynianów (2–10 mg w posiłku) może w istotny sposób ograniczać przyswajalność żelaza. Tymczasem przeciętnie zawartość tych związków w diecie wynosi ok. 350 g, a w diecie wegetariańskiej nawet 3000 g dziennie [11]. Poza zmniejszeniem spożycia produktów bogatych w fityniany, co może negatywnie wpłynąć na wartość odżywczą diety, ich zawartość w pokarmach można obniżyć, poddając je różnego rodzaju obróbkom: termicznej, mechanicznej (mielenie), biologicznej (namaczanie, o ile posiłek będzie przyrządzony razem z wodą z namaczania, kiełkowanie) czy chemicznej (fermentacja) [12]. Procesy te w różnym stopniu aktywują enzymy katalityczne znajdujące się w roślinach. Do produktów o największej zawartości fitynianów należą: płatki owsiane, kasza gryczana, pszenica, soja, fasola mung, nasiona roślin strączkowych. Duże ilości polifenoli zawierają kawa, herbata i napary ziołowe. Kolejną grupą pokarmów pogarszających wchłanianie żelaza są produkty bogate w wapń, takie jak mleko, jogurty, kefiry, maślanka i sery.

Czynniki ryzyka rozwoju niedokrwistości, które wymagają diagnostyki niedoboru żelaza i jego suplementacji

Niedokrwistość jest częstym objawem wielu chorób. To zjawisko tak powszechne, że niejednokrotnie traktowane jest jako naturalna konsekwencja czy spodziewany przebieg choroby. Takie podejście jest nieprawidłowe. Niedokrwistość jest poważnym objawem (chorobą) i wymaga odpowiedniej diagnostyki i leczenia. Bez wyrównania parametrów czerwonokrwinkowych leczenie choroby podstawowej jest znacznie trudniejsze, a niejednokrotnie wręcz niemożliwe [13]. Dla przykładu – w chorobach zapalnych jelit zdecydowanie lepsze rezultaty leczenia rzutu choroby uzyskuje się u pacjentów z Hb > 11 g/dl. W tabeli 2 przedstawiono częstość występowania niedokrwistości w różnych chorobach [14–22].
Zmieniające się czynniki etiopatogenetyczne, trendy zachorowań, a przede wszystkim dostępność lepiej tolerowanych i powodujących znacznie mniej objawów ze strony przewodu pokarmowego preparatów żelaza spowodowały, że część towarzystw naukowych zmieniła dotychczasowe zalecenia dotyczące diagnostyki i leczenia niedoboru żelaza.
Obecnie większość towarzystw kardiologicznych, nefrologicznych, gastroenterologicznych i onkologicznych, wspartych rekomendacjami Światowej Organizacji Zdrowia (World Health Organization – WHO), zaleca rutynowe badania przesiewowe w kierunku niedoboru żelaza (przy braku niedokrwistości) u pacjentów z niewydolnością serca, przewlekłą chorobą nerek, nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit oraz z nowotworami (niezależnie od ich rodzaju) [13, 23]. W tych grupach pacjentów w przypadku stwierdzenia niedoboru żelaza (czyli stężenia ferrytyny poniżej normy) proponuje się leczenie żelazem także przy braku niedokrwistości i prawidłowych parametrach czerwonokrwinkowych (stężenia Hb w granicach normy).
W tabeli 3 przedstawiono grupy ryzyka wystąpienia niedokrwistości, w których międzynarodowe towarzystwa naukowe proponują oznaczenie parametrów gospodarki żelazowej (stężenie ferrytyny, saturacja transferryny) i leczenie żelazem.

