Efficacy and safety of pegylated interferon α-2b and ribavirin in chronic hepatitis C in children

Wstęp

Dane opracowane przez Światową Organizację Zdrowia sugerują, iż na całym świecie ok. 3% populacji ludzkiej jest nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV). Dane te mogą być jednak znacznie zaniżone ze względu na najczęściej bezobjawowy przebieg zakażenia oraz nieprecyzyjną rejestrację [1].

W Polsce szacuje się, że zakażenie HCV dotyczy ok. 1,4% populacji, choć niektóre badania epidemiologiczne wykazały zdecydowanie wyższy odsetek (ok. 4%) zakażonych HCV. Niewiele jest również danych dotyczących częstości występowania zakażenia wirusem HCV w populacji dziecięcej. W badaniach przeprowadzonych przez Tyczyńską-Hoffman na grupie 1000 kolejno przyjmowanych do kliniki dzieci zakażenie HCV potwierdzono u ok. 4% analizowanych pacjentów. Przyjmuje się, iż wśród wszystkich nowo rejestrowanych przypadków zakażeń HCV ok. 10–15% dotyczy dzieci [2, 3].

Zakażenie HCV u dzieci, podobnie jak u dorosłych, najczęściej przebiega bezobjawowo lub bardzo łagodnie, rzadko jest przyczyną hospitalizacji, a rozpoznanie zwykle stawia się przypadkowo. Znaczna część chorych dzieci wykazuje prawidłowe wartości aminotransferaz, co znajduje odzwierciedlenie w niskiej aktywności zapalnej. Pomimo relatywnie wolnego postępu choroby przez pierwszych 15–20 lat od zakażenia, poważne jego następstwa mogą się ujawnić również w wieku rozwojowym. Innym ważnym problemem jest potencjalna zakaźność przez cały okres dzieciństwa, co może prowadzić do społecznej dezintegracji [4, 5].

Wieloośrodkowe badania wykazały, iż najlepsze efekty leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C uzyskuje się u pacjentów poddanych skojarzonej terapii pegylowanym interferonem z rybawiryną. W zależności od genotypu trwałą odpowiedź wirusologiczną obserwuje się u 44–75% leczonych tym schematem. Zastosowanie pegylowanego interferonu u dorosłych poprawia odsetek trwałej odpowiedzi wirusologicznej (sustained virologic response – SVR) o ok. 10% w porównaniu z inter­feronem rekombinowanym [6–8]. Inną znaczącą korzyś­cią ze stosowania pegylowanego interferonu jest jego podawanie tylko jeden raz w tygodniu.

Wskazania do stosowania pegylowanego interferonu i rybawiryny u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C nadal są dyskutowane w wielu krajach. Jednym z powodów może być teratogenne działanie rybawiryny w doświadczeniach na zwierzętach, jakkolwiek ryzyko karcynogennego działania rybawiryny u ludzi nie zostało dotąd potwierdzone [6, 9].

Według aktualnej rekomendacji Polskiej Grupy Ekspertów HCV, u dzieci powyżej 3. roku życia, podobnie jak u dorosłych, standardem leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C jest terapia skojarzona pegylowanym interferonem  i rybawiryną [10]. Pomimo iż pegylowany interferon -2b w krajach Unii Europejskiej uzyskał rejestrację w terapii dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, nadal nie jest uwzględniony w programach terapeutycznych Narodowego Funduszu Zdrowia. W związku z powyższym u dzieci nadal stosuje się terapię interferonem rekombinowanym, który wykazuje niższą skuteczność i wymaga iniekcji 3 razy w tygodniu. Z tego powodu niewiele jest doniesień dotyczących stosowania pegylowanego interferonu i rybawiryny w leczeniu dzieci i młodzieży z przewlekłym zakażeniem HCV.

