Endometrial cancer and adiponectin

Rak endometrium – epidemiologia

Rak endometrium jest jednym z najczęstszych nowotworów kobiecych narządów płciowych w krajach uprzemysłowionych. Każdego roku na świecie na raka endometrium zapada ok. 280 000 kobiet [1]. W Polsce jest to trzeci co do częstości nowotwór złośliwy u kobiet, a liczba zachorowań i umieralność stale wzrastają: w 2005 r. 4339 kobiet dowiedziało się o chorobie, a 770 zmarło z jej powodu. W 2009 roku zachorowało już 5061 kobiet, a zmarło aż 969 [2]. Przyjmuje się, że ok. 90% przypadków to raki sporadyczne, pozostałe 10% zachorowań wykazuje zaś tło dziedziczne. Zarówno z klinicznego, jak i histologicznego punktu widzenia wyróżnia się dwa typy raka endometrium. Typ I, czyli rak endometrialny (endometrioid endometrial carcinoma – EEC), wykazuje silną estrogenozależność, jest częstszy i charakteryzuje się lepszym rokowaniem. Typ II, czyli rak nieendometrialny (non-endometrioid endometrial carcinoma – NEEC) – histologicznie rak surowiczy lub jasnokomórkowy – nie wykazuje estrogenozależności, jest znacznie rzadszy, jego etiologia nie została do końca wyjaśniona, a rokowanie jest znacznie gorsze. Typ I, charakterystyczny dla pacjentek przed menopauzą lub tuż po menopauzie, rozwija się na tle stymulacji estrogenowej, w tym niezrównoważonej. Badania [3, 4] wykazały, że ryzyko zachorowania na raka endometrium u kobiet stosujących niezrównoważoną estrogenoterapię wzrasta 2–10 razy. Typ II zaś, nieendometrialny, charakterystyczny dla starszych kobiet, rozwija się na podłożu endometrium atroficznego [5].

Rak endometrium a otyłość

Do najbardziej znanych i niebudzących wątpliwości czynników ryzyka rozwoju raka endometrium należą triada: otyłość, cukrzyca i nadciśnienie tętnicze. Ponadto należy wymienić wczesną menarche, późną menopauzę, bezdzietność i raka piersi [6]. Wpływ otyłości na rozwój raka endometrium został dość dobrze poznany i udokumentowany. Epidemiologia zdaje się potwierdzać związek choroby z otyłością: w Stanach Zjednoczonych otyłość występuje u ok. 40% populacji, w Japonii – tylko u 3%; Amerykanki chorują na raka endometrium 7 razy częściej niż Japonki [7]. U kobiet przed menopauzą otyłość sprzyja rozwojowi insulinooporności, zespołu policystycznych jajników (policystic ovary syndrome – PCOS) i cyklom bezowulacyjnym, co w dalszej perspektywie prowadzi do przewlekłego niedoboru gestagenów. U pacjentek otyłych w wieku postmenopauzalnym istotnemu zwiększeniu ulega zaś obwodowa konwersja androgenów do estrogenów. Opisane zaburzenia hormonalne stymulują proliferację komórkową, hamują apoptozę i stymulują angiogenezę, co sprzyja nowotworzeniu [6]. Wskaźnik BMI powyżej 25 podwaja ryzyko zachorowania na raka endometrium, a BMI powyżej 30 zwiększa to ryzyko aż trzykrotnie [8]. Łącznie ok. 60% raków endometrium powstaje w związku z otyłością, a u otyłych kobiet, u których zdiagnozowano chorobę, występuje sześciokrotnie większe ryzyko zgonu z jej powodu niż w przypadku chorych z prawidłową masą ciała [9, 10]. Bezpośrednio z otyłością i z wynikającą z niej insulinoopornością wiąże się cukrzyca typu 2. Charakterystyczna dla tego schorzenia hiperinsulinemia powoduje zwiększenie ilości wolnego estrogenu poprzez zmniejszenie stężenia białka wiążącego hormony płciowe (sex hormone binding globulin – SHBG) [10] oraz wpływa na zwiększenie stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu (insulin-like growth factor – IGF) oraz wiążącego go białka (IGF-binding protein-1). Zjawiska te wiążą się z ryzykiem występowania raka endometrium, szczególnie u starszych, otyłych kobiet [11].

