Erythema elevatum et diutinum in a young man coexisting with autoimmune polyglandular syndrome type 3 – case report

WPROWADZENIE

Rumień wyniosły i długotrwały (rumień wyniosły i przetrwały, erythema elevatum et diutinum – EED) to rzadko występująca dermatoza, zaliczana do grupy schorzeń związanych z leukocytoklastycznym zapaleniem naczyń. Dokładna etiologia schorzenia dotąd nie została poznana. Patomechanizm choroby wiąże się z odkładaniem się w ścianach naczyń skóry krążących kompleksów immunologicznych. Powoduje to stan zapalny małych naczyń i w efekcie ich stopniowe włóknienie. Pojawienie się kompleksów immunologicznych w naczyniach jest prawdopodobnie odpowiedzią na działanie nieznanego antygenu bakteryjnego, wirusowego, chorobę autoimmunologiczną lub hematologiczną. Rumień wyniosły i długotrwały może wystąpić w każdym wieku, także w dzieciństwie. Najczęściej pierwsze zmiany są obserwowane między 20. a 60. rokiem życia. Według większości danych z piśmiennictwa choroba równie często dotyka obu płci lub częściej występuje u kobiet [1, 2]. Nazwa jednostki chorobowej zawiera w sobie opis zmian skórnych. Są to zmiany rumieniowe (erythema), dobrze odgraniczone od otoczenia, wyniosłe (elevatum) i utrzymujące się przewlekle, długotrwale (diutinum). Wykwity początkowo są miękkie i mają różowy kolor. Występować mogą również pęcherze wypełnione treścią surowiczo-krwistą. Z czasem zmiany powiększają się, twardnieją i zmieniają kolor na czerwony lub brązowy. Znacznie rzadziej spotykane są nietypowe odmiany, takie jak pęcherzowa, krwotoczna czy wrzodziejąca [2–5]. Zmiany skórne są często bezobjawowe, ustępują z pozostawieniem przebarwień [6]. U części pacjentów mogą występować dolegliwości, tj. ból, pieczenie, świąd i parestezje w obrębie wykwitów. Czasami wykwitom skórnym towarzyszy ból stawów [1, 2, 4]. Charakterystyczną cechą jest nasilanie się zmian w wyniku działania niskich temperatur, a poprawa przy wysokich. Lokalizacja ognisk chorobowych jest zazwyczaj symetryczna. Klasycznie zmiany występują na powierzchniach wyprostnych dystalnych części kończyn, na rękach, stopach (okolica kostki oraz ścięgna Achillesa) oraz nad stawami kolanowymi i łokciowymi [1, 2, 4]. Opisywano je także na twarzy, tułowiu, w dołach pachowych, w okolicy lędźwiowo-krzyżowej, na pośladkach, opuszkach palców rąk, w okolicy okołopaznokciowej [7, 8]. Przebieg choroby jest przewlekły, często trudny do przewidzenia. Zmiany mogą się utrzymywać latami, niekiedy ustępują samoistnie. Zdarzają się także nawroty w lokalizacjach wcześniej zajętych. Opisywano również nawroty choroby u pacjentów z zapaleniem oskrzeli czy zapaleniem gardła.

CEL PRACY

Przedstawienie przypadku młodego mężczyzny z EED, u którego oprócz zmian skórnych współistniało kilka schorzeń autoimmunologicznych. Prezentowany przypadek jest również interesujący ze względu na spektakularną poprawę miejscową po dołączeniu do terapii dapsonem antybiotyku z powodu zapalenia górnych dróg oddechowych.