Cel

Celem pracy była analiza skuteczności i bezpieczeństwa stosowania pegylowanego interferonu -2b i rybawiryny u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

Materiał i metody

Analizą objęto 32 dzieci (25 chłopców i 7 dziewczynek) w wieku 12–18 lat (średni wiek 17 lat i 2 mies.). Rozpoznanie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby ustalono na podstawie obecności przeciwciał anty- -HCV i wiremii HCV w surowicy. Przeciwciała anty-HCV oznaczano przy zastosowaniu testu ETI-AB-HCV K-4 IV generacji firmy Dia Sorin, opartego na metodzie immunoenzymatycznej, natomiast ilościową wiremię testem COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan HCV firmy Roche (zakres liniowości pomiaru: 43–6,9 × 107 IU/ml). Przeciwciała anty-HCV wykryto u wszystkich badanych dzieci. Wiremia HCV przed rozpoczęciem skojarzonej terapii pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną wahała się od 118 000 do 7 280 000 IU/ml (średnio 1 176 188 IU/ml). U 19 dzieci obserwowano niskie stężenie wirusa C zapalenia wątroby w surowicy (< 600 000 IU/ml).

U wszystkich analizowanych dzieci oznaczono genotyp wirusa C zapalenia wątroby (test VERSANT® HCV Genotype 2.0 Assay firmy LiPA). U wszystkich stwierdzono genotyp 1, z wyjątkiem chłopca z genotypem 4.

Aktywność aminotransferazy alaninowej oznaczono metodą kinetyczną z wykorzystaniem testu optycznego Wartburga wg IFCC (Międzynarodowa Federacja Chemii Klinicznej) i ECCLS (Europejska Komisja ds. Standardów Klinicznych i Laboratoryjnych) na aparacie COBAS INTEGRA firmy Roche. Za prawidłowe przyjęto wartości ALT poniżej 40 IU/l.

Aktywność ALT przed rozpoczęciem leczenia mieściła się w granicach 15–130 IU/l (średnio 55,34 IU/l). Dziesięcioro dzieci wykazywało prawidłową aktywność ALT w surowicy.

U 30 dzieci wykonano przezskórną biopsję wątroby przy użyciu jednorazowego zestawu Hepafix firmy Brown. Do oceny zmian histopatologicznych w bioptatach wątroby zastosowano indeks aktywności histopatologicznej (HAI) wg punktacji Knodella oraz 4-stopniową klasyfikację aktywności zapalnej (grading – G) i włóknienia (staging – S) według Scheuera.

Ocena histopatologiczna bioptatów wątroby dokonana przed leczeniem wykazała u większości dzieci niewielkie lub umiarkowane nasilenie zmian martwiczo- -zapalnych (G 0–2 pkt, średnio 0,933 pkt) i włóknienia (S 0–3 pkt, średnio 1,567 pkt). U 3 dzieci stwierdzono znacznie zaawansowane włóknienie, ocenione na 3 pkt.

Na podstawie analizy wywiadu ustalono, iż zdecydowana większość dzieci (30 z 32) uległa zakażeniu HCV na drodze parenteralnej w pierwszych latach życia. U 2 chłopców nie ustalono źródła zakażenia. Domniemany czas trwania zakażenia HCV w analizowanej grupie dzieci wynosił od 6 mies. do 15 lat i 6 mies. (średnio 4 lata i 6 mies.).

Charakterystykę analizowanej grupy dzieci przedstawia tabela I.

Pegylowany interferon -2b podawano w dawce 1,5 µg/kg m.c. jeden raz w tygodniu, a rybawirynę codziennie w dawce 15 mg/kg m.c.

Skuteczność leczenia oceniano jako SVR, czyli brak wykrywalnej wiremii HCV w surowicy krwi po 6 mies. od zakończenia terapii.

W celu oceny bezpieczeństwa stosowanego leczenia przeciwwirusowego u każdego dziecka co 4 tyg. przeprowadzano dokładne badanie lekarskie oraz badania laboratoryjne (aktywność ALT, stężenie hemoglobiny, liczba leukocytów i trombocytów krwi obwodowej). Oznaczanie stężenia hemoglobiny, liczby leukocytów i płytek krwi wykonano na analizatorze hematologicznym z 5-częściowym rozdziałem białek firmy Sysmex HE-2100 H-1, przyjmując za prawidłowe wartości leukocytów w granicach 4–10 000/µl i płytek krwi w granicach 150–400 000/µl.

Połowa analizowanych dzieci wcześniej była leczona rekombinowanym interferonem -2b i rybawiryną bez efektu.

