Effectiveness evaluation of hemibody irradiation as palliative treatment of patients with multiple painful bone dissemination

Wstęp
Bóle spowodowane przez mnogie przerzuty nowotworowe do kości stanowią bardzo istotny, trudny i powszechny problem kliniczny.
Nowotwory złośliwe są drugą co do częstości przyczyną zgonów w Polsce. Odsetek wyleczeń ciągle jest mniejszy od 40 proc. Pozostała grupa chorych umiera z powodu progresji procesu nowotworowego, z czego ok. 70 proc. z rozsiewem do kości. W większości przypadków przerzuty do kości są przyczyną bólów już we wczesnym stadium – ból wyprzedza zwykle możliwość uwidocznienia przerzutów w badaniach radiologicznych. Powyższy opis daje pewne pojęcie o częstości, a tym samym istotności tego problemu.
Złożoność i trudność leczenia przerzutów wynika z niezadowalającej zwykle odpowiedzi na przeciwbólowe leczenie farmakologiczne, które pozostaje podstawowym postępowaniem w tych przypadkach [1] oraz z konsekwencji ich progresji prowadzącej do złamań kości. Z wyżej wspomnianych powodów leczenie chorych z rozsiewem nowotworowym do kości jest leczeniem kompleksowym, wielodyscyplinarnym i obejmuje – oprócz wspomnianego postępowania farmakologicznego – teleradioterapię (napromienianie wiązkami zewnętrznymi), leczenie izotopami promieniotwórczymi [2–5], leczenie chirurgiczne [6] oraz leczenie bifosfonianami [7].
Teleradioterapia przerzutów do kości ma zastosowanie zarówno jako napromienianie przerzutów pojedynczych lub mnogich występujących na ograniczonym obszarze przy pomocy niewielkich pól [8, 9], jak i jako napromienianie połowy ciała – hemibody irradiation (HBI), stosowane w przypadkach mnogiego rozsiewu nowotworowego do całego kośćca.
Napromienianie połowy ciała, jako metoda leczenia paliatywnego chorych z mnogimi przerzutami nowotworowymi do kości z intencją przeciwbólową, jest używane od 30 lat [10, 11]. Jest ono stosowane jako leczenie jednorazowe – podanie jednej frakcji [10, 12–17], lub frakcjonowane [16, 18]. Leczenie frakcjonowane cechuje się nieco lepszym efektem przeciwbólowym [18], lecz jest związane z kilkudniową hospitalizacją chorego albo z jego wielokrotnym dowożeniem do ośrodka radioterapii, co w przypadku chorych będących w ogromnej większości w nie najlepszym stanie ogólnym może być czynnikiem znacznie utrudniającym lub uniemożliwiającym przeprowadzenie leczenia. Toksyczność leczenia w obu sposobach frakcjonowania dawki promieniowania jest podobna i akceptowalna dla chorych, co biorąc pod uwagę względy logistyczne, skłania ku wyborowi jednorazowego HBI, które jest też najpowszechniej stosowane na świecie.
Cel pracy
Celem badania było zbadanie skuteczności HBI poprzez ocenę zmniejszenia dolegliwości bólowych i ich częstotliwości oraz zmniejszenia pobierania leków przeciwbólowych u chorych leczonych tą metodą.

Materiał
Badaniem objęto grupę 61 chorych na nowotwory złośliwe z mnogimi, bolesnymi przerzutami do kości leczonych HBI w Zakładzie Radioterapii Centrum Onkologii – Instytucie im. M. Skłodowskiej-Curie, Oddział w Gliwicach w latach 2001–2004. W analizowanej grupie było 29 kobiet i 32 mężczyzn. Wiek chorych zawierał się w przedziale od 31 do 83 lat (średnia 60). Najczęstszymi nowotworami w badanej grupie były kolejno: rak piersi, stercza i nerki. W pozostałych przypadkach zmiany występowały w płucu, odbytnicy, krtani, pęcherzu moczowym, na skórze, w tkance nerwowej albo ognisko pierwotne pozostawało nieznane. Dokładna liczba i odsetek rozpoznań klinicznych w analizowanej grupie chorych zostały przedstawione w tab. 1.
