Efficacy of targeted therapy in patients with renal cell carcinoma with pre-existing or new bone metastases

Wstęp
Rak nerki jest nowotworem rzadkim, niemniej z racji rosnącej zachorowalności, skrytego przebiegu i oporności na leczenie farmakologiczne stanowi poważny problem kliniczny. Zaledwie 11% chorych z rozpoznaniem choroby rozsianej przeżywa 5 lat [1, 2]. Ponad 30% chorych w momencie ustalenia rozpoznania ma już, niestety, przerzuty [1, 2], a blisko połowa z tych chorych, operowanych z założeniem radykalnym z powodu guza zaawansowanego, tylko miejscowo ma nawrót choroby nowotworowej – często w postaci rozsiewu. Wśród osób z chorobą rozsianą u ok. 20–30% obserwuje się przerzuty do kości [3]. Do typowych należą zmiany osteolityczne w obrębie szkieletu osiowego oraz kości długich kończyn, choć nierzadko zdarza się inna lokalizacja. Obecność przerzutów do kości wiąże się zwykle z dolegliwościami bólowymi, utrudnieniem poruszania się i swobodnego funkcjonowania w warunkach domowych, a także z zagrożeniem złamaniami patologicznymi i hiperkalcemią. W przypadku zajęcia kręgosłupa przerzuty powodują istotne zagrożenie kompresją rdzenia kręgowego z wtórnymi jej konsekwencjami. Typowe postępowanie w przypadku rozpoznania przerzutów raka nerki do kości jest stricte paliatywne i ukierunkowane na zmniejszenie ryzyka następstw ich istnienia. Tymczasem istnieje potrzeba znalezienia skutecznej w tej sytuacji terapii przyczynowej. Z immunoterapii z użyciem cytokin korzyść może odnieść niewielka część osób z rozsianym rakiem nerki – typowo z rozpoznaniem raka jasnokomórkowego, korzystnym ryzykiem w skali MSKCC oraz przerzutami ograniczonymi do płuc. Z doświadczenia wiadomo, że remisja zmian przerzutowych w kośćcu pod wpływem cytokin jest rzadkością. Obecnie częściej stosowanymi lekami są inhibitory kinaz tyrozynowych (TKI), takie jak sunitnib (Sutent) i sorafenib (Nexavar). Oba preparaty wykazały się aktywnością w leczeniu chorych na rozsianego raka nerki [4–7]. W myśl zapisów rejestracyjnych Sutent może być stosowany zarówno w I [7], jak i II rzucie leczenia, podczas gdy Nexavar – w II rzucie leczenia przyczynowego po niepowodzeniu terapii cytokinami [6, 8, 9]. Niemniej wpływ wymienionych leków na zmiany przerzutowe raka nerki do kośćca jest nieznany. Celem niniejszej pracy jest ocena wpływu leczenia sunitinibem, sorafenibem i IFN-a na częstość występowania i progresji zmian przerzutowych raka nerki do kości.
Materiał i metody
W pracy zaprezentowano wyniki jednoośrodkowej retrospektywnej analizy wyników leczenia chorych na rozsianego raka nerki w ramach 3 badań klinicznych z randomizacją II i III fazy i 2 badań rozszerzonego dostępu, w których jako leczenie przyczynowe zastosowano inhibitory kinaz tyrozynowych i IFN-a. Pacjenci byli leczeni w Klinice Onkologii CSK MON WIM w Warszawie od marca 2004 r. do kwietnia 2006 r. Plan, założenia i wyniki wspomnianych badań zostały już opublikowane [4, 7, 10–12]. Kryteria kwalifikacji do 3 badań z randomizacją II i III fazy z zastosowaniem sunitinibu lub sorafenibu obejmowały: wiek ł18 lat, histopatologiczne potwierdzenie raka nerki z komponentem jasnokomórkowym, stan ogólny w skali ECOG 0 lub 1 oraz odpowiednią wydolność narządową. Dwa spośród omawianych badań [7, 12] zezwalały na zakwalifikowanie chorych uprzednio nieleczonych farmakologicznie przyczynowo, podczas gdy w trzecim [4] przewidziano rekrutację chorych po przynajmniej 1 rzucie farmakoterapii. Kluczowymi kryteriami włączenia chorych do protokołu rozszerzonego dostępu do sunitinibu były: wiek ł18 lat, rozpoznanie rozsianego raka nerki z weryfikacją histopatologiczną diagnozy, brak możliwości włączenia chorego do innego toczącego się badania klinicznego z Sutentem oraz potencjalna korzyść, jaką zdaniem lekarza prowadzącego mógł odnieść chory po zastosowaniu sunitinibu. Stan ogólny oraz obecność asymptomatycznych przerzutów raka nerki do mózgu nie były przeciwwskazaniem do podjęcia ww. leczenia. W przypadku badania rozszerzonego dostępu do sorafenibu włączano chorych w wieku ł15 lat, z potwierdzonym histopatologicznie rozsianym rakiem nerki, w stanie ogólnym 0 do 2 w skali ECOG, którzy nie mogli zostać zakwalifikowani do żadnego z innych toczących się badań klinicznych z zastosowaniem Nexavaru. Wszystkie protokoły ww. badań uzyskały akceptację właściwej Komisji Bioetyki i przeprowadzone zostały zgodnie z zasadami dobrej praktyki klinicznej (GCP).