Choroby wymagające suplementacji żelaza

Wszystkie choroby przebiegające z niedokrwistością z niedoboru żelaza wymagają jego suplementacji. Leczenie różni się jedynie formą podawanych preparatów i czasem ich włączenia. Nadrzędną zasadą jest ustabilizowanie stanu pacjenta, w tym poprzez przetaczanie preparatów krwiopochodnych i/lub żelaza dożylnie, zaopatrzenie przyczyny niedokrwistości (np. odstawienie leku powodującego hemolizę, zatrzymanie krwawienia) oraz leczenie choroby podstawowej, nawet jeśli miałoby to zająć dłuższy czas (np. dieta bezglutenowa w celiakii). Wyrównanie niedoborów magazynów żelaza jest równie ważne i powinno być prowadzone po przywróceniu względnego dobrostanu chorego [6, 7].
Należy jeszcze raz podkreślić, że bez wyrównania niedoborów żelaza i niedokrwistości leczenie chorób podstawowych jest znacznie trudniejsze lub wręcz niemożliwe, a konsekwencje nieleczenia mogą być fatalne. Dla przykładu – w chorobach onkologicznych brak suplementacji żelaza zmniejsza efektywność chemioterapii i skraca czas przeżycia pacjentów.

Leczenie i tolerancja suplementacji żelazem

Jak już wspomniano, każda choroba manifestująca się niedokrwistością z niedoboru żelaza wymaga jego suplementacji na określonym etapie leczenia. Także sam niedobór żelaza, niepowodujący jeszcze niedokrwistości, jest wskazaniem do interwencji farmakologicznej w wybranych jednostkach chorobowych (tab. 2) [13, 23].
Po ustabilizowaniu stanu pacjenta i ustaleniu sposobu leczenia choroby podstawowej przychodzi czas na zaplanowanie suplementacji zarówno w celu uzupełnienia bieżącego niedoboru, jak i magazynów żelaza. W niektórych przypadkach suplementacja będzie czasowa (np. niedokrwistości pokrwotoczne, przebyte i skutecznie wyleczone zakażenie Helicobacter pylori czy większość przypadków leczonej skutecznie dietą choroby trzewnej). W części przypadków stosowanie żelaza będzie wieloletnie, a może dożywotnie (zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, niektóre przypadki celiakii, choroby zapalne jelit). Żeby dobrze je zrealizować, należy pamiętać o fizjologii wchłaniania żelaza.
W organizmie znajduje się średnio 3–4 g żelaza. Dzienny obrót tym pierwiastkiem (utrata i wchłanianie) to 1–2 mg. Żelazo wchłania się w pierwszych pętlach jelita cienkiego na zasadzie transportu czynnego, wprost proporcjonalnie do stopnia niedoboru, ale odwrotnie proporcjonalnie do podanej dawki. Do krwiobiegu transportowane jest żelazo dwuwartościowe. Do 2. stopnia utlenienia przekształcane jest przez enzymy rąbka szczoteczkowego enterocytów przy wykorzystaniu witaminy C. Do enterocytu jest przenoszone ze światła jelita przez transporter metali dwuwartościowych (divalent metal transporter 1 – DMT1) razem z jonem wodoru (ryc. 2) [24].
Uwzględniając mechanizm wchłaniania żelaza należy przyjąć następujące zasady suplementacji:
1. Wchłanianie żelaza jest aktywnie regulowane i zależy od jego zawartości w organizmie, zapotrzebowania na ten pierwiastek oraz toczących się procesów (np. stany zapalne). Dzienne zapotrzebowanie na żelazo to 20–30 mg dla syntezy erytrocytów i ok. 5 mg dla innych komórek [25, 26]. Po doustnym podaniu żelaza wzrasta stężenie hepcydyny, która jest inhibitorem wchłaniania żelaza, dlatego wchłanianie żelaza z kolejnych dawek może być mniejsze [27, 28].