OPIS PRZYPADKU

Mężczyzna 23-letni został przyjęty do Kliniki Dermatologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu w celu leczenia licznych wykwitów guzowatych barwy sinoczerwonej. Według wywiadu pierwsze zmiany wystąpiły 5 miesięcy przed hospitalizacją, nad stawami śródręczno-paliczkowymi (ryc. 1). W krótkim czasie od pojawienia się pierwszych zmian zaobserwowano kolejne – nad stawami łokciowymi, kolanowymi i w okolicy ścięgien Achillesa (ryc. 2). Wykwitom nie towarzyszyły dolegliwości subiektywne. Ponadto pacjent od 11. roku życia chorował na cukrzycę typu 1, a w wieku 22 lat zdiagnozowano u niego chorobę trzewną i subkliniczną nadczynność tarczycy. Od 19. roku życia u pacjenta występują epizody przewlekłej pokrzywki idiopatycznej, w przeszłości przebył on toksoplazmatyczne zapalenie siatkówki oka prawego, a także odklejenie siatkówki tego oka. Od 5 lat u chorego obserwuje się postępujący zanik mięśni kończyn dolnych z przykurczami w stawach kolanowych. Pacjent jest obecnie pod opieką poradni neurologicznej ze względu na podejrzenie encefalopatii mitochondrialnej (nie miał niestety dokumentacji z poradni neurologicznej).
W badaniu fizykalnym u pacjenta stwierdzono szmer skurczowy nad sercem. W badaniu echokardiograficznym uwidoczniono w świetle komory lewej strunę rzekomą. Wyniki podstawowych badań laboratoryjnych (OB, CRP, morfologia z rozmazem, czynniki układu krzepnięcia, aktywność aminotransferaz, stężenie kreatyniny, mocznika, elektrolitów, białka całkowitego, bilirubiny całkowitej, bilirubiny pośredniej i bilirubiny bezpośredniej, TSH, fT3, fT4, przciwciała anty-TPO w surowicy, lipidogram) oraz innych badań dodatkowych (RTG klatki piersiowej, EKG, USG jamy brzusznej, USG Doppler tętnic dogłowowych) były w granicach normy. Obserwowano zwiększone stężenie hemoglobiny glikowanej (HbA1c), fosfatazy alkalicznej oraz glikozurię. Pobrano wycinek ze zmiany skórnej w okolicy łokcia prawego do badania histopatologicznego, w którym potwierdzono podejrzewany klinicznie erythema elevatum et diutinum. W leczeniu zastosowano dapson w dawce 100 mg/dobę oraz zewnętrznie glikokortykosteroid – piwalan flumetazonu – wraz z kwasem salicylowym na noc, w okluzji. Po 3 miesiącach terapii obserwowano nieznaczną poprawę kliniczną. Miesiąc przed wyznaczoną ponowną hospitalizacją chory był leczony ambulatoryjnie amoksycykliną z powodu infekcji górnych dróg oddechowych. W wyniku kontynuowania stosowania dapsonu oraz dołączenia doustnego antybiotyku po kilkunastu dniach zaobserwowano spektakularną poprawę w zakresie zmian skórnych.