Najczęstszym rozpoznaniem histopatologicznym był gruczolakorak. Pozostałe przypadki to raki płaskonabłonkowe, raki nabłonka przejściowego, czerniak i mięsak osłonek nerwowych. W 6 przypadkach nie ustalono rozpoznania histopatologicznego. Szczegółowe dane dotyczące rozpoznania histopatologicznego przedstawia tab. 2.
Do HBI kwalifikowano chorych, u których wartości hematologiczne wynosiły ponad 100 tys. płytek krwi i ponad 3 tys. krwinek białych w mililitrze. Aby zmniejszyć ryzyko wymiotów popromiennych przed napromienianiem wszystkim chorym podawano 10 mg Metoklopramidu domięśniowo i 8 mg Dexavenu dożylnie. Po radioterapii w dniu leczenia chorzy byli dożylnie nawadniani (500 ml PWE) i ponownie otrzymywali Metoklopramid i Dexaven. W razie wystąpienia biegunki podawano Loperamid.
Przed leczeniem u wszystkich chorych wykonano scyntygrafię całego kośćca.
Podczas HBI chorych wyłączano z pola napromieniania dystalne odcinki kończyn i czaszkę, jeżeli struktury te nie były zajęte przerzutami (ryc. 1.).
Przyczyną takiego postępowania była chęć zmniejszenia powikłań hematologicznych oraz zaćmy i kserostomii, które mogły się pojawić w przypadku dłużej żyjących chorych. Przy napromienianiu czaszki osłaniano w polu od przodu soczewki i ślinianki przyuszne. Dolną połowę ciała (LHBI) napromieniano dawką 8 Gy, a górną (UHBI) z uwagi na zmniejszenie ryzyka wystąpienia ciężkiego powikłania, jakim jest popromienne zapalenie płuc, dawką 6 Gy.
U 21 chorych napromieniano górną (UHBI), a u 40 dolną (LHBI) połowę ciała.

Metoda
Wszystkich chorych badano w dniu leczenia, 2 tyg. później, a następnie co miesiąc po zakończeniu okresu obserwacji. Najdłużej obserwowano chorego do 12,5 mies. po HBI. W trakcie badania chory oceniał nasilenie bólu w skali od 0 do 10 i częstość jego występowania w 4-stopniowej skali (1 – nigdy, 2 – czasami, 3 – często, 4 – bardzo często). Podczas kontroli odnotowywano również rodzaj pobieranych leków przeciwbólowych (niesteroidowe leki przeciwzapalne – NLPZ, tramadol lub kodeina, silne opioidy).
Obliczono wartości średnie oraz mediany stopnia nasilenia bólu i wartości średnie częstości jego występowania podczas kolejnych badań. Obliczono odsetki pobieranych rodzajów leków przeciwbólowych w czasie kontroli.
Obliczono odsetek chorych ze zmniejszeniem bólu 2 i 6 tyg. po leczeniu.
Obliczono stopień ustąpienia bólu dla poszczególnych chorych 0,5 i 1,5 mies. po HBI oraz średnie wartości ustąpienia bólu w tym czasie dla 2 najliczniej reprezentowanych nowotworów – raka stercza i raka piersi.
Charakter rozkładów poszczególnych analizowanych zmiennych sprawdzano za pomocą testu Shapiro-Wilka.
Testem korelacji Spearmana (brak charakteru normalnego rozkładu zmiennych) sprawdzono zależności pomiędzy nasileniem bólu w dniu HBI a stopniem jego ustąpienia 2 i 6 tyg. później.
Przeanalizowano różnice w stopniu ustąpienia bólu 0,5 mies. (test T-Studenta dla zmiennych niezależnych – rozkłady normalne) i miesiąc po HBI (test Mann-Whitney – brak charakteru normalnego rozkładów) między chorymi na raka stercza i raka piersi.
Stopień nasilenia bólu 2 i 6 tyg. po napromienianiu porównywano między podgrupami chorych napromienianych na górną i dolną połowę ciała za pomocą testu T-Studenta dla zmiennych niezależnych, po potwierdzeniu normalnego rozkładu zmiennych.
