Effectiveness and toxicity of Interleukin 2, Interferon α,and 5-Fluorouracil in patients with Metastatic Renal Cell Cancer

Współczesna Onkologia (2006) vol. 10; 5 (231–235)

Wstęp

Leczenie przerzutowego raka nerki napotyka wiele problemów, związanych z wysoką toksycznością obecnie używanych schematów leczenia. W dotychczasowych
badaniach używano – z pozytywnym skutkiem – interleukiny-
2 (IL-2), jak również uzyskano PR i CR u pacjentów z przerzutowym rakiem
nerki. Całkowitą remisję uzyskiwano w badaniach, w których stosowano wysokie
dawki IL-2 [1–3]. Dane przedkliniczne sugerują występowanie synergii IL-2 z interferonem-α (IFN) [1–4], dlatego też testowano również inne schematy
leczenia, w których uzyskano odpowiedź kliniczną i możliwą do zaakceptowania
tolerancję [5–7]. Badania kliniczne II fazy wykazały efektywność
podobną do terapii dużymi dawkami IL-2 [8–10].
Chociaż nie jest znany mechanizm synergii IFN z 5-fluorouracilem (5-Fu)
w leczeniu raka nerki u ludzi, to schemat ten okazał się efektywny w leczeniu
przerzutowego raka nerki, sugerując możliwość terapii 5-Fu i cytokiną
[11]. Na podstawie tych danych wykonano kilka badań wykorzystując synergię
5-Fu z IFN i uzyskano inne rezultaty [12–14]. Część badań dotyczyła synergii
IL-2 z IFN i 5-Fu, albo jednocześnie [15–19] lub sekwencyjnie IL-2/IFN
z 5-Fu/IFN [20–23].
Rezultaty wskazują na zakres odpowiedzi od 2 do 39%, ze średnią całkowitego przeżycia od 11,9 mies. do ponad 42 mies. [15–23].
W przedstawionym badaniu autorzy prezentują własne doświadczenia w jednoczesnym użyciu IL-2 z IFN i 5-Fu, oceniając rodzaj odpowiedzi, czas
odpowiedzi i toksyczność schematu leczenia.

Pacjenci i metody
Dobór pacjentów

W leczeniu uczestniczyła pilotażowa grupa 18 pacjentów: 4 kobiety (mediana wieku: 53 lata) i 14 mężczyzn (mediana wieku: 57 lat). U wszystkich
pacjentów rozpoznano histologicznie raka nerki, rozsiew procesu nowotworowego w badaniach obrazowych tomografii komputerowej i USG; stan ogólny
0, 1 lub 2 wg European Cooperative Oncology Group; prawidłowe funkcjonowanie
organów, z normalnymi parametrami hematologicznymi, poziomem kreatyniny ≤1,5 mg/dl; brak objawów wcześniejszego zawału serca, poważnej
arytmii serca, symptomów choroby wieńcowej; brak objawów aktywnej infekcji wymagającej terapii antybiotykowej. Chorzy, którzy przeszli wcześniej leczenie IL-2 lub IFN typu I, jak również mający przerzuty do mózgu, nie
byli włączeni do badania.

Plan leczenia

Pacjentów leczono ambulatoryjnie, na podstawie raportu Hanninena i wsp.
[24]. W tab. 1. przedstawiono schemat podawania leków.
Przez pierwsze 4 tyg. leczenia chorzy otrzymywali s.c. rIL-2 (proleukina,
Chiron BV, NL), w tygodniu 1. i 4. (10 MIU/m² raz dziennie w dni 3.–5.), w tygodniu
2. i 3. (5 MIU/m² raz dziennie w dni 3.–5.).
W 2. i 3. tyg. dawka IFN-2B (Intron A, Schering Plough, IR): 5 MIU/m²
w dni 1., 3. i 5., w tygodniu 5.–8. (10 MIU/m² raz dziennie w dni 1., 3. i 5.).
Od 5. do 8. tyg. podawano 5-Fu (5 fluorouracyl, Knoll AG, D) (1000 mg/m²)
raz w tygodniu w iniekcji dożylnej.
Stan pacjentów oceniano po każdym tygodniu leczenia. Pacjentów z progresją choroby po serii terapii wyłączano z dalszego leczenia. Pacjenci z obiektywną
odpowiedzią w leczeniu guza lub ze stabilną chorobą mogli kontynuować leczenie przez 2 serie poza maksymalną regresję lub aż do progresji.
Pacjenci mogli przerwać leczenie na swoją prośbę.
Plan badania został zatwierdzony przez Komisję Bioetyczną. Każdy pacjent wyraził pisemną zgodę na uczestnictwo w badaniu.