OMÓWIENIE

Rozpoznanie EED ustala się na podstawie obrazu klinicznego i wyniku badania histopatologicznego. W obrazie histopatologicznym wczesnych zmian skórnych przeważają nacieki neutrofilowe i eozynofilowe w ścianach naczyń krwionośnych oraz wokół nich. Zmiany późne mają charakter ziarniniakowy z tendencją do włóknienia. Bezpośrednia immunofluorescencja jest badaniem pomocniczym. Depozyty fibryny w naczyniach oraz wokół naczyń krwionośnych, obecność składowych dopełniacza i złogów IgG, IgA, IgM w skórze potwierdzają podłoże naczyniowe schorzenia [1, 2]. Klinicznie EED różnicuje się z ziarniniakiem obrączkowatym, sarkoidozą, chłoniakiem rzekomym, histiocytozą, kępkami żółtymi, zespołem Sweeta, zapaleniem skórno-mięśniowym, a histologicznie z ziarniniakiem obrączkowatym, ziarniniakiem twarzy, ziarniniakiem kwasochłonnym, zespołem Sweeta, zespołem Behçeta, ziarniniakiem Churga-Strauss, piodermią zgorzelinową i włókniakami. Nierzadko po zgłoszeniu się pacjenta do lekarza z powodu zmian skórnych o charakterze EED wykrywane są także inne schorzenia. Potwierdzono współwystępowanie EED z chorobami hematologicznymi (IgA paraproteinemią, szpiczakiem mnogim, mieszaną krioglobulinemią, czerwienicą prawdziwą, białaczką włochatokomórkową, przewlekłą białaczką limfatyczną, zespołem hipereozynofilowym, IgA gammapatią, chłoniakiem B-ko-mórkowym, anemią autoimmunohemolityczną), reumatologicznymi (reumatoidalnym zapaleniem stawów, układowym toczniem rumieniowatym, ziarniniakowatością z zapaleniem naczyń), endokrynologicznymi (cukrzycą typu 1, chorobami tarczycy), gastroenterologicznymi (celiakią, chorobą Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego), nowotworami i chorobami infekcyjnymi (zakażeniem HIV, HBV, HCV, przewlekłymi nawracającymi infekcjami, gorączką reumatyczną, gruźlicą) [2, 3, 9–16]. Z tego powodu w przypadku potwierdzenia rozpoznania EED należy wykonać badania dodatkowe w celu wykluczenia współwystępowania innych schorzeń.
Powyższy przypadek został zaprezentowany ze względu na rzadkość schorzenia, pojawienie się rumienia wyniosłego i długotrwałego u osoby, u której jednocześnie występuje kilka chorób układowych. Cukrzyca typu 1 i celiakia to schorzenia o podłożu autoimmunologicznym. Cukrzyca może być również jednym z objawów podejrzewanej u opisywanego pacjenta encefalopatii mitochondrialnej. Pokrzywka idiopatyczna przewlekła może także mieć pochodzenie autoimmunologiczne. Współwystępowanie dwóch lub więcej chorób autoimmunologicznych swoistych narządowo klasyfikuje się do autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych (ang. autoimmune polyendocrine syndrome – APS). Według najczęściej stosowanej klasyfikacji Betterle [17] wyróżnia się 4 podstawowe typy APS. Wśród schorzeń, które są składowymi APS typu 3 (APS3), wymienia się: autoimmunologiczne choroby tarczycy współistniejące z innymi chorobami autoimmunologicznymi (ale innymi niż w APS 1). U prezentowanego pacjenta zdiagnozowano cukrzycę typu 1, a w 22. roku życia występowały hormonalne i immunologiczne przesłanki do rozpoznania subklinicznej nadczynności tarczycy. Podczas obecnej hospitalizacji nie stwierdzono u chorego odchyleń w zakresie stężeń hormonów ani dotyczących przeciwciał anty-TPO, jednak ze względu na historię autoimmunologicznej choroby tarczycy autorzy uważają, że pacjent spełnia kryteria rozpoznania zespołu APS typu 3. Charakterystyczną cechą autoimmunologicznych zespołów wielogruczołowych jest towarzyszenie innych nieendokrynologicznych chorób o podłożu autoimmunologicznym. U opisywanego pacjenta występowały również schorzenia o bardzo prawdopodobnym autoimmunologicznym tle, tj. choroba trzewna, pokrzywka przewlekła, rumień wyniosły i przetrwały oraz miopatia.
Warto zwrócić uwagę na szybką u chorego progresję EED. Zaledwie w ciągu 2 tygodni od pojawienia się pierwszych zmian obserwowano znaczne ich powiększenie i zajęcie nowych obszarów skóry. Możliwe, że przyczyną zaostrzenia EED był antygen bakteryjny. Po zastosowaniu leczenia dapsonem w skojarzeniu z antybiotykiem ogólnym obserwowano u chorego znaczną poprawę.