Przed rozpoczęciem terapii rodzice wszystkich dzieci wyrazili i podpisali zgodę na leczenie skojarzone pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną. Uzyskano również zgodę na badania Komisji Bioetyki Instytutu Centrum Zdrowia Matki Polki w Łodzi.



Analiza statystyczna



Dla wszystkich ocenianych mierzalnych parametrów obliczono wartość średnią i odchylenie standardowe. W celu porównania grup posłużono się testem t-Studenta (analiza cech parametrycznych) i testem U Manna- -Whitneya (analiza cech nieparametrycznych). Do oceny korelacji ocenianych parametrów zastosowano współczynnik korelacji liniowej Pearsona i współczynnik korelacji Spearmana. Wartość p równą i mniejszą niż 0,05 przyjęto za istotną statystycznie.

Wyniki

W wyniku rocznej skojarzonej terapii pegylowanym interferonem -2b z rybawiryną SVR uzyskano u 13 (40,6%) z 32 leczonych dzieci. Dzieci, które pozytywnie odpowiedziały na leczenie przeciwwirusowe, były nieco młodsze od dzieci, które nie uzyskały SVR (średni wiek: 16 lat i 6 mies. vs 17 lat i 6 mies.). Średni czas trwania zakażenia HCV był statystycznie istotnie krótszy w grupie dzieci z trwałą odpowiedzią wiru­so-logiczną i wynosił 2 lata i 7 mies. vs 5 lat i 9 mies. w grupie dzieci bez SVR (p < 0,05). Analiza zmian histopatologicznych w bioptacie wątroby pobranym przed rozpoczęciem leczenia wykazała statystycznie istotnie bardziej zaawansowane procesy włóknienia u dzieci, które nie odpowiedziały na terapię. Średnia wartość S wynosiła w tej grupie dzieci 1,778 pkt w porównaniu z 1,25 pkt w grupie dzieci z SVR (p < 0,05). Żadne z 3 dzieci, u których włóknienie oceniono na 3 pkt, nie uzyskało SVR. Nasilenie zmian martwiczo- -zapalnych w wątrobie nie miało istotnego wpływu na skuteczność terapii przeciwwirusowej, chociaż średnia wartość grading w grupie dzieci z SVR była nieco niższa (0,833 pkt vs 1,0 pkt).

Przeprowadzone badania nie wykazały istotnej zależności pomiędzy wielkością wiremii HCV w surowicy i częstością uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej. W grupie dzieci, które odpowiedziały na leczenie skojarzone pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną, średnia wartość wiremii HCV była niższa w porównaniu z jej średnią wartością wśród dzieci bez SVR, ale różnica nie była istotna statystycznie (960 077 IU/ml vs 1 324 052 IU/ml).

W grupie dzieci, które uzyskały trwałą odpowiedź wirusologiczną, stwierdzono niższą wyjściową aktywność ALT. Średnia wartość ALT w momencie rozpoczęcia leczenia w tej grupie wynosiła 44,53 IU/l i była statystycznie istotnie niższa w porównaniu z dziećmi, które nie odpowiedziały na leczenie (62,73 IU/l, p < 0,05) (tab. II). W całej analizowanej grupie dzieci w wyniku zastosowanej terapii przeciwwirusowej uzyskano znaczące obniżenie aktywności ALT w surowicy. Porównując średnie wartości ALT przed leczeniem i po 6 mies. od jego ukończenia, stwierdzono spadek aktywności ALT z 55,34 IU/l do 40,28 IU/l (p < 0,001). W grupie dzieci, u których uzyskano SVR, z wyjątkiem 2 przypadków obserwowano trwałą normalizację aktywności ALT, natomiast wśród dzieci, które nie odpowiedziały na leczenie, prawidłową aktywność ALT po 6 miesiącach od ukończenia leczenia wykazywało 6 pacjentów.

W analizowanej grupie u 16 dzieci wcześniej stosowano rekombinowany interferon -2b z rybawiryną bez efektu, u pozostałych terapia pegylowanym interferonem -2b była pierwszą kuracją przeciwwirusową od momentu rozpoznania choroby. W wyniku reterapii pegylowanym interferonem -2b z rybawiryną trwałą odpowiedź wirusologiczną uzyskano jedynie u 3 (18,8%) dzieci, natomiast w grupie leczonych po raz pierwszy u 10 z 16 dzieci obserwowano trwałą eliminację HCV (62,5%).