2. Nie określono optymalnego doustnego preparatu żelaza. Nie ma znaczenia stopień utlenienia żelaza. Preparaty żelaza mogą być zarówno na 2., jak i na 3. stopniu utlenienia. Preparaty żelaza o wydłużonym uwalnianiu nie są zalecane, ponieważ nie zwiększają wchłaniania żelaza ani nie zmniejszają częstości działań niepożądanych [29–33]. Nie ma znaczenia dodanie witaminy C do preparatu żelaza, co wykazano w wielu badaniach zwieńczonych przeglądem statystycznym i metaanalizą [34, 35]. W analizie obejmującej 7 badań (n = 905 ) nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami stosującymi preparaty żelaza z witaminą C i bez witaminy C. Jest to najprawdopodobniej związane z faktem, że obecnie nie obserwuje się niedoboru witaminy C. Dodatkowo w procesie wchłaniania żelaza jest ona potrzebna jako koenzym wbudowany w dwunastniczy cytochrom B, co wymaga czasu. Innymi słowy – najpierw należałoby wchłonąć witaminę C, wbudować ją w cytochrom, a następnie wchłonąć żelazo. Co ciekawe, w skład preparatów złożonych zawierających witaminę C i żelazo wchodzi żelazo dwuwartościowe, a zatem niewymagające „obróbki” przez cytochrom, którego koenzymem jest witamina C. Stosowanie witaminy C jako substancji obniżającej pH przy pH żołądka < 1 nie ma znaczenia klinicznego.
3. Do przejścia przez transporter błonowy niezbędny jest jon wodorowy. Dlatego niezależnie od rodzaju preparatu żelazo lepiej wchłania się w kwaśnym środowisku – bez towarzyszącego posiłku, niepopijane napojami alkalizującymi (np. mlekiem), w dużym odstępie czasowym od przyjęcia inhibitora pompy protonowej lub blokera H₂, jeśli są one stosowane (optymalnie ok. 3–4 godz., minimalnie ok. 2 godz.).
4. Nie ustalono optymalnego preparatu doustnego żelaza, jego dawki ani czasu podawania u dorosłych z niedokrwistością z niedoboru żelaza. Na podstawie dostępnego piśmiennictwa może to być 50–100 mg. Mniejsze dawki (nawet 30 mg) również mogą być skuteczne. Mając na uwadze fizjologię wchłaniania żelaza, obecnie sugeruje się stosowanie preparatów o niższej zawartości żelaza raz dziennie, a nawet co drugi dzień. Taki schemat może się wiązać z rzadszym występowaniem działań niepożądanych [36]. Wykazano, że większe dawki nie tylko nie wpływają na lepsze wchłanianie, ale wręcz je zmniejszają. Jest to spowodowane zwiększeniem stężenia białka hamującego wchłanianie żelaza – hepcydyny, do którego dochodzi przy podawaniu większych niż możliwe do przyswojenia dawek żelaza [37].
Pod wzgledem efektywności leczenia i toleracji korzystnie wypada proteinianobursztynian żelaza III, którego skuteczność potwierdzono wieloma badaniami prospektywnymi z randomizacją, kontrolowanymi placebo, a pozytywnie zweryfikowano w przeglądzie systematycznym obejmującym 38 badań z randomizacją i 16 badań obserwacyjnych i łącznie 8454 pacjentów ze zróżnicowanych populacji (ogólna: 1899 osób, ciężarne: 5283 osoby, dzieci: 960 osób). Udowodniono, że stosowanie proteinianobursztynianu żelaza III powodowało istotne zwiększenie stężenia ferrytyny i hemoglobiny. Co najważniejsze, skuteczność była porównywalna z innymi preparatami lub lepsza przy zdecydowanie mniejszej liczbie działań niepożądanych [38–41]. Preparaty kompleksów żelazawych i żelazowych powodowały ponad 3-krotnie więcej działań niepożądanych, a poprawę parametrów skuteczności osiągnięto w czasie o 18,4% dłuższym niż w przypadku proteinianobursztynianu żelaza. Nie zmienił się natomiast konieczny do uzupełnienia niedoborów czas leczenia żelazem. Wynosi on kilka, a nawet kilkanaście miesięcy.

Piśmiennictwo