Niemniej jednak tylko połowa kobiet, u których diagnozuje się raka endometrium, wykazuje obecność typowych czynników ryzyka. Pozostała połowa to pacjentki o prawidłowej masie ciała, które nigdy nie były leczone egzogennymi estrogenami, 20–25% stanowią kobiety w wieku okołomenopauzalnym, a 5% ma mniej niż 40 lat [12]. Wynika z tego, że dotychczasowa wiedza na temat etiologii i patofizjologii raka endometrium nie jest wystarczająca. Aby lepiej zrozumieć zależność między występowaniem hiperinsulinemii, insulinooporności, otyłości a nowotworzeniem – w tym kontekście rakiem endometrium – należy szczegółowo poznać metabolizm tkanki tłuszczowej. Dogłębna analiza mechanizmów zachodzących w tej tkance możliwa jest dopiero wtedy, gdy zrozumie się zjawiska w niej istniejące na poziomie komórkowym i molekularnym. Spośród występujących u ludzi i pozostałych ssaków dwóch typów tkanki tłuszczowej – białej i brunatnej – znaczenie dla poznania powyższego ma zasadniczo biała tkanka tłuszczowa, występująca w znacznie większej ilości niż brunatna i będąca właściwym „spichlerzem energetycznym” organizmu. Głównym składnikiem komórkowym białej tkanki tłuszczowej są adipocyty, ale wymienić należy także preadipocyty (czyli adipocyty bez ładunku lipidowego), komórki śródbłonka, fibroblasty, leukocyty i makrofagi – te ostatnie pochodzą bezpośrednio ze szpiku kostnego, a ich zawartość w białej tkance tłuszczowej bezpośrednio koreluje z otyłością. Pierwotne postrzeganie tkanki tłuszczowej jako jedynie „banku energii” już dawno uległo dezaktualizacji, obecnie przypisuje się jej niezwykle istotną rolę w regulacji wielu procesów patofizjologicznych. Niektóre wydzielane przez białą tkankę tłuszczową cytokiny, takie jak adiponektyna, leptyna, rezystyna i wisfatyna, zwane łącznie adipocytokinami lub adipokinami – obok dobrze poznanych cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworów α (tumor necrosis factor α – TNF-α) czy interleukiny 1 i 6 – zdają się odgrywać kluczową rolę w regulacji procesów związanych ze stanem zapalnym, insulinoopornością, hiperinsulinemią i otyłością [13].

Adiponektyna

Adiponektyna, zwana też ACRP30, GBP-28 czy ADOPOQ, została opisana w połowie lat 90. XX w. niemalże jednocześnie przez trzy różne zespoły badaczy. Gen adiponektyny (apM1) obejmuje 17 kpz na chromosomie 3 i składa się z trzech eksonów i dwóch intronów. Lokalizacja genu (locus 3q27) wydaje się szczególnie znamienna, gdyż właśnie tam znajdują się sekwencje determinujące podatność na wystąpienie cukrzycy typu 2, chorób sercowo-naczyniowych czy zespołu metabolicznego [14]. Gen apM1 wykazuje też pewną homologię z genem kodującym kolagen typu X, VII oraz elementu C1q układu dopełniacza. Produktem genu jest białko o masie 30 kDa zbudowane z 247 aminokwasów. Adiponektyna obecna jest w surowicy w relatywnie dużym stężeniu (5–30 µg/ml) i obejmuje ilościowo ok. 0,01% wszystkich krążących białek. Jej stężenie jest znacznie większe niż innych znanych hormonów: np. kortyzol i leptyna reprezentowane są w ok. tysiąckrotnie mniejszych stężeniach, a TNF-α czy IL-6 oznacza się w pg, czyli występują one w wartościach milionkrotnie niższych niż adiponektyna [15]. Podstawowa jednostka monometryczna wydaje się występować tylko w adipocytach, gdyż do tej pory nie odnaleziono jej w surowicy. Adiponektyna krąży głównie w postaci heksamerów (o relatywnie niskiej masie cząsteczkowej: low molecular weight – LMW) oraz większych multimerów (high molecular weight – HMW) [15]. Wydaje się, że te dwie formy białka obecne w surowicy mają odmienne właściwości i funkcje metaboliczne i zakłada się, że stosunek między ich stężeniami (HMW/LMW), a nie same ich stężenia sensu stricto, determinuje właściwą metaboliczną rolę adiponektyny [16]. Adiponektyna, podobnie jak inne elementy układu dopełniacza, zdolna jest hamować syntezę i wydzielanie TNF-α, IL-1 i IL-6 w makrofagach, hamuje różnicowanie prekursorów monocytów i pobudza syntezę cytokin przeciwzapalnych w samych monocytach, makrofagach i komórkach dendrytycznych. Coraz więcej badań wskazuje, że u podstaw otyłości leży przewlekła, miernie nasilona reakcja zapalna, o czym świadczy choćby fakt zwiększonego wydzielania w otyłości takich cytokin prozapalnych, jak białko C-reaktywne, a biorąc pod uwagę przeciwzapalne właściwości adiponektyny i odwrotną korelację między jej stężeniem a zawartością białej tkanki tłuszczowej w organizmie, można przypisać adiponektynie cechy ogniwa łączącego otyłość i układ immunologiczny [13, 15–17].