Grupy chorych
Chorzy dotychczas nieleczeni systemowo otrzymywali: • albo IFN-a 9 MIU 3 razy w tygodniu podskórnie, • albo sunitinib podawany doustnie w dobowej dawce 50 mg przez 4 tyg. z następową 2-tygodniową przerwą w terapii kończącą jeden kurs leczenia, • albo sorafenib 800 mg dziennie doustnie z możliwością zwiększenia dobowej dawki leku do 1200 mg w przypadku stwierdzenia pierwszej progresji choroby nowotworowej w trakcie leczenia standardowego. Powyższe dawki mogły być modyfikowane w przypadku stwierdzenia związanych z ich zastosowaniem działań ubocznych. Ponadto chorzy, u których w trakcie immunoterapii IFN-a lub placebo stwierdzono progresję choroby nowotworowej, mogli zostać przesunięci do grup otrzymujących standardowe dawki sunitinibu lub sorafenibu w obrębie odpowiednich protokołów. Określono częstość progresji istniejących wstępnie i pojawiających się nowych zmian przerzutowych raka nerki do kości. Oceniono także medianę czasu do progresji istniejących wyjściowo i nowych zmian przerzutowych w kośćcu. Progresję istniejących wyjściowo zmian przerzutowych zdefiniowano jako nasilenie dolegliwości bólowych wymagające intensyfikacji leczenia przeciwbólowego (włączając w to ewentualną konieczność przeprowadzenia paliatywnej radioterapii ognisk w kośćcu) optymalnie weryfikowane badaniami obrazowymi lub pojawienie się dodatkowych ognisk przerzutowych w obrębie kośćca. W przypadku chorych bez zajęcia kośćca w badaniach wyjściowych przez progresję rozumiano pojawienie się ognisk przerzutowych w kośćcu zobrazowanych za pomocą zdjęć rentgenowskich, tomografii komputerowej lub scyntygrafii kośćca.
Ocena efektów leczenia
Wstępnej oceny zaawansowania choroby nowotworowej dokonywano na podstawie badania lekarskiego oraz tomografii komputerowej poszerzonej o badanie scyntygraficzne kośćca, jeśli wymagał tego protokół badania klinicznego oraz zawsze w przypadku klinicznego podejrzenia zajęcia struktur kostnych przerzutami raka nerki (wtedy z weryfikacją badaniem rentgenowskim). Oceny dynamiki choroby nowotworowej dokonywano za pomocą opisanej wyżej metody co 2–4 mies.

Analiza statystyczna
Porównania częstości progresji choroby nowotworowej w obrębie kośćca pomiędzy badanymi grupami dokonano za pomocą testu χc² weryfikowanego dwustronnie pod względem znamienności statystycznej testem Yatesa z dopuszczalnym błędem a wynoszącym 5%. Krzywe czasu do progresji choroby nowotworowej w obrębie kośćca opracowano metodą oceny przeżycia Kaplana-Meiera z weryfikacją znamienności statystycznej testem log-rank. Z racji możliwości crossover chorych leczonych placebo lub IFN-a w przypadku progresji nowotworu z analizy porównawczej wykluczono pacjentów leczonych sunitinibem lub sorafenibem w drugim rzucie terapii przyczynowej. Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono z wykorzystaniem oprogramowania STATISTICA 6.0.