Analiza czasu trwania zakażenia, zmian zapalno- -martwiczych i włóknienia w badaniu histopatologicznym bioptatu wątroby, wyjściowej wiremii oraz aktywności ALT w grupie dzieci leczonych po raz pierwszy nie wykazała istotnych różnic w wartościach tych parametrów pomiędzy dziećmi, które nie odpowiedziały na leczenie, i tymi, które uzyskały SVR. Jedynie dzieci, które trwale odpowiedziały na leczenie, były istotnie młodsze od dzieci, u których nie uzyskano trwałej eliminacji HCV (odpowiednio 16 lat i 3 mies. vs 18 lat, p < 0,005).

W trakcie stosowania skojarzonej terapii pegylowanym interferonem -2b z rybawiryną stwierdzano szereg objawów niepożądanych. Do najczęściej zgłaszanych należały dolegliwości bólowe oraz gorączka. Bóle ze strony różnych narządów obserwowano u ok. 87% leczonych dzieci, głównie dotyczyły one głowy, stawów i mięśni, brzucha, miejsca wstrzyknięcia interferonu, rzadziej gałek ocznych oraz klatki piersiowej. U ok. 84% osób leczonych iniekcją pegylowanego interferonu -2b towarzyszyła gorączka, u większości dzieci gorączka występowała w pierwszych 2–3 mies. terapii i nie przekraczała 38°C. Często zgłaszanymi objawami (u ok. 65% leczonych dzieci) było osłabienie, uczucie stałego zmęczenia oraz nadmierna senność. U około połowy dzieci obserwowano nadmierne wypadanie włosów i obniżone łaknienie, które u 2 dzieci było przyczyną znacznej, bo ponad 15-procentowej utraty masy ciała. Co czwarte leczone dziecko zgłaszało obniżenie nastroju i zaburzenia snu, szczególnie trudności w zasypianiu. U ok. 18% chorych występowały wysypki, głównie na skórze twarzy, okresowo nudności i wymioty oraz nawracający, suchy kaszel. Sporadycznie zgłaszanymi objawami niepożądanymi były zaburzenia koncentracji, zawroty głowy i świąd skóry (tab. III).

W trakcie skojarzonej terapii pegylowanym interferonem -2b z rybawiryną, z wyjątkiem 3 pacjentów, u pozostałych obserwowano stałe lub okresowe obniżenie parametrów hematologicznych krwi obwodowej (tab. IV). Najczęściej stwierdzano leukopenię (28 dzieci – 87,5%), z czego u 8 dzieci liczba leukocytów okresowo obniżała się poniżej 2000/ml. U ponad połowy (56,3%) dzieci częstym powikłaniem terapii skojarzonej była małopłytkowość, przy czym u 5 leczonych liczba płytek obniżyła się do wartości poniżej 100 tys./ml, ale u żadnego z nich nie obserwowano objawów skazy krwotocznej. Najrzadziej występującym zaburzeniem hematologicznym, dotyczącym ok. 40% dzieci i związanym głównie ze stosowaniem rybawiryny, była niedokrwistość.

Z powodu znacznej utraty masy ciała 2 dzieci wymagało zmniejszenia dawki pegylowanego interferonu -2b i rybawiryny. Inne, liczne objawy niepożądane obserwowane w trakcie leczenia skojarzonego nie były przyczyną redukcji dawki żadnego z leków, jak również wcześ­niejszego zakończenia terapii przeciwwirusowej.

Dyskusja

Zasadniczym celem leczenia przyczynowego stosowanego w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C jest uzyskanie zahamowania replikacji wirusa, gdyż wieloletnie jej utrzymywanie się może prowadzić do rozwoju pozapalnej marskości wątroby i pierwotnego raka wątroby. Przewlekanie się procesu chorobowego powyżej 6 mies., związane z brakiem eliminacji wirusa, wymaga wdrożenia leczenia. Z licznych doniesień dotyczących chorych dorosłych wynika, że zalecana aktualnie terapia skojarzona pegylowanym interferonem  i rybawiryną pozwala osiągnąć najlepsze wyniki leczenia, aczkolwiek nadal są one mało zadowalające, zwłaszcza u zakażonych genotypem 1 i 4 [1, 11, 12].