Adiponektyna ponadto wpływa na redystrybucję kwasów tłuszczowych w taki sposób, że więcej z nich trafia do tkanki mięśniowej celem oksydacji, a redukcji ulega ich napływ do wątroby, dzięki czemu spada ogólna zawartość lipidów w organizmie i wzrasta insulino-

wrażliwość tkanek docelowych. Określenie tej adipokininy jako fat burning molecule czy „anioła stróża zespołu metabolicznego” wydaje się jak najbardziej adekwatne i uzasadnione [15]. Poza integralną rolą w immunologii adiponektynie przypisuje się m.in. wpływ na osteogenezę (dotychczasowe badania nad dokładną jej rolą w kościotworzeniu przynoszą jednak sprzeczne rezultaty [18–20]) oraz na kancerogenezę (in vitro hamuje wzrost guza u myszy prawdopodobnie poprzez supresję neowaskularyzacji – kluczowego elementu nowotworzenia) [21]. Receptory dla adiponektyny (AdipoR1 i AdipoR2) obecne są również w endometrium, gdzie hamują syntezę interleukin i chemoatraktantu w komórkach zrębu endometrium [22]. Udowodniono, że adiponektyna poprzez swoje receptory jest w stanie hamować kancerogenezę w obrębie endometrium. Niemniej jednak dotychczasowe badania nad dokładnym znaczeniem ekspresji receptorów adiponektynowych nie przyniosły jednoznacznych rezultatów. Moon i wsp. stwierdzili, że w komórkach raka endometrium ekspresja AdipoR1 jest nieco wyższa niż AdipoR2, ale sumaryczna ekspresja receptorów nie różni się zasadniczo w tkankach nowotworowych i w zdrowym endometrium [23]. Z kolei Yamauchi i wsp. w swoim badaniu udowodnili, że zmniejszona ekspresja AdipoR1 i AdipoR2