Kryteria odpowiedzi

Użyto następujących kryteriów odpowiedzi: 1) CR zdefiniowano jako całkowity zanik wszystkich klinicznych i radiograficznych cech choroby, co stwierdzano
w co najmniej 2 badaniach wykonywanych w minimum 2-tygodniowych odstępach; 2) PR zdefiniowano jako ponad 50-% spadek wymiaru poprzecznego
wszystkich mierzalnych zmian, co stwierdzano w co najmniej
2 badaniach wykonywanych w minimum 2-tygodniowych odstępach, bez żadnych
nowych zmian lub progresji istniejących zmian; 3) stabilizację choroby
zdefiniowano jako >25%, ale <50% spadek sumy powierzchni wszystkich
zmian stwierdzony w przynajmniej 2 badaniach oddzielonych od siebie o minimum
2 tyg.; 4) progresja choroby określana była jako wzrost >25% wymiarów
wszystkich zmian lub pojawienie się nowych zmian; 5) odpowiedź NC
– bez uchwytnych zmian w badaniach obrazowych.


Wyniki
Charakterystyka pacjentów

W tab. 2. przedstawiono szczegółową charakterystykę
pacjentów oraz lokalizację choroby. Oceniano 18 chorych
(14 mężczyzn i 4 kobiety; mediana wieku 58 lat; zakres:
48–66 lat). Ośmiu pacjentów było w stanie ogólnym
0 st. wg Eastern Cooperative Oncology Group, 7
w 1., 3 pacjentów w stopniu 2. również uczestniczyło
w badaniu.

Serie leczenia i odpowiedź

Jeden pacjent zakończył leczenie po pierwszej serii z powodu
zaburzeń psychoorganicznych 3. stopnia wg WHO.
Czterech pacjentów otrzymało 8 pełnych serii leczenia. Pięciu pacjentów ukończyło 3 serie. Pozostałych 8 pacjentów
zakończyło leczenie po 4 seriach.

Toksyczność

Najczęstszymi skutkami toksyczności podczas leczenia
rIL-2/IFN i 5-Fu było zmęczenie, nudności/wymioty, brak apetytu, wysypka skórna, zapalenie w miejscu iniekcji, biegunka, gorączka. U 1 z pacjentów stwierdzono toksyczność wpływającą
na centralny układ nerwowy, z objawami depresji i bólami
głowy. U 12 z 18 chorych stwierdzono granulocytopenię 2./3.
stopnia, a u innych 4 trombocytopenię. Objawy uboczne
u 2 pacjentów uznano za niespowodowane prowadzonym leczeniem.
W tab. 2. przedstawiono szczegółowe dane.

Czas przeżycia

Mediana całkowitego czasu przeżycia badanej grupy wynosiła
8,7 mies. z maksymalnym okresem obserwacji do
23 mies. (zakres od 1 do 23 mies.). Czas CR wynosił 20 mies.
u jednego pacjenta, u którego stwierdzono przerzuty do płuc
w trakcie włączenia do badania. Czas PR wynosił od 2 do
9 mies. w całej grupie badanej.