Biorąc pod uwagę fakt, iż zastosowanie pegylowanego interferonu  z rybawiryną zwiększyło odsetek trwałej odpowiedzi wirusologicznej u dorosłych o ok. 10%, należałoby się spodziewać podobnego efektu leczenia również u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Przeprowadzone badania wykazały, iż skuteczność pierwszorazowej skojarzonej terapii pegylowanym interferonem  i rybawiryną u dzieci zakażonych genotypem 1 i 4 jest porównywalna ze skutecznością uzyskiwaną w leczeniu dorosłych zakażonych genotypem 2 i 3 [5]. Wyższa skuteczność tej terapii u dzieci wynika głównie z wczesnej fazy choroby, relatywnie wysokich dawek interferonu i rybawiryny, rzadziej niż u dorosłych występujących chorób współistniejących oraz niedojrzałości układu immunologicznego, a co za tym idzie – jego większej podatności na immunomodulujące działanie leków [13].

W międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu, przeprowadzonym dla potrzeb rejestracji pegylowanego interferonu -2b do leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u dzieci, wykazano bardzo wysoką skuteczność skojarzonej terapii pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną. W grupie pierwszorazowo leczonych 107 dzieci z przewlekłym zakażeniem HCV trwałą odpowiedź wirusologiczną obserwowano u 64,5% dzieci w wieku 3–11 lat oraz u 72,5% dzieci w wieku 12–17 lat. Autorzy tej analizy wykazali, iż czynnikami korzystnej odpowiedzi na leczenie były: genotyp HCV inny niż 1 i 4, niższa wyjściowa wiremia HCV, postać farmaceutyczna rybawiryny oraz negatywizacja wiremii HCV w 4. i 12. tyg. leczenia [5].

Niższą skuteczność pegylowanego interferonu -2b i rybawiryny w terapii przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u dzieci wykazali w swoich badaniach Wirth i wsp. [6]. W grupie 62 leczonych dzieci SVR uzyskali u 47,8% z genotypem 1, u 100% z genotypem 2 i 3 oraz u 50% z genotypem 4. Wirth i wsp. przeprowadzili natomiast analizę skuteczności stosowanej terapii w zależności od drogi zakażenia i ustalili, iż lepiej na leczenie odpowiedziały dzieci zakażone drogą parenteralną (SVR u 70,4%) w porównaniu z dziećmi zakażonymi drogą wertykalną (SVR u 48%) [6].

Jeszcze niższy odsetek SVR uzyskali w swoich badaniach Baker i wsp. W niewielkiej, bo liczącej tylko 10 dzieci, grupie zakażonych HCV trwałą odpowiedź wirusologiczną odnotowali u 3 chorych [14].

W badaniach przeprowadzonych w Polsce przez Kowalę-Piaskowską i wsp. w grupie 20 dzieci z przewlekłym zakażeniem HCV leczonych pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną u 14 (70%) dzieci uzyskano wczesną odpowiedź na leczenie (EVR), bezpośrednio po zakończeniu leczenia (ETR) HCV RNA nie stwierdzano u 15 (75%) dzieci, natomiast SVR obserwowano u 11 (55%) dzieci [15]. Wszystkie dzieci zakażone były genotypem 1, czyli należały do tzw. trudnej do leczenia grupy pacjentów.

W badaniach własnych trwałą odpowiedź wirusologiczną uzyskano u 40,6% dzieci z przewlekłym zakażeniem HCV leczonych pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną. Należy przy tym nadmienić, iż obserwowany odsetek SVR dotyczy całej analizowanej grupy dzieci. Natomiast w grupie leczonych pierwszorazowo odsetek dzieci z SVR był wyższy i wynosił 62,5%. Ten rezultat jest zbliżony do wyniku uzyskanego w międzynarodowym, wieloośrodkowym badaniu, przeprowadzonym dla potrzeb rejestracji pegylowanego interferonu -2b.

