Elevated serum homocysteine concentration in women taking oral hormone replacement therapy

Wstęp

Homocysteina jest aminokwasem, powstającym wewnątrzkomórkowo na drodze demetylacji metioniny [1–4].

Wysoką koncentrację homocysteiny we krwi i w moczu zaobserwowano u pacjentów z genetycznie uwarunkowanymi defektami enzymów szlaku przemian homocysteiny, awitaminozami B6 i B12, przewlekłymi schorzeniami nerek oraz u osób w podeszłym wieku – jako wykładnik demencji i starzenia się organizmu [1, 2, 5–8].

Podwyższone stężenie homocysteiny w surowicy krwi jest uznanym, niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju schorzeń sercowo-naczyniowych u ludzi. Hiperhomocysteinemia odpowiada za uszkodzenie śródbłonka, nadmierną proliferację mięśniówki gładkiej oraz degradację proteoglikanów w ścianie naczynia krwionośnego. Homocysteina aktywuje kaskadę krzepnięcia, wzmaga produkcję tromboksanu oraz nasila procesy peroksydacji lipidów w LDL, promując tworzenie blaszek miażdżycowych oraz zakrzepicę w naczyniach krwionośnych [5, 6, 9–12].

Wzrost koncentracji homocysteiny w surowicy krwi o 3 mmol/l, w stosunku do wartości 7,2 mmol/l uznanej u ludzi za prawidłową, podwyższa ryzyko wystąpienia zawału mięśnia sercowego o 35%, a epizodu zakrzepowo-zatorowego OUN o 20% [13].

Stężenie homocysteiny w surowicy krwi u jajeczkujących kobiet jest niższe od obserwowanego u mężczyzn, ale znacząco wzrasta po menopauzie. U pacjentek stosujących estrogenową terapię zastępczą zaobserwowano tendencję do stabilizacji homocysteinemii na poziomie wartości uznanych za fizjologiczne [14–18].

Celem pracy była ocena wpływu sekwencyjnej doustnej HTZ na gospodarkę homocysteiną u kobiet w okresie menopauzy lub spełniających kryteria III grupy zaburzeń miesiączkowania wg WHO.


Materiał i metodyka

Badaniami objęto 43 kobiety spełniające następujące kryteria:

- wiek pomiędzy 40.–55. rokiem życia,

- BMI pomiędzy 18–32 kg/m2,

- obecność dolegliwości związanych z niedoborem estrogenów,

- co najmniej 2-miesięczne naturalne zatrzymanie krwawień miesięcznych,

- brak epizodów choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie,

- prawidłowy wynik badania ginekologicznego, cytoonkologicznego i cytohormonalnego,

- wysokość endometrium oceniana ultrasonograficznie poniżej 8 mm,

- aktualne badanie mammograficzne wykluczające patologię sutka.



Pacjentki otrzymywały doustnie przez 9 dni 2 mg walerianianu estradiolu (WE) oraz przez 12 dni 2 mg walerianianu estradiolu w kombinacji z 0,15 mg lewonorgestrelu (LNG) z 7-dniową przerwą. Terapia sekwencyjna trwała 6 mies. Krew do oceny stężenia homocysteiny pobierano na czczo, przed rozpoczęciem przyjmowania leku oraz po 6 mies. terapii. Uzyskaną surowicę przechowywano w komorze głębokiego zamrażania do czasu oznaczenia. Ilościowej oceny zawartości całkowitej homocysteiny w badanych próbkach dokonano metodą immunoenzymatyczną przy użyciu zestawu Homocysteine ELISA (EIA 2925, DRG Diagnostics, Niemcy).

Wartości przedstawiono jako średnie (±SD). Analizę statystyczną uzyskanych wyników przeprowadzono wykorzystując program Statistica 5.0 (test t-Studenta dla prób zależnych), przyjmując wartość p<0,05 jako istotną statystycznie.


Wyniki

Charakterystykę kliniczną oraz stężenie homocysteiny w surowicy krwi pacjentek przed i po 6-miesięcznej doustnej terapii walerianianem estradiolu z lewonorgestrelem przedstawiono w tab. I.


Omówienie wyników

W dostępnym piśmiennictwie nie napotkano danych dotyczących gospodarki homocysteinowej u pacjentek stosujących w HTZ doustne preparaty zawierające LNG. Nieliczne publikacje analizują koncentrację homocysteiny u kobiet stosujących doustną antykoncepcję opartą na LNG. Nie stwierdzono zmian w stężeniu homocysteiny po 3, 6 i 12 cyklach terapii 2-składnikową tabletką antykoncepcyjną z LNG [19, 20]. Jedynie u zwierząt laboratoryjnych, którym podawano doustnie LNG, jak i jego kombinację z etynyloestradiolem, odnotowano wysokie stężenie homocysteiny w moczu [21].