Wyniki
W grupie 292 chorych ujętych w analizie 20 pacjentów otrzymało placebo, 18 osób IFN-a, 107 chorych leczono sunitinibem (11 w pierwszym rzucie leczenia, 96 w drugim rzucie leczenia), a 147 pacjentów otrzymało sorafenib – 67 w I rzucie leczenia, 80 jako II rzut leczenia (tab. 1.). Mediana wieku chorych wynosiła 57,8 roku (25,6–78,3 roku). Mężczyźni stanowili 74% grupy, a 282 chorych zostało poddanych uprzedniej nefrektomii. Częstość występowania zmian przerzutowych w kośćcu przed rozpoczęciem leczenia była podobna w poszczególnych podgrupach chorych: u 8 (21%), 32 (30%) i 42 (29%) chorych otrzymujących odpowiednio IFN-a/placebo, sunitinib i sorafenib (tab. 2.). Z racji retrospektywnego charakteru badania charakterystyka podgrup poddanych analizie była zróżnicowana pod względem pewnych lokalizacji zmian przerzutowych i grup ryzyka w skali MSKCC (tab. 2.). Większość chorych kwalifikowanych do leczenia była w bardzo dobrym (ECOG 0 – 44%) i dobrym stanie ogólnym (ECOG 1 – 50%) i sklasyfikowana została jako osoby o pośrednim ryzyku w skali MSKCC (78%). Żaden z chorych leczonych interferonem nie należał do grupy o wysokim ryzyku w skali MSKCC w odróżnieniu od grupy otrzymującej TKI (10% chorych z wysokim ryzykiem). Dwunastu chorych z ramienia kontrolnego (IFN-a lub placebo) pomimo progresji choroby nowotworowej nie zostało przeniesionych do ramienia TKI, w związku z czym zostali oni włączeni do dalszej analizy porównawczej (tab. 1.). W momencie przeprowadzania analizy mediana czasu obserwacji wynosiła 11,7 mies. (0,5–41,5 mies.). Mediana czasu trwania immunoterapii IFN-a wynosiła 7,3 mies. (0,9–25,5 mies.), a leczenia sunitinibem i sorafenibem w I oraz II rzucie leczenia odpowiednio 15,1 mies. (zakres 3,6–24,4 mies.), 10,6 mies. (0,9–25,5 mies.), 11,5 mies. (0,9–22 mies.) oraz 15,5 mies. (0,9–24,2 mies.).
Progresja istniejących zmian przerzutowych raka nerki w kośćcu
W grupie chorych leczonych IFN-a w I rzucie (n=5) progresję istniejących wyjściowo zmian przerzutowych w kośćcu stwierdzono w 3 przypadkach (60%). Podobną progresję w grupie osób leczonych sunitinibem (n=4) lub sorafenibem (n=22) w I rzucie odnotowano odpowiednio u 1 (25%) i 9 (40,9%) chorych (tab. 3.). Mediana czasu do progresji istniejących zmian przerzutowych w kośćcu w omówionych podgrupach wynosiła odpowiednio 12, 22,4 oraz 6,5 mies. odpowiednio dla IFN-a, sunitinibu i sorafenibu. Różnica PFS dla sunitinibu i sorafenibu nie była znamienna statystycznie (p=0,96). Podobnie nie znaleziono istotnych statystycznie różnic w PFS, porównując dane dla grupy otrzymującej IFN-a z chorymi leczonymi sunitinibem albo sorafenibem (p=0,25 i p=0,97) (dla porównania IFN-a vs TKI p=0,53). W drugim rzucie leczenia u 2 spośród 3 chorych otrzymujących placebo doszło do progresji istniejących zmian w kośćcu (66,6%). Podobne zjawisko zaobserwowano u 8 spośród 28 (28,6%) chorych otrzymujących sunitinib oraz 9 spośród 20 (45%) chorych leczonych sorafenibem (tab. 3.). Nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w medianach czasu do progresji istniejących zmian przerzutowych w kośćcu pomiędzy grupami leczonymi placebo, sunitinibem lub sorafenibem (PFS odpowiednio 5,5, 10,1 i 7 mies.) odpowiednio p=0,14, p=0,53 i p=0,26. Dla porównania PFS sunitinib vs sorafenib p=0,38). Nowe zmiany przerzutowe raka nerki do kości Ogółem u 210 chorych wyjściowo nie stwierdzano zmian przerzutowych w obrębie kośćca. Wśród nich 65 otrzymywało leczenie I rzutu, a 145 – II rzutu. W I rzucie leczenia nowe zmiany w kośćcu stwierdzono u 1 spośród 13 (7,7%) chorych leczonych IFN-a, 1 spośród 7 (14,3%) chorych przyjmujących sunitinib i 7 w grupie 45 (15,5%) osób otrzymujących sorafenib (tab. 4.). Mediana czasu do pojawienia się przerzutów w kośćcu była dłuższa w grupie osób przyjmujących sunitinib (18 mies.) niż w grupach otrzymujących inne leczenie (dla IFN-a 6,7 mies., dla sorafenibu 8,3 mies.), niemniej jednak różnice te nie osiągnęły znamienności statystycznej (dla porównania IFN-a vs sunitinib, sorafenib lub TKI odpowiednio p=0,36, p=0,83 i p=0,96; dla analizy porównawczej sunitnib vs sorafenib p=0,63). W II rzucie leczenia u 3 z 17 chorych (17,6%) z grupy placebo stwierdzono pojawienie się zmian przerzutowych w kośćcu (tab. 4.). W grupie leczonej sunitinibem tylko u 2 spośród 68 chorych (2%) stwierdzono progresję choroby w postaci przerzutów do kości, podczas gdy częstość progresji w grupie leczonej sorafenibem równała się 15% (9 spośród 60 chorych). Mediana czasu do pojawienia się ognisk w kośćcu wynosiła odpowiednio 9,5, 11 i 13,1 mies. dla chorych otrzymujących placebo, sunitinib lub sorafenib. Różnica pomiędzy PFS dla grupy leczonej sunitinibem i sorafenibem była znamienna statystycznie (p=0,034) na korzyść tego pierwszego, podobnie z resztą jak różnica PFS sunitinibu vs placebo (p=0,017). Niemniej porównanie PFS dla sorafenibu vs placebo lub TKI vs placebo powodowało utratę znamienności (odpowiednio p=0,27 i p=0,1). Generalnie zarówno w I, jak i II rzucie leczenia zastosowanie sunitinibu wiązało się z dłuższym czasem do progresji istniejących wyjściowo zmian przerzutowych raka nerki do kości, a różnica była bliska wartości znamiennych statystycznie (p=0,057; ryc. 1.). W przypadku nowych zmian przerzutowych do kości, dla obu linii leczenia sunitinib w porównaniu z sorafenibem znamiennie wydłużał czas do ich pojawiania się (p=0,047; ryc. 2.).