Pod względem genotypu HCV analizowana grupa dzieci wykazywała zdecydowaną jednorodność, gdyż z wyjątkiem jednego dziecka, u wszystkich pozostałych wykryto genotyp 1 wirusa C zapalenia wątroby. Można więc stwierdzić, że odsetek trwałej odpowiedzi wirusologicznej u dzieci z genotypem 1, wcześniej nieleczonych preparatami interferonu wyniósł 62,5% i był zdecy­dowanie wyższy niż u dorosłych. Według danych z piś­miennictwa, 48-tygodniowe leczenie pegylowanym interferonem  z rybawiryną u dorosłych daje średnio SVR (niezależnie od genotypu) w 54–63%, a u zakażonych genotypem 1 w 42–46%, natomiast genotypami 2 i 3 w 75–93% [12].

Poza genotypem HCV o sukcesie leczniczym w dużej mierze decyduje również wielkość ładunku wirusowego. U chorych dorosłych z genotypem 1 i wiremią powyżej 800 000 IU/ml leczonych pegylowanym interfero­nem -2b z rybawiryną SVR uzyskano u 41%, natomiast u pa­cjentów z ładunkiem wirusowym poniżej 800 000 IU/ml – u 56%. W zakażeniach genotypami 2 i 3 odpowiednio 74% i 81% [12]. Również autorzy doniesień dotyczących leczenia dzieci zakażonych HCV podkreślają znaczenie niższej wyjściowej wiremii jako czynnika predykcyjnego uzyskania SVR [5, 13]. Wprawdzie przeprowadzone badania własne nie wykazały istotnej zależności pomiędzy wielkością wiremii HCV w surowicy a częstością uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej, ale w grupie dzieci, które odpowiedziały na skojarzone leczenie pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną, średnia wartość wiremii HCV była niższa w porównaniu ze średnią wartością u dzieci bez SVR.

Powszechnie uważa się, że pozytywny wpływ na częstość uzyskiwania trwałej odpowiedzi wirusologicznej mają: młodszy wiek chorego, krótszy czas trwania zakażenia i brak włóknienia typu mostkowego lub marskości [12, 13, 16, 17].

Przeprowadzona analiza własna nie wykazała istotnej zależności między wiekiem leczonych dzieci a częstością uzyskania SVR, chociaż średni wiek dzieci, u których obserwowano trwałą eliminację HCV w wyniku leczenia pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną był niższy w porównaniu z dziećmi, które nie odpowiedziały na terapię. Istotne znaczenie miał czas trwania zakażenia HCV w momencie rozpoczęcia leczenia skojarzonego, u dzieci z SVR był on ponad dwukrotnie krótszy.

Wcześniejsze obserwacje własne, jak również doniesienia innych autorów podkreślają, że u dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C najczęściej obserwuje się niewielki stopień włóknienia w badaniu histopatologicznym bioptatów wątroby [18–20]. W analizowanej grupie dzieci stopień włóknienia oceniono średnio na 1,567 pkt, przy czym analiza korelacji włóknienia i pozytywnej odpowiedzi na skojarzone leczenie pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną wykazała wyższy stopień włóknienia (p < 0,05) w grupie dzieci bez SVR w porównaniu z dziećmi z uzyskanym SVR. Na uwagę zasługuje fakt, iż żadne z 3 dzieci, u których włóknienie oceniono na 3 pkt, nie uzyskało SVR. Jednak według licznych autorów nawet brak SVR przyczynia się do poprawy histologicznej zmian w wątrobie (hamowanie, a nawet cofanie się zmian marskich) i zmniejsza ryzyko rozwoju raka wątrobowokomórkowego [12].

Przebieg kliniczny zakażenia HCV u dzieci charakteryzuje się najczęściej prawidłową lub nieznacznie podwyższoną aktywnością ALT, co może być powodem odraczania leczenia przeciwwirusowego w tej grupie wiekowej. Z drugiej strony, w wielu doniesieniach wskazuje się na częstsze uzyskiwanie trwałej odpowiedzi wirusologicznej wśród pacjentów z niższą wyjściową aktywnością ALT, co przeczy słuszności ograniczania terapii do pacjentów z wysokimi wartościami tego enzymu [6, 16]. Badania własne wykazały, iż u dzieci, u których uzyskano SVR, aktywność ALT w momencie rozpoczęcia terapii skojarzonej była istotnie niższa w porównaniu z dziećmi, które nie osiągnęły trwałej odpowiedzi wirusologicznej (odpowiednio: 44,53 IU/l i 62,73 IU/l, p < 0,05). Obserwacje te przemawiają za celowością stosowania leczenia również u dzieci z łagodnym przebiegiem zakażenia HCV i prawidłową aktywnością ALT.