W prezentowanym badaniu zaobserwowano istotny wzrost surowiczego stężenia homocysteiny po 6 mies. doustnej cyklicznej terapii zastępczej walerianianem estradiolu i LNG. Poziom homocysteiny uznany dla populacji kobiet skandynawskich za prawidłowy [13] w grupie obserwowanych przez autorów kobiet polskich został przekroczony o 5 mmol/l. Może to zwiększać częstość występowania incydentów naczyniowych u pacjentek z podwyższonym ryzykiem schorzeń układu sercowo-naczyniowego, którym zaproponowano stosowanie doustnej HTZ opartej na walerianianie estradiolu i LNG.

Obserwacje autorów, dotyczące implikacji klinicznych wysokiego stężenia homocysteiny we krwi są zgodne z danymi uzyskanymi w badaniu HERS, w którym stwierdzono wzrost ryzyka śmierci sercowo-naczyniowej w przebiegu pierwszych 12 mies. hormonalnej terapii zastępczej [17]. Jednak nie wszyscy są zgodni co do klinicznej użyteczności oznaczenia poziomu homocysteiny. Opublikowane w 2003 r. przez Davisona i wsp. [22] wyniki negują przydatność oceny stężenia homocysteiny jako markera zagrożenia incydentem sercowo-naczyniowym u kobiet po menopauzie.

Dane dotyczące koncentracji homocysteiny w surowicy krwi w zależności od drogi podania oraz kombinacji estrogenowo-progestagenowej preparatów stosowanych w HTZ są niejednoznaczne.

Odmienne od prezentowanych powyżej wyniki opublikowali Madsen i wsp. [23] oraz Chiantera i wsp. [24]. Badacze ci odnotowali istotne obniżenie wyjściowych wartości homocysteiny, zwłaszcza u pacjentek stosujących doustną sekwencyjną HTZ opartą na estradiolu i dydrogesteronie dłużej niż 6 mies.

Evio i wsp. [15], oceniając poziom homocysteiny w surowicy krwi kobiet fińskich stosujących różne systemy HTZ, dopiero po roku terapii odnotowali obniżenie zawartości homocysteiny, zwłaszcza w grupie pacjentek przyjmujących preparaty doustne. Podobnie Barnabei i wsp. [14], analizując rezultaty badania PEPI, zwrócili uwagę na znaczącą redukcję surowiczego stężenia homocysteiny, ale dopiero po 12 i 36 mies. monoterapii skoniugowanymi estrogenami (CEE). Podobne rezultaty uzyskano u kobiet w przebiegu kombinowanej terapii estrogenowo-progestagenowej, zwłaszcza po suplementacji dużymi dawkami witamin z grupy B. W schemacie terapeutycznym, który został zaproponowany naszym pacjentkom, nie uwzględniono możliwości uzupełnienia doustnej sekwencyjnej HTZ preparatami witaminowymi, zwłaszcza z grupy B. Być może zastosowanie witamin grupy B u kobiet po menopauzie przyjmujących doustną HTZ z LNG mogłoby mieć korzystny wpływ na metabolizm i normalizację stężenia homocysteiny.

W trwającym 6 mies. badaniu Walsha i wsp. [25] nie zaobserwowano po doustnym podaniu CEE i octanu medroksyprogestronu znaczącego obniżenia koncentracji homocysteiny w grupie 390 zdrowych pomenopauzalnych kobiet amerykańskich. Zbliżone wyniki uzyskali Os i wsp. [26] w grupie kobiet stosujących przez 12 mies. przezskórną HTZ, a obciążonych w wywiadzie chorobą wieńcową serca.

Nie można wykluczyć, że przyczyną zaobserwowanej przez autorów hiperhomocysteinemii jest komponenta progestagenowa. Być może zastosowanie w terapii substytucyjnej schematów leczniczych opartych na progestagenach innych niż pochodne 19-nortestosteronu jest korzystniejsze, zwłaszcza dla pacjentek z podwyższonym ryzykiem schorzeń układu krążenia.


Wnioski

1. Doustna hormonalna terapia zastępcza oparta na walerianianie estradiolu i lewonorgestrelu podwyższa stężenie homocysteiny w surowicy krwi kobiet w okresie przekwitania.

2. U kobiet po menopauzie z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych należy rozważyć zastosowanie sekwencyjnej doustnej HTZ opartej na progestagenach innych niż pochodne 19-nortestosteronu.



Piśmiennictwo

1. Brown CA, McKinney KQ, Young KB, et al. The C677T methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism influences the homocysteine-lowering effect of hormone replacement therapy. Molec Genet Metab 1999; 67: 43-8.