Kontrole po 2 i 6 tyg. wybrano ze względu na największą liczbę badanych w tym czasie chorych, umożliwiającą analizę statystyczną.

Wyniki
Podczas pierwszej kontroli, 2 tyg. po HBI 85 proc. chorych podawało zmniejszenie nasilenia dolegliwości bólowych. Odsetek ten zmniejszył się tylko do 83 proc. po kolejnym miesiącu.
Średnia wartość nasilenia bólu w dniu HBI wynosiła 6,3 i zmniejszyła się o ponad 50 proc. (do 3,0) po 2 tyg. Podczas kolejnych kontroli średnie wartości nasilenia bólu wynosiły odpowiednio: 4,0, 3,0, 3,0, 4,5, 2,0, i 3,4 pół roku później. Następnie oceniano tylko od 1 do 3 chorych, a średnia nasilenia bólu zmniejszała się od 2,7 do 0,0 podczas ostatniej kontroli, 12,5 mies. po leczeniu. Średnie i mediany wartości punktowej nasilenia bólu przedstawia tab. 3.
Średnia częstości występowania bólu w dniu HBI wynosiła 3,1 i podczas kolejnych 6 kontroli istotnie się nie zmieniła, zawierając się w przedziale od 2,8 do 3,0. Następnie zmniejszyła się ona z wartości 2,8 do 1,0 po 12,5 mies. leczenia, lecz oceny te dotyczyły tylko od 1 do 4 chorych.
W dniu leczenia tylko 3,4 proc. chorych nie przyjmowało leków przeciwbólowych. 31 proc. pobierało NLPZ, 8,6 proc. tramadol bądź kodeinę, 10,3 proc. silne opioidy, 10,3 proc. NLPZ + tramadol i 36,2 proc. silne opioidy + NLPZ. A zatem 46,5 proc. chorych pobierało silne opioidy. Podczas kolejnych kontroli, 3,5 mies. po HBI odsetek chorych nieużywających leków przeciwbólowych wzrastał do 37,5 proc., a odsetek chorych pobierających silne opioidy malał do 25 proc. Dokładne odsetki chorych pobierających poszczególne rodzaje leków przeciwbólowych przedstawiono w tab. 4.
W następnych kontrolach dokładne dane dotyczące pobierania leków przeciwbólowych dotyczą tylko 5–9 chorych. Odsetki chorych nieprzyjmujących leków przeciwbólowych i chorych stosujących silne opioidy zawierały się odpowiednio w przedziałach od 20 do 50 proc. i od 50 do 67 proc. 12,5 mies. po HBI badano tylko 1 chorego, który nie stosował analgetyków.
Wykazano statystycznie znamienną zależność pomiędzy nasileniem bólu w dniu HBI, a stopniem jego ustąpienia po 2 tyg. (R=0,55, p=0,01). Zależności takiej nie wykazano w trakcie kolejnej kontroli.
Średni stopień ustąpienia bólu u chorych na raka stercza 2 tyg. po leczeniu wyniósł 1,8, a 4 tyg. później 1,6. Średnia ustąpienia bólu w analogicznych okresach u chorych na raka piersi wyniosła odpowiednio 3,9 i 2. Nie wykazano jednak statystycznie znamiennych różnic pomiędzy tymi wartościami.
Nie wykazano też znamiennej różnicy w stopniu ustąpienia bólu 2 i 6 tyg. po leczeniu, w zależności od napromienianego obszaru.

Dyskusja
Uzyskany w analizowanej grupie 85-procentowy odsetek chorych podających zmniejszenie dolegliwości bólowych 2 tyg. po leczeniu i niewiele mniejszy po kolejnym miesiącu jest zgodny z wynikami publikowanymi w literaturze. Odsetek chorych z efektem przeciwbólowym po HBI w innych publikacjach zawiera się w przedziale od 70 proc. [13, 14], przez 75,5 proc. [17], do ponad 90 proc. [12, 16, 18].