Omówienie

Celem badania była ocena toksyczności i efektywności
kompleksowej immunochemioterapii. Nie jest znana żadna
efektywna metoda leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem
nerki, dlatego też autorzy zdecydowali się na leczenie
grupy pacjentów wykorzystując schemat opisany w badaniu
[24]. Ośmiotygodniowej serii leczenia poddani byli tylko
4 pacjenci, głównie z powodu progresji choroby. Pozostali
pacjenci musieli zakończyć leczenie wcześniej z powodu
nadmiernej toksyczności zastosowanego schematu
leczenia. Wstępny raport Atzpodiena i wsp. [20] wzbudził
zainteresowanie tą metodą, donosząc o 47,6% wskaźniku
odpowiedzi. Od czasu opublikowania tego badania wykazywano
zróżnicowane rezultaty [15–18, 22]. Przedstawione
przez nas wyniki różnią się od wyników Atzpodiena i wsp.
[20, 25] zarówno jeśli chodzi o wskaźniki odpowiedzi, jak
i toksyczności. W przedstawionym badaniu 3 pacjentów
osiągnęło PR, a tylko 1 osiągnął CR. Biorąc pod uwagę zaobserwowane różnice toksyczności w innych badaniach
[21, 23, 25, 26], toksyczność w prezentowanym badaniu była
zadziwiająco łagodna. Poziom toksyczności przedstawiony
w naszym badaniu jest zgodny z innymi pracami na temat
kombinacji leków w tej populacji pacjentów [1, 19]. Końcowy
wskaźnik odpowiedzi – 22,2% oraz mediana przeżycia
– 10,5 mies., zaobserwowane w tym badaniu, podobne są
do przedstawianych wcześniej wyników, włączając badania,
w których wykorzystywano jedynie wysokie dawki i.v.
bolus rIL-2, jak i tych, w których wykorzystywano ambulatoryjnie s.c. IL-2/IFN [13, 14]. W prezentowanym badaniu dodanie
5-Fu, IFN do serii niepowodowało zwiększenia wskaźnika
odpowiedzi ani średniej przeżycia.

Wnioski
1) Z powodu braku efektywnych metod leczenia, immunochemioterapię
– wykorzystaną przez autorów u wszystkich pacjentów
z przerzutowym rakiem nerki – można brać pod uwagę
w leczeniu z powodu niedużego odsetka powikłań.
2) W opisanym leczeniu z powodzeniem wykorzystano ambulatoryjny
system leczenia, pozytywnie oceniony przez
pacjentów.