2. Fanapour PC, Yug B, Kochar MS. Hyperhomocyteinemia: an additional cardiovascular risk factor. WMJ 1999; 98: 51-4.

3. Finkelstein JD. Methionine metabolism in mammals. J Nutr Biochem 1990; 1: 228-37.

4. Perry IJ, Refsum H, Morris RW, et al. Prospective study of serum total homocysteine concentration and risk of stroke in middle-aged British men. Lancet 1995; 346: 1395-8.

5. Clarke R, Daly L, Robinson K, et al. Hyperhomocysteinemia: an independent risk factor for vascular disease. N Engl J Med 1991; 324: 1149-55.

6. Park JS, Jung HH, Yang WS, et al. Effects of hormonal replacement therapy on lipid and haemostatic factors in post-menopausal ESRD patients. Nephrol Dial Transplant 2000; 15, 1835-40.

7. Pietrzik K, Bronstrup A. Folate in preventive medicine. A new role in cardiovascular disease, neural tube defects and cancer. Ann Nutr Metab 1997; 41: 331-34.

8. Whitmer RA, Haan MN, Miller JW, et al. Hormone replacement therapy and cognitive performance: the role of homocysteine. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2003; 58: 324-30.

9. Boers GHJ. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for arterial and venous disease. A reviev of evidence and relevance. Thromb Haemost 1997; 77: 520-2.

10. D’Angelo A, Selhub J. Homocysteine and thrombotic disease. Blood 1997; 90: 1-11.

11. Stampfer MJ. Homocysteine levels and cardiovascular disease. Am Fam Phys 1997; 56: 1571-2.

12. Verhoef P, Stampfer MJ, Buring JE, et al. Homocysteine metabolism and risk of myocardial infarction: Relation with vitamins B6, B12 and folate. Am J Epidemiol 1996; 143: 845-59.

13. Boushey CJ, Beresford SAA, Omenn GS, et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. JAMA 1995; 274: 1049-57.

14. Barnabei VM, Phillips TM, Hsia J. Plasma homocysteine in women taking hormone replacement therapy: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. J Womens Health Gend Based Med 1999; 8: 1167-72.

15. Evio S, Tiitinen A, Turpeinen U, et al. Failure of the combination of sequential oral and transdermal estradiol plus norethisterone acetate to affect plasma homocysteine levels. Fertil Steril 2000; 74: 1080-3.

16. Mijatovic V, Kenemans P, Jakobs C, et al. A randomized controlled study of the effects of 17beta-estradiol-dydrogesterone on plasma homocysteine in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1998; 91: 432-6.

17. Mijatovic V, van der Mooren MJ, Stehouwer CD, et al. Postmenopausal hormone replacement, risk estimators for coronary artery disease and cardiovascular protection. Gynecol Endocrinol 1999; 13: 130-44.

18. van der Mooren MJ, Mijatovic V, van Baal WM, Stehouwer CD. Hormone replacement therapy in postmenopausal women with specific risk factros for coronary artery disease. Maturitas 1998; 30: 27-36.

19. Merki-Feld GS, Imthurn B, Keller PJ. Effects of two oral contraceptives on plasma levels of nitric oxide, homocysteine, and lipid metabolism. Metabolism 2002; 51: 1216-22.

20. Seeger H, Petersen G, Schulte-Wintrop E, et al. Effect of two oral contraceptives containing ethinylestradiol and levonorgestrel on serum and urinary surrogate markers of endothelial function. Int J Clin Pharmacol Ther 2002; 40: 150-7.

21. Thomson SB, Tucker DJ, Briggs MH. Changes in urinary homocysteine following synthetic steroidal estrogen and progestogen administration to rats. Steroids 1984; 44: 531-8.

22. Davison S, Davis SR. New markers for cardiovascular disease risk in women: impact of endogenous estrogen status and exogenous postmenopausal hormone therapy. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2470-8.

23. Madsen JS, Kristensen SR, Klitgaard NA, et al. Effect of long-term hormone replacement therapy on plasma homocysteine in postmenopausal women: a randomized controlled study. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 33-9.

24. Chiantera V, Sarti CD, Fornaro F. et al. Long-term effects of oral and transdermal hormone replacement therapy on plasma homocysteine levels. Menopause 2003; 10: 286-29.

25. Walsh BW, Paul S, Wild R, A et al. The effects of hormone replacement therapy and raloxifene on C-reactive protein and homocysteine in healthy postmenopausal women: a randomized, controlled trial. J Clin Metab 2000; 85: 214-8.

26. Os I, Os A, Sandset PM, et al. Hormone replacement therapy does not affect plasma homocysteine in postmenopausal women with coronary artery disease. Free tissue factor pathway inhibitor antigen, a circulating anticoagulant, is related to plasma homocysteine. Cardiology 2002; 98: 6-12.



Adres do korespondencji

II Katedra i Klinika Ginekologii

Akademii Medycznej w Lublinie, SPSK 4

ul. Jaczewskiego 8

20-954 Lublin