Warta podkreślenia jest szybkość wystąpienia efektu przeciwbólowego po HBI. W pracach oceniających ten parametr stwierdzono zmniejszenie bólu u 80 proc. chorych już 72 godz. po HBI [12].
Stosunkowo rzadko publikuje się dane oceniające stopień ustąpienia dolegliwości bólowych. Opisany w pracy średni stopień ustąpienia bólu po leczeniu wynoszący 52 proc. jest nieco mniejszy od podawanego przez Algarę i wsp. – 64 proc. [12] oraz uzyskanego przez nas w poprzednich badaniach – 59 proc. [10]. Wymienione różnice nie wydają się być istotne i wobec identycznych technik użytych w obu cytowanych badaniach wynikają prawdopodobnie z doboru chorych.
Argumentem mogącym potwierdzać powyższą tezę mogą być opisywane przez nas różnice w odpowiedziach chorych na różne nowotwory złośliwe. Jest to zgodne z publikowanymi danymi, wskazującymi na różny stopień zmniejszenia bólu w przypadkach poszczególnych nowotworów. Istotną różnicą pomiędzy uzyskanymi przez nas danymi a wspomnianymi publikacjami jest fakt zanotowania lepszej odpowiedzi na HBI w przypadkach raka piersi niż raka stercza. W większości prac poruszających to zagadnienie podnosi się najlepszą odpowiedź u chorych na rozsianego raka stercza [10, 15–17]. Pojedyncze doniesienia wskazują na porównywalny efekt przeciwbólowy uzyskiwany po HBI u chorych na raka stercza lub piersi [14] lub nieco lepszy w tym drugim przypadku [18].
Nie jest zaskoczeniem brak istotnego zmniejszenia częstości występowania dolegliwości bólowych po HBI. Leczenie takie, jak każda inna radioterapia stosowana w dawkach promieniowania i schemacie frakcjonowania stosowanym z intencją przeciwbólową, powoduje tylko uruchomienie szlaków sygnałowych kinin prowadzących do zmniejszenia/zniesienia bólu, nie wpływa natomiast na przyczynę jego wystąpienia, czyli obecność przerzutów nowotworowych w kościach.
Niezmiernie istotnym czynnikiem potwierdzającym skuteczność HBI jako leczenia przeciwbólowego jest opisany fakt zmniejszenia pobierania leków analgetycznych. Problem ten jest często pomijany, a może on utrudniać prawidłową ocenę tej metody leczenia. O znaczeniu oceny pobierania analgetyków świadczy fakt, że w poprzednich publikacjach dotyczących HBI nie zawsze udało się jednoznacznie wykazać zmniejszenia zapotrzebowania na te leki. O ile w 2001 r. w grupie 25 chorych leczonych HBI wykazaliśmy zmniejszenie pobierania leków przeciwbólowych wraz ze stopniem zmniejszenia bólu [10], o tyle 2 lata później w tak samo licznej grupie innych chorych nie udało się wykazać tego efektu [15].
Trudno wytłumaczyć znamienną, wprost proporcjonalną korelację pomiędzy nasileniem bólu przed HBI a stopniem jego zmniejszenia 2 tyg. po leczeniu. Może to być związane z subiektywnym charakterem odczuwania bólu i jego uciążliwością; prawdopodobnie chorzy bardzo cierpiący każde zmniejszenie nasilenia bólu są skłonni interpretować jako większą ulgę, aniżeli chorzy z jego mniejszym pierwotnym nasileniem.
Brak istotnych różnic pomiędzy zmniejszeniem bólu u chorych napromienianych na różne obszary ciała jest zgodny z naszymi wcześniejszymi doświadczeniami [10], chociaż w innych doniesieniach podkreśla się lepszy efekt po LHBI [17], co może być związane z wyższą dawką promieniowania stosowaną w tym obszarze.

Wniosek
Uzyskane wyniki pozwalają sformułować wniosek, że HBI jest skuteczną metodą leczenia przeciwbólowego chorych z mnogimi przerzutami do kości, pozwalającą na zmniejszenie pobierania leków przeciwbólowych.