Dapson jest lekiem pierwszego rzutu w terapii EED. Ma on właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące. Hamuje syntezowane przez makrofagi cytokiny prozapalne, takie jak IL-1, IL-6 czy TNF-. Powszechnie stosuje się go w dawce 50 mg raz dziennie. W opornych przypadkach dawkę zwiększano do 150 mg podawanych raz na dobę [2, 17]. U niektórych chorych już po 2 tygodniach obserwuje się znaczną poprawę stanu miejscowego. Terapia dapsonem jest szczególnie zalecana u pacjentów zakażonych HIV, u których przeciwwskazanych jest większość leków. W przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do leczenia sulfonami lub nieskuteczności tej terapii można zlecić m.in.: niacynamid z tetracykliną, kolchicynę, glikokortykosteroidy (doustne, doogniskowe i w okluzji), sulfapirydynę, hydroksymocznik, mykofenolan mofetylu, metotreksat, klofazyminę i cyklofosfamid [1, 2, 16]. Przy przewlekłych, boles­nych i zwłókniałych zmianach w niektórych przypadkach preferuje się wycięcie chirurgiczne [18, 19]. W prezentowanym przypadku leczenie dapsonem połączone z antybiotykiem doustnym oraz miejscową glikokortykoterapią przyniosło bardzo dobry efekt terapeutyczny.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Mrowietz U.: Choroby grudkowo-złuszczające. [w:] Braun-Falco Dermatologia. W.H.C. Burgdorf, G. Plewig, H.H. Wolff, M. Landhaler (red.), Wydawnictwo Czelej, Lublin 2010, 514-515.
2. Momen S.E., Jorizzo J., Al-Niaimi F.: Erythema elevatum diutinum: a review of presentation and treatment. JEADV 2014, 28, 1594-1602.
3. Takahashi H., Fukami Y., Honma M., Ishida-Yamamoto A., Lizuka H.: Successful combination therapy with dapsone and cyclosporine for erythema elevatum diutinum with unusual appearance. J Dermatol 2012, 39, 486-487.
4. Wasik A., Plomer-Niezgoda E., Maj J., Czarnecka A.: Erythema elevatum diutinum with bullous lesions. Dapsone and cyclosporin as a new way of treatment. Dermatol Klin Zabieg 2000, 2, 37-40.
5. Ly H., Black M.M.: Atypical presentation of erythema elevatum diutinum. Australas J Dermatol 2005, 6, 44-46.
6. Soubeiran E., Wacker J., Hausser I., Hartschuh W.: Erythema elevatum diutinum with unusual clinical appearance. J Dtsch Dermatol Ges 2008, 6, 303-305.
7. Hatzitolios A., Tzellos T.G., Savopoulos C., Tzalokostas V., Kaiafa G., Psomas E.: Erythema elevatum diutinum with rare distribution as a first clinical sign of non-Hodgkin’s lymphoma: a novel association? J Dermatol 2008, 35, 297-300.
8. Kharkar V., Gutte R., Mahajan S., Khopkar U.: Isolated unilateral erythema elevatum diutinum: a case report. Dermatol Online J 2012, 7, 8.
9. Maruthappu T., Tharakaram S., Calonje E., Shirlaw P.J., Setterfield J.: Erythema elevatum diutinum with oral ulceration. Br J Dermatol 2012, 167, 222-224.
10. Nair S.R., Viswanath V., Sonavane A.D., Doshi A.C., Parab M.G., Torsekar R.G.: Erythema elevatum diutinum with verrucous carcinoma: a rare association. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2010, 76, 420-422.
11. Caucanas M., Heylen A., Rolland F., Müller G., Olemans C., Sass U. i inni: Associated pyoderma gangrenosum, erythema elevatum diutinum and Sweet’s syndrome: the concept of neutrophilic disease. Int J Dermatol 2013, 52, 1185-1188.
12. Chandrasekaran S.S., Rai R., Vedachalam S., Dorairaj L., Palaniraman A.: Erythema elevatum diutinum in association with dermatitis herpetiformin. Indian Dermatol J Online 2014, 5, 48-50.
13. Rover P.A., Bittencourt C., Discacciati M.P., Zaniboni M.C., Arruda L.H., Cintra M.L.: Erythema elevatum diutinum as a first clinical manifestation for diagnosing HIV infection: case history. Sao Paulo Med J 2005, 123, 201-203.
14. Yilmaz F., Artaç M., Ciftçioglu M.A., Yilmaz E.: A case of erythema elevatum diutinum associated with breast carcinoma. Int J Dermatol 2005, 44, 948-950.
15. Chan Y., Mok C.C., Tang W.Y.: Erythema elevatum diutinum in systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int 2011, 31, 259-262.
16. Wilkinson S.M., English J.S.C., Smith N.P., Wilson-Jones E., Winkelmann R.K.: Erythema elevatum diutinum: a clinicopathological study. Clin Exp Dermatol 1992, 17, 87-93.
17. Betterle C., Greggio N.A., Volpato M.: Autoimmune polyglandular syndrome type I. J Clin Endocrinol Metab 1998, 83, 1049-1055.
18. Zacaron L.H., Gonçalves J.C., Curty V.M., D’Acri A.M., Lima R.B., Martins C.J.: Clinical and surgical therapeutic approach in erythema elevatum diutinum – case report. An Bras Dermatol 2013, 88 (suppl. 1), 15-18.
19. Yiannias J.A., el-Azhary R.A., Gibson L.E.: Erythema elevatum diutinum: a clinical and histopathologic study of 13 patients. J Am Acad Dermatol 1992, 26, 38-44.

Otrzymano: 2 II 2015 r.
Zaakceptowano: 20 V 2015 r.