koreluje z częstością występowania, histologicznym stopniem dojrzałości (grading), jak również zdolnością do dawania przerzutów w raku endometrium i właśnie w receptorach adiponektynowych upatrują przyszłości celowanej terapii przeciwnowotworowej [24]. Udowodniono też, że pacjentki chorujące na raka endometrium mają znacznie niższe wartości krążącej adiponektyny niż pacjentki zdrowe [11, 25, 26]. Wiadomo, że hiperinsulinemia i insulinooporność korelują z hipoadiponektynemią w sposób niezależny od otyłości [25–29]. Niepoznane pozostaje, dlaczego stężenie adiponektyny, jednego z głównych białkowych produktów adipocytów, w przeciwieństwie do innych adipokinin, wraz z rozwojem otyłości się zmniejsza. Przypuszcza się, że musi istnieć sprzężenie ujemne, które hamuje sekrecję adiponektyny wraz z rozwojem otyłości. Zauważono bowiem, że inne cytokiny, takie jak TNF-α, wydzielane w otyłości przez liczne adipocyty, hamują ekspresję i wydzielanie adiponektyny. Wydaje się zatem, że mechanizmy związane z insulinoopornością (powstałą w tym wypadku na tle otyłości), jak choćby reakcja zapalna, hamują ekspresję adiponektyny w tkance tłuszczowej. Co ciekawe, zjawisko to można odwrócić poprzez redukcję masy ciała, co samo w sobie wpływa pozytywnie na insulinowrażliwość [30]. Wykazano, że u cukrzyków leczonych rozyglitazonem przez 3 miesiące stężenie adiponektyny zwiększyło sie ponad dwukrotnie i pozostawało takie jeszcze przez 6 miesięcy po odstawieniu leku [31]. Nie wiadomo jednak, dlaczego kobiety, mimo oczywistej większej procentowej zawartości tkanki tłuszczowej, mają istotnie wyższe wartości adiponektyny w surowicy niż mężczyźni [13]. Przypuszcza się, że w regulację stężenia tej adipokininy zaangażowane są hormony płciowe (estrogeny i testosteron), nie wiadomo jednak w jaki sposób. Niektóre produkty spożywcze, takie jak: białko sojowe, tłuszcz rybi czy kwas linolenowy zwiększają stężenie adiponektyny, a mając na uwadze antydiabetogenne działanie powyższych składników pokarmowych oraz samej adiponektyny, obserwacja ta wydaje się szczególnie trafna. Z drugiej strony, dieta bogata w węglowodany oraz stres oksydacyjny zmniejszają stężenie tej adipokininy i być może to właśnie tłumaczy hipoadiponektynemię w otyłości [32]. Wyniki badań wskazują ponadto, że hipoadiponektynemia występuje nie tylko w samej otyłości, ale obserwuje się ją także w chorobach bezpośrednio związanych z otyłością, takich jak cukrzyca typu 2 czy choroba wieńcowa. Jak już wcześniej wspomniano, zaobserwowana zależność między hipoadiponektynemią a cukrzycą typu 2 czy zespołem metabolicznym może mieć związek z tym samym locus genu adiponektyny i powyższych schorzeń (3q27). Badania nad apM1 wskazały kilka polimorfizmów pojedynczego nukleotydu (single nucleotide polymorphism – SNP), które w sposób bezpośredni determinują hipoadiponektynemię, a w połączeniu z innymi determinantami środowiskowymi sprzyjającymi otyłości warunkują rozwój insulinooporności, cukrzycy typu 2 oraz zespołu metabolicznego [32]. Duże stężenie adiponektyny u pacjentów przyjmujących dietę wysokotłuszczową, ale wykazujących szeroko pojętą insulinowrażliwość, może być czynnikiem chroniącym przed rozwojem cukrzycy typu 2. Z drugiej strony wykazano, że w jadłowstręcie psychicznym stężenie adiponektyny w przeciwieństwie do innych adipokinin – leptyny i rezystyny – wzrasta. U niechorujących na cukrzycę stężenie adiponektyny odwrotnie koreluje z insulinoopornością w sposób niezależny od wieku, ciśnienia tętniczego, BMI oraz profilu lipidowego krwi obwodowej. Ponadto u ludzi z prawidłową masą ciała wartości adiponektyny są odwrotnie skorelowane z BMI, ciśnieniem tętniczym, poziomem glikemii na czczo, insulinemią, insulinoopornością, cholesterolem całkowitym i cholesterolem frakcji LDL [31]. Co więcej, u pacjentów z rozwiniętą ciężką insulinoopornością stężenia adiponektyny są 5-krotnie zmniejszone.

Ponadto wykazano odwrotną korelację między stężeniem adiponektyny a występowaniem różnych nowotworów związanych z insulinoopornością i otyłością, takich jak rak endometrium. Zależność ta jest szczególnie zauważalna u pacjentek poniżej 65. roku życia. Uważa się, że wpływ tej adipokininy na rozwój choroby jest niezależny od innych typowych czynników ryzyka, takich jak nieprawidłowości w układzie IGF-I, IGF-II, IGFBP, wahań stężeń leptyny czy od samej otyłości. Znamienne jest, że połączenie otyłości i hipoadiponektynemii aż 6-krotnie zwiększa ryzyko wystąpienia raka [33].

Dane literaturowe wskazują na znaczącą rolę adiponektyny w raku endometrium [25, 26, 34, 29]. Stężenie adiponektyny w przypadku tego nowotworu zostało przeanalizowany przez różne zespoły badawcze [25, 26, 34]. Potwierdzono wpływ innych, dobrze udokumentowanych czynników ryzyka rozwoju raka endometrium, takich jak zaawansowany wiek, otyłość, nadciśnienie tętnicze, niemniej jednak to właśnie adiponektyna wydaje się najsilniej związana z ryzykiem wystąpienia choroby [26]. Stężenie tej adipokininy u pacjentek z rakiem endometrium jest znacznie zmniejszone w porównaniu z osobami, u których nie stwierdza się choroby nowotworowej. Wzrost stężenia adiponektyny znacznie zmniejsza ryzyko wystąpienia raka, szczególnie u pacjentek poniżej 65. roku życia [34]. Dane sugerują, że hipoadiponektynemia sama w sobie stanowi czynnik ryzyka choroby [34]. Interesujący jest fakt, że u pacjentek z niskim BMI i dużym stężeniem adiponektyny w surowicy występuje ponad 6-krotnie mniejsze ryzyko zachorowania niż u osób z wysokim BMI i hipoadiponektynemią [25]. Dane literaturowe wskazują, że stopień zaawansowania klinicznego (staging) nie ma istotnego związku ze stężeniem adiponektyny, ale pacjentki z rakiem nisko zróżnicowanym (G3) mają znacznie mniejsze wartości adiponektyny niż chore na raka wysoko zróżnicowanego (G1) [29]. Powyższe badania wykazały ponad wszelką wątpliwość, że stężenie adiponektyny odwrotnie koreluje z częstością występowania raka endometrium.