Podsumowanie
Obecność ognisk przerzutowych raka nerki do kości jest niekorzystnym czynnikiem predykcyjnym i rokowniczym [13]. Dolegliwości zgłaszane przez chorych oraz powikłania istnienia przerzutów w kośćcu [14] skłaniają do poszukiwania skutecznych metod terapii tej grupy pacjentów. Badanie wykazało, iż zastosowanie sunitinibu zmniejsza ryzyko powstawania zmian przerzutowych raka nerki do kośćca oraz znamiennie wydłuża czas do pojawienia się tych ognisk. Podobny wpływ sunitinibu obserwuje się w przypadku zastosowania go w I i II rzucie leczenia u chorych z już istniejącymi ogniskami przerzutowymi w kośćcu, niemniej różnice te w odniesieniu do sorafenibu to raczej trend, który w przeprowadzonej analizie nie osiągnął znamienności statystycznej. Ograniczenia wynikające z metodyki powyższego badania – retrospektywny charakter analizy, badanie jednoośrodkowe, nieliczne podgrupy chorych, subiektywna ocena progresji istniejących zmian kostnych – nakazują ostrożną ocenę jej wyników. Niemniej stanowią punkt wyjścia do dalszych obserwacji i oceny, zwłaszcza że dziś nie ma praktycznej możliwości przeprowadzenia badania prospektywnego.


Piśmiennictwo
1. Godley P, Taylor M. Renal cell carcinoma. Curr Opin Oncol 2001; 13: 199-203. 2. Motzer RJ, Bander NH, Nanus DM. Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 1996; 335: 865-75. 3. Zekri J, Ahmed N, Coleman RE, Hancock B. The skeletal metastatic complications of renal cell carcinoma. Int J Oncol 2001; 19: 379-82. 4. Escudier B, Eisen T, Stadler WM, et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125-34. 5. Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006; 295: 2516-24. 6. Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, et al. Phase II placebo-controlled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006; 24: 2505-12. 7. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115-124. 8. Bukowski R, Szczylik C, Stadler W, Simantov R, Shan M. Final results of the randomized phase III trial of sorafenib in advanced renal cell carcinoma: survival and biomarker analysis. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 240s (Abstract 5023). 9. Escudier B, Szczylik C, Eisen T, et al. Randomized phase III trial of the Raf kinase and VEGFR inhibitor sorafenib (BAY 43-9006) in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC). J Clin Oncol 2005; 23 (16S): 380s (Abstract LBA4510). 10. Gore M. Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): preliminary assessment of toxicity in an expanded open access trial with subpopulation analysis. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 237s (Abstract 5010). 11. Ryan CW, Bukowski RM, Figlin R, et al. The Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib (ARCCS) expanded access trial: Long-term outcomes in first-line patients (pts). J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 258s (Abstract 5096). 12. Szczylik C, Demkow T, Staehler M, Rolland F, Negrier S. Randomized phase II trial of first line treatment with sorafenib versus interferon in patients with advanced renal cell carcinoma: Final results. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): 241s (Abstract 5025). 13. Negrier S, Escudier B, Gomez F, et al. Prognostic factors of survival and rapid progression in 782 patients with metastatic renal carcinomas treated by cytokines: a report from the Groupe Francais d'Immunotherapie. Ann Oncol 2002; 13: 1460-8. 14. Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nature 2002; 2: 584-93.
Adres do korespondencji
dr med. Jakub Żołnierek Klinika Onkologii Centralny Szpital Kliniczny MON Wojskowy Instytut Medyczny ul. Szaserów 128 00-909 Warszawa