Piśmiennictwo
1. Hilgier M. Leczenie bólów nowotworowych. Nowa Klinika 2001; 7: 993-1003.
2. Bos SD. An overview of current clinical experience with strontium-89 (Metastron). Prostate Suppl 1994; 5: 23-6.
3. Janjan NA. Radiation for bone metastases: conventional techniques and the role of systemic radiopharmaceuticals. Cancer 1997; 15: 1628-45.
4. Serafini AN, Houston SJ, Resche I, et al. Palliation of pain associated with metastatic bone cancer using Samarium-153 Lexidronam: a double-blind placebo-controlled clinical trial. J Clin Oncol 1998; 16: 1574-81.
5. Silberstein EB, Eugene L, Saenger SR. Painful osteoblastic metastases: the role of nuclear medicine. Oncol 2001; 15: 157-63.
6. Spindel J, Miszczyk L, Koczy B i wsp. Analiza efektywności resekcji odcinkowej w leczeniu złamań patologicznych kości w materiale własnym. Ortopedia, Traumatologia, Rehabilitacja 2003; 5: 353-357.
7. Lipton A. Toward new horizons: the future of bisphosphonate therapy. Oncologist 2004; 9 (suppl 4): 38-47.
8. Bremer M, Rades D, Blach M, et al. Karstens JH Effectiveness of hypofractionated radiotherapy in painful bone metastases. Two prospective studies with 1 x 4 Gy and 4 x 4 Gy. Strahlenther Onkol 1999; 175: 382-6.
9. Woźniak G, Mrożek T, Miszczyk L i wsp. Ocena skuteczności paliatywnej radioterapii stosowanej samodzielnie oraz w skojarzeniu z leczeniem operacyjnym u chorych z przerzutami do kości. Ortopedia, Traumatologia, Rehabilitacja 2003; 5: 209-14.
10. Miszczyk L, Sąsiadek W. Ocena skuteczności napromieniania połowy ciała jako paliatywnej i przeciwbólowej radioterapii u chorych z mnogim rozsiewem nowotworowym w kośćcu. Przegl Lek 2001; 58: 431-4.
11. Reinfuss M, Korzeniowski S, Polak B. Napromienianie połowy ciała w Oddziale Krakowskim Centrum Onkologii. Nowotwory 1987; 37: 307-16.
12. Algara M, Valls A, Ruiz V, et al. Half-body irradiation. Palliative efficacy and predictive factors of response in 78 procedures. Med Clin (Barc). 1994; 103: 85-8.
13. Biswal BM. Assessment of the usefulness of hemibody irradiation in painful bone. metastasis. J Indian Med Assoc 2004; 102: 133-7.
14. Chua ET, Chua EJ, Sethi VK. Half body irradiation for palliation of widespread metastatic bone disease. Ann Acad Med Singapore 1994; 23: 204-8.
15. Miszczyk L, Gaborek A, Wydmański J. Ocena jakości życia chorych leczonych napromienianiem połowy ciała z powodu mnogich przerzutów do kości. Ortopedia, Traumatologia, Rehabilitacja 2003 (IC 3,39) 5 (2): 215-8.
16. Salazar OM, DaMotta NW, Bridgman SM, et al. Fractionated half-body irradiation for pain palliation in widely metastatic cancers: comparison with single dose. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 49-60.
17. Skolyszewski J, Sas-Korczynska B, Korzeniowski S, et al. The efficiency and tolerance of half-body irradiation (HBI) in patients with multiple metastases. The Krakow experience. Strahlenther Onkol 2001; 177: 482-6.
18. Salazar OM, Sandhu T, da Motta NW, et al. Fractionated half-body irradiation (HBI) for the rapid palliation of widespread, symptomatic, metastatic bone disease: a randomized Phase III trial of the International Atomic Energy Agency (IAEA). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001; 50: 765-75.
Adres do korespondencji
doc. dr hab. med. Leszek Miszczyk
Zakład Radioterapii
Centrum Onkologii – Instytut im. M. Skłodowskiej-Curie
Oddział w Gliwicach
ul. Wybrzeże AK 15
44-100 Gliwice
tel. +48 32 278 80 01
faks +48 32 278 80 01
e-mail: leszek@io.gliwice.pl