Leczenie interferonem  i rybawiryną wywołuje szereg objawów ubocznych, które niejednokrotnie mogą być przyczyną przerwania leczenia bądź redukcji dawek stosowanych leków [21–23]. Własne, wcześniejsze obserwacje pozwalają stwierdzić, że dzieci zdecydowanie lepiej tolerują leczenie interferonem  i rybawiryną niż dorośli, dzięki czemu rzadziej dochodzi u nich do przerwania terapii bądź redukcji dawek leków [18, 19, 24].

W analizowanej grupie dzieci w trakcie leczenia pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną u wszystkich obserwowano niepożądane objawy stosowanych leków. Większość dzieci zgłaszała liczne objawy uboczne, z których najczęściej powtarzały się: różnorodne dolegliwości bólowe, gorączka, osłabienie, uczucie stałego zmęczenia, nadmierna senność, wypadanie włosów i obniżone łaknienie. Wymienione objawy najbardziej nasilone były w pierwszych 3 mies. leczenia, w dalszym okresie leczenia ustępowały lub ich nasilenie znacznie się zmniejszało. Najpoważniejszym powikłaniem skojarzonego leczenia była leukopenia z granulocytopenią, obserwowana u 28 (87,5%) dzieci, z czego u 8 dzieci liczba leukocytów okresowo spadała poniżej 2000/ml. U 3 dzieci z powodu leukopenii zredukowano dawkę pegylowanego interferonu -2b o 20% (2 dzieci) i 30% (1 dziecko). Z powodu znacznej utraty masy ciała 2 dzieci wymagało zmniejszenia zarówno dawki pegylowanego interferonu -2b, jak i rybawiryny. Redukcja dawki pegylowanego interferonu -2b nie wpłynęła niekorzystnie na końcowy wynik leczenia.

Przeprowadzone badania wykazały wysoką skuteczność pegylowanego interferonu -2b i rybawiryny w terapii przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C, zwłaszcza u dzieci z genotypem 1, u których wcześniej nie stosowano leczenia przeciwwirusowego. Dlatego też, pomimo nieznacznie podwyższonej, a często również prawidłowej aktywności aminotransferaz oraz niewielkiego stopnia włóknienia w wątrobie, nie należy odraczać leczenia przeciwwirusowego u dzieci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C.

Wnioski

1. Skojarzona terapia pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną pozwala uzyskać trwałą odpowiedź wirusologiczną u ok. 40,6% dzieci z przewlekłym zakażeniem HCV, niezależnie od wcześniej stosowanych schematów leczenia.

2. U dzieci zakażonych genotypem 1, wcześniej nieleczonych preparatami interferonu, SVR w wyniku terapii pegylowanym interferonem -2b i rybawiryną wynosi 62,5%.

3. Krótszy czas trwania zakażenia, niższa wyjściowa aktywność ALT oraz niższy stopień włóknienia prognozuje dobrą odpowiedź na leczenie.

4. W trakcie skojarzonego leczenia interferonem -2b i rybawiryną obserwowano liczne objawy uboczne, które w pojedynczych przypadkach były przyczyną modyfikacji leczenia.

Piśmiennictwo

 1. Czepiel J, Biesiada G, Mach T. Wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pol Arch Med Wewn 2008; 118: 734-40.  

2. Pawłowska M, Halota W. Charakterystyka zakażeń HBV i HCV wśród dzieci. Med Sci Rev Hepatologia 2006; 6: 17-20.  

3. Laskus I, Rosińska M. Wirusowe zapalenie wątroby typu C w Polsce w 2007 roku. Przegl Epidemiol 2009; 63: 251-4.  

4. Służewski W, Mozer-Lisewska I, Figlerowicz M i wsp. Współczesne trendy i pierwsze doświadczenia kliniczne w terapii przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C u dzieci z zastosowaniem pegylowanego interferonu alfa i rybawiryny. Przegl Epidemiol 2005; 59: 595-9.  