Wpływ otyłości na raka endometrium wydaje się dość dobrze poznany, ale nie wiadomo do tej pory, dlaczego na raka endometrium chorują kobiety szczupłe. Jednym z postulowanych tu mechanizmów jest PCOS: charakterystyczna dla tej choroby insulinooporność mogłaby być czynnikiem wyzwalającym kancerogenezę, szczególnie że tylko połowa chorujących na PCOS jest otyła [35]. Wykazano ponadto, że stężenie adiponektyny jest silniej związane z wrażliwością na insulinę i insulinemią niż z samą zawartością białej tkanki tłuszczowej w organizmie, co nasuwa podejrzenie, że hipoadiponektynemia u pacjentek z otyłością i cukrzycą typu 2 wynika z pierwotnej insulinooporności i/lub hiperinsulinemii [27]. Zaobserwowany fakt, że hipoadiponektynemia i otyłość odgrywają kluczowe, niezależne role w rozwoju raka endometrium, pozwala przypuszczać, że te dwa kardynalne mechanizmy odpowiedzialne za kancerogenezę: hiperestrogenizm i insulinooporność będące osobnymi czynnikami ryzyka mają jednak charakter kumulatywny [16]. Insulina bezpośrednio pobudza wzrost komórek zrębu endometrium na zasadzie ligand – receptor, niemiej jednak niewielka wiedza na temat dokładnego mechanizmu oddziaływania między adiponektyną, insuliną, leptyną i elementami układu IGF skłania do formułowania ostrożnych wniosków. Mimo jednoznacznych wyników badań, w których określano stężenia adiponektyny u chorujących na raka endometrium, nie udało się jednak wykazać przydatności prediagnostycznej określania stężenia tego białka w surowicy w definiowaniu ryzyka zachorowania [36]. Wydaje się zatem, że przypisywanie adiponektynie kluczowej roli w patogenezie raka endometrium jest nieco przesadzone. Prawdopodobnie mechanizmy regulacyjne w tym schorzeniu, podobnie jak w przypadku innych chorób nowotworowych, mają charakter wielopoziomowy i być może w raku endometrium adiponektyna stanowi jedynie element bardziej złożonego układu.

Piśmiennictwo

1. Banno K, Kisu I, Yanokura M, et al. Epigenetics and genetics in endometrial cancer: new carcinogenic mechanisms and relationship with clinical practice. Epigenomics. 2012; 4: 147-62.

2. Krajowy Rejestr Nowotworów: http://85.128.14.124/krn/.

3. Grady D, Gebretsadik T, Kerlikowske K, et al. Hormone replacement therapy and endometrial cancer risk: a meta-analysis. Obstet Gynecol 1995; 85: 304-13.

4. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA et al. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1131-7.

5. Okuda T, Sekizawa A, Purwosunu Y, et al. Genetics of endometrial cancers. Obstet Gynecol Int 2010; 2010: 984013.

6. Bakkum-Gamez JN, Gonzalez-Bosquet J, Laack NN, et al. Current issues in the management of endometrial cancer. Mayo Clin Proc 2008; 83: 97-112.

7. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005 ; 55: 74-108.

8. Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004; 4: 579-91.

9. Calle EE, Rodriguez C, Walker-Thurmond K, Thun MJ. Overweight, obesity, and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults. N Engl J Med 2003; 348: 1625-38.

10. Friberg E, Mantzoros CS, Wolk A. Diabetes and risk of endometrial cancer: a population-based prospective cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 276-80.

11. Augustin LS, Dal Maso L, Franceschi S, et al. Association between components of the insulin-like growth factor system and endometrial cancer risk. Oncology 2004; 67: 54-9.