Piśmiennictwo

1. Elias L, Lew D, Figlin RA, et al. Infusional interleukin-2 and 5-
fluorouracil with subcutaneous interferon-alpha for the treatment
of patients with advanced renal cell carcinoma: a southwest
oncology group Phase II study. Cancer 2000; 89: 597-603.
2. Rosenberg SA, Yang JC, Topalian SL, et al. The treatment of 283
consecutive patients with metastatic melanoma or renal cell
cancer using high dose bolus interleukin-2. J Am Med Assoc 1994;
271: 907-13.
3. van Herpen CM, Jansen RL, Kruit WH, Hoekman K, Groenewegen
G, Osanto S, De Mulder PH. Immunochemotherapy with
interleukin-2, interferon-alpha and 5-fluorouracil for progressive
metastatic renal cell carcinoma: a multicenter phase II study.
Dutch Immunotherapy Working Party. Br J Cancer 2000; 82: 772-6.
4. Fyfe G, Fisher RI, Rosenberg SA, et al. Results of treatment of 255
patients with metastatic renal cell carcinoma who received
high-dose recombinant interleukin-2 therapy. J Clin Oncol 1995;
13: 688-96.
5. Ilson DH, Motzer RJ, Kradin RL, et al. A phase II trial of interleukin-2
and interferon-2a in patients with advanced renal cell carcinoma.
J Clin Oncol 1992; 10: 1124-30.
6. Ravaud A, Dilhuydy MS. Interferon alpha for the treatment of
advanced renal cancer. Expert Opin Biol Ther 2005; 5: 749-62.
7. Sznol M, Mier JW, Sparano J, et al. A phase I study of high-dose
interleukin-2 in combination with interferon-2b. J Biol Response
Modif 1990; 9: 529-37.
8. Atzpodien J, Hanninen EL, Kirchner H, et al. Multi-institutional
home-therapy trial of recombinant human IL-2 and IFN-2 in
progressive metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 1995;
13: 497-501.
9. Dutcher JP, Fisher RI, Weiss G, et al. Outpatient subcutaneous
interleukin-2 and interferon-alpha for metastatic renal cell cancer:
five-year follow-up of the Cytokine Working Group Study. Cancer J
Sci Am 1997; 3: 157-62.
10. Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al. Recombinant human
interleukin-2, recombinant human interferon-2a, or both in
metastatic renal cell carcinoma. N Engl J Med 1998; 338: 1272-8.
11. Damascelli B, Marchiano A, Spreafico C, et al. Circadian continuous
chemotherapy of renal cell carcinoma with an implantable,
programmable infusion pump. Cancer 1990; 66: 237-41.
12. Elias L, Blumenstein BA, Kish J, Flanigan RC, Wade JL, Lowe BA,
Goodwin JW, Crawford ED. A phase II trial of interferon-alpha
and 5-fluorouracil in patients with advanced renal cell carcinoma.
A Southwest Oncology Group study. Cancer 1996; 78: 1085-8.
13. Gebrosky NP, Koukol S, Nseyo UO, et al. Treatment of renal cell carcinoma
with 5-fluorouracil and -interferon. Urology 1997; 50: 863-8.
14. Dutcher JP, Logan T, Gordon M, et al. Phase II trial of interleukin 2,
interferon alpha, and 5-fluorouracil in metastatic renal cell cancer:
a cytokine working group study. Clin Cancer Res 2000; 6: 3442-50.
15. Ellerhorst JA, Sella A, Amato RJ, Tu SM, Millikan RE, Finn LD,
Banks M, Logothetis CJ. Phase II trial of 5-fluorouracil,
interferon-alpha and continuous infusion interleukin-2 for patients
with metastatic renal cell carcinoma. Cancer 1997; 80: 2128-32.
16. Negrier S, Escudier B, Lasset C, et al. Recombinant human
interleukin-2, recombinant human interferon alfa-2a, or both in
metastatic renal-cell carcinoma. Groupe Francais d’Immunotherapie.
N Engl J Med 1998; 338: 1272-8.
17. Ravaud A, Audhuy B, Gomez F, et al. Subcutaneous interleukin-2,
interferon-2a, and continuous infusion of fluorouracil in metastatic
renal cell carcinoma: a multicenter phase II trial. J Clin
Oncol 1998; 16: 2728-32.
18. Savage P, Costelna D, Moore J, Gore ME. A phase II study of
continuous infusional 5-fluorouracil (5-FU) and subcutaneous
interleukin-2 (IL-2) in metastatic renal cell cancer. Eur J Cancer 1996;
33: 1149-51.
19. Tourani JM, Pfister C, Berdah JF, et al. Outpatient treatment
with subcutaneous interleukin-2 and interferon administration
in combination with fluorouracil in patients with metastatic renal
cell carcinoma: results of a sequential nonrandomized
Phase II study. J Clin Oncol 1998; 16: 2505-13.
20. Atzpodien J, Kirchner H, Hanninen E, Deckert M, Fenner M, Poliwoda
H. Interleukin-2 in combination with interferon- and 5-fluorouracil
for metastatic renal cell carcinoma. Eur J Cancer 1993; 29A: 56-8.
21. Bukowski RM, Dutcher JP. Low dose interleukin-2: single agent
and combination regimens. In: Vogelzang NJ, Scardino PT, Shipley
WU, Coffey DS (eds). Comprehensive Textbook of Genitourinary
Oncology, Ed 2: 218-234, Williams & Wilkins, Philadelphia 2000.
22. Dutcher JP, Logan T, Gordon M, et al. Phase II trial of Interleukin 2,
Interferon α, and 5-Fluorouracil in metastatic renal cell cancer:
a cytokine working group study. Clin Can Res 2000; 6: 3442-50.
23. Kirchner GI, Franzke A, Buer J, et al. Pharmacokinetics of
recombinant human interleukin-2 in advanced renal cell carcinoma
patients following subcutaneous application. Br J Clin Pharmacol
1998; 46: 5-10.
24. Hanninen EL, Kirchner H, Atzpodien J. Interleukin-2 based home
therapy of metastatic renal cell carcinoma: risks and benefits in 215
consecutive single institution patients. J Urol 1996; 155: 19-25.
25. Atzpodien J, Reitz M. Metastatic renal carcinoma long-term
survivors treated with s.c. interferon-alpha and s.c. interleukin-2.
Cancer Biother Radiopharm 2005; 20: 410-6.
26. O’Brien MF, Rea D, Rogers E, et al. Interleukin-2, interferon-alpha
and 5-fluorouracil immunotherapy for metastatic renal cell
carcinoma: the all Ireland experience. Eur Urol 2004; 45: 613-9.

Adres do korespondencji

dr med. Krzysztof Roszkowski
Oddział Radioterapii
Centrum Onkologii
ul. Romanowskiej 2
85-796 Bydgoszcz
e-mail: roszkowskik@co.bydgoszcz.pl