5. Pawłowska M. Pegylowany interferon alfa-2b w leczeniu pzw C u dzieci. Hepatologia 2010; 10: 70-2.  

6. Wirth S, Pieper-Boustani H, Lang T, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin treatment in children and adolescents with chronic hepatitis C. Hepatology 2005; 41: 1013-7.  

7. Pawłowska M. Skuteczność pegylowanych interferonów w leczeniu pzw C. Hepatologia 2010; 10: 67-9.  

8. Halota W, Pawłowska J, Andrejczyn M. Interferony alfa w leczeniu przewlekłych zakażeń HCV. Przegl Epidemiol 2004; 58: 405-11.  

9. Pawłowska M. Kontrowersje wokół leczenia przewlekłych zapaleń wątroby typu B i C u dzieci. Med Sci Rev Hepatologia 2007; 7: 68-70.

10. Halota W, Boroń-Kaczmarska A, Cianciara J i wsp. Standardy leczenia wirusowych zapaleń wątroby typu C. Rekomendacje Polskiej Grupy Ekspertów HCV – maj 2010. Hepatologia 2010; 10: 65-6.

11. Gładysz A, Inglot M. Interferon alfa w leczeniu przewlekłych zapaleń wątroby. Przew Lek 2003; 6: 48-52.

12. Juszczyk J. Optymalizacja metod leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C pegylowanym interferonem alfa z rybawiryną. Przegl Epidemiol 2006; 60: 237-46.

13. Pawłowska M, Palewicz E, Halota W. Ocena wczesnej odpowiedzi wirusologicznej (EVR) w reterapii pegylowanym interferonem alfa-2b i rybawiryną przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dzieci. Przegl Epidemiol 2006; 60: 71-7.

14. Baker RD, Dee D, Baker SS. Response to pegylated interferon -2b and ribavirin in children with chronic hepatitis C. J Clin Gastroenterol 2007; 41: 111-4.

15. Kowala-Piaskowska A, Służewski W, Figlerowicz M, et al. Sustained virological response in children with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2b plus ribavirin. E&C Hepatology 2006; 2: 18-23.

16. Kowala-Piaskowska A, Służewski W, Figlerowicz M, et al. Factors influencing early virological response in children with chronic hepatitis C treated with pegylated interferon and ribavirin. Hepatology Research 2005; 32: 224-6.

17. Figlerowicz M, Formanowicz P, Kędziora P i wsp. Znaczenie kliniczne zmian w populacji HCV w pierwszych tygodniach leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu C interferonem i rybawiryną. Przegl Epidemiol 2005; 59: 581-90.

18. Kupś J, Woźniakowska-Gęsicka T. Pegylowany interferon alfa-2b w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C u dzieci. Przeg Ped 2008; 38: 101-6.

19. Woźniakowska-Gęsicka T, Kupś J, Wiśniewska-Ligier M. Trwała odpowiedź wirusologiczna u dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C leczonych interferonem alfa i rybawiryną. Przeg Lek 2005; 62: 1405-8.

20. Heller S, Palencia-Mayoral P. Treatment of viral hepatitis in children. Archives of Medical Research 2007; 38: 702-10.

21. Kowala-Piaskowska A, Mozer-Lisewska I, Figlarowicz M, et al. Adverse effects during the treatment with pegylated interferon and ribavirin in children with chronic hepatitis C. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2007; 16: 1095-103.

22. Jara P, Hierro L, de la Vega A, et al. Efficacy and safety of peginterferon-alpha2b and ribavirin combination therapy in children with chronic hepatitis C infection. Pediatr Infect Dis J 2008; 27: 142-8.

23. Schwarz KB, Mohan P, Narkiewicz MR, et al. Safety, efficacy and pharmacokinetics of peginterferon alpha2a (40 kd) in children with chronic hepatitis C. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: 499-505.

24. Kowala-Piaskowska A, Figlerowicz M, Mozer-Lisewska I i wsp. Wyniki leczenia dzieci z przewlekłym zapaleniem wątroby typu C pegylowanym interferonem i rybawiryną. Przegl Epidemiol 2005; 59: 491-8.