12. Amant F, Moerman P, Neven P, et al. Endometrial cancer. Lancet 2005; 9484: 491-505

13. Tilg H, Moschen AR Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inflammation and immunity. Nat Rev Immunol 2006; 6: 772-83.

14. Takahashi M, Arita Y, Yamagata K ,et al. Genomic structure and mutations in adipose-specific gene, adiponectin. Int J Obes Relat Metab Disord 2000; 24: 861-8.

15. Garaulet M, Hernández-Morante JJ, de Heredia FP, et al. Adiponectin, the controversial hormone. Public Health Nutr 2007; 10 (10A): 1145-50.

16. Doumatey AP, Lashley KS, Huang H, et al. Relationships among obesity, inflammation, and insulin resistance in African Americans and West Africans. Obesity (Silver Spring). 2010; 18: 598-603.

17. Doyle SL, Donohoe CL, Lysaght J, et al. Visceral obesity, metabolic syndrome, insulin resistance and cancer. Proc Nutr Soc 2012; 71: 181-9.

18. Berner HS, Lyngstadaas SP, Spahr A, et al. Adiponectin and its receptors are expressed in bone-forming cells. Bone 2004; 35: 842-9.

19. Shinoda Y, Yamaguchi M, Ogata N, et al. Regulation of bone formation by adiponectin through autocrine/paracrine and endocrine pathways.

J Cell Biochem 2006; 99: 196-208.

20. Basurto L, Galván R, Cordova N, et al. Adiponectin is associated with low bone mineral density in elderly men. Eur J Endocrinol 2009; 160: 289-93.

21. Bråkenhielm E, Veitonmäki N, Cao R, et al. Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 2476-81.

22. Takemura Y, Osuga Y, Yamauchi T, et al. Expression of adiponectin receptors and its possible implication in the human endometrium. Endocrinology 2006; 147: 3203-10.

23. Moon HS, Chamberland JP, Aronis K, et al. Direct role of adiponectin and adiponectin receptors in endometrial cancer: in vitro and ex vivo studies in humans. Mol Cancer Ther 2011; 10: 2234-43.

24. Yamauchi N, Takazawa Y, Maeda D, et al. Expression levels of adiponectin receptors are decreased in human endometrial adenocarcinoma tissues. Int J Gynecol Pathol 2012; 31: 352-7.

25. Dal Maso L, Augustin LS, Karalis A, et al. Circulating adiponectin and endometrial cancer risk. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 1160-3.

26. Soliman PT, Wu D, Tortolero-Luna G, et al. Association between adiponectin, insulin resistance, and endometrial cancer. Cancer 2006; 106: 2376-81.

27. Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1930-5.

28. Cust AE, Kaaks R, Friedenreich C, et al. Plasma adiponectin levels and endometrial cancer risk in pre- and postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab 2007 ; 92(1):255-63.

29. Rzepka-Górska I, Bedner R, Cymbaluk-Płoska A, Chudecka-Głaz A. Serum adiponectin in relation to endometrial cancer and endometrial hyperplasia with atypia in obese women. Eur J Gynaecol Oncol 2008; 29: 594-7.

30. Di Chiara T, Argano C, Corrao S, et al. Hypoadiponectinemia: A link between visceral obesity and metabolic syndrome. J Nutr Metab 2012; 2012: 175245.

31. Nedvídková J, Smitka K, Kopský V, Hainer V. Adiponectin, an adipocyte-derived protein. Physiol Res 2005; 54: 133-40.

32. Kadowaki T, Yamauchi T, Kubota N, et al. Adiponectin and adiponectin receptors in insulin resistance, diabetes, and the metabolic syndrome.

J Clin Invest 2006 ; 116: 1784-92.

33. Kelesidis I, Kelesidis T, Mantzoros CS. Adiponectin and cancer: a systematic review. Br J Cancer 2006; 94: 1221-5.

34. Petridou E, Mantzoros C, Dessypris N, et al. Plasma adiponectin concentrations in relation to endometrial cancer: a case-control study in Greece. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 993-7.

35. Augustin LS, Gallus S, Bosetti C, et al. Glycemic index and glycemic load in endometrial cancer. Int J Cancer 2003; 105: 404-7.

36. Soliman PT, Cui X, Zhang Q, et al. Circulating adiponectin levels and risk of endometrial cancer: the prospective Nurses' Health Study. Am

J Obstet Gynecol 2011; 204: 